阿司匹林的合成及其制剂的制备和检验.docx

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阿司匹林的合成及其制剂的制备和检验

阿司匹林的合成及其制剂的制备和检验

1实验目的

1.学习用乙酸酐作酰基化试剂酰化水酸制乙酰水酸的酯化方法。

2.巩固重结晶，熔点测定，抽滤等基本操作。

3.掌握有机化合物的紫外—可见光谱测定，通过最大吸收峰位及强度判断共轭体系的类型。

4.熟悉UV-5800PC型紫外可见分光光度计的性能、结构及其使用方法。

5.掌握紫外可见分光光度法定量分析阿司匹林含量的基本原理和实验技术。

6.通过阿司匹林片剂的制备，掌握湿法制粒压片的工艺过程。

7.掌握单冲压片机的结构及其使用方法。

8.了解片剂的常用辅料及其作用。

9.掌握片剂的常规质量检查方法。

2实验原理

乙酰水酸即阿司匹林（aspirin），是19世纪末合成成功的，作为一个有效的解热止痛、治疗感冒的药物，至今仍广泛使用。

阿司匹林是由水酸（邻羟基苯甲酸）与醋酸酐进行酯化反应而得的。

水酸可由水酸甲酯水解制得，它是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成分子氢键。

阿司匹林为白色针状或板状结晶，熔点135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

合成路线如下：

3实验方法

3.1阿司匹林的制备及纯化

表1主要试剂和产品的物理常数

名称

分子量

熔点或沸点

水

醇

醚

水酸

158（s）

微

易

易

醋酐

102.09

.35（l）

易

溶

∞

乙酰水酸

180.17

（s）

溶、热

溶

微

3.1.1制备

在装有搅拌棒及球形冷凝器的100mL三颈瓶中，依次加入水酸10g，新蒸馏醋酐14mL，浓硫酸5滴。

开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30min。

停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。

抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。

（实验仪器与设备：

三颈瓶、水浴锅、玻璃棒、水泵、布氏漏斗、滤纸、橡胶管、电子天平、量筒、胶头滴管、烧杯.

实验试剂：

水酸、乙酸酐、浓硫酸、去离子水、乙醇。

）

3.1.2提纯

将所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，加入30mL乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10min，趁热抽滤。

将滤液慢慢倾入75mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。

待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，自然风干，测熔点，计算收率。

3.1.3毛细管法测定熔点

1.实验原理：

用毛细管法测得有机化合物的熔点，测得为熔化围，即从开始熔化到完全熔化为液体的围。

纯粹的固态物质通常豆油固定的熔点，熔点的测定常常可以用来识别物质和定性检验物质的纯度。

2.仪器装置（药物熔点仪）

3.实验步骤：

1）熔点管的准备

干燥的粉末状阿司匹林在表面皿上堆成小堆，熔点管开口端插入试料中，装取少量的粉末（约2毫米）使熔点管从一根长40-50厘米高的玻璃管中自由下落到表面皿上，重复几次。

2）测定方法

将温度计放人盛装传温液（熔点在80°C以下者，用水；熔点介于80~200汇之间者，用黏度不小于50mm2/s的硅油；熔点髙于200t者，用黏度不小于100mm2/s的硅油）的容器中，使温度计汞球部的底端与容器的底部距离2.5cm以上（用加热的容器，温度计汞球与加热器上表面距离2.5cm以上）；加人传温液以使传温液受热后的液面适在温度计的分浸线处。

将传温液加热，将溶液加热至120℃左右，将装阿司匹林的毛细管浸人传温液，贴附在温度计上（可用橡皮圈或毛细管夹固定），位置须使毛细管的容物适在温度计汞球中部；继续加热，调节升温速率为每分钟上升1.0～1.5°C,加热时须不断搅拌使传温液温度保持均匀，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。

3.1.4实验关键及注意事项

1.仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集139-140℃的馏分。

2.乙酰水酸受热后易发生分解，分解温度为126-℃，因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。

用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120℃左右，再放入样品管测定。

3.为了检验产品中是否还有水酸，利用水酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL水的试管中，加入1-2滴1%FeCl3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。

4.本实验中要注意控制好温度（水温90℃）

3.2紫外吸收光谱法测定阿司匹林的含量

3.2.1概述

紫外可见分光光度法是研究物质在紫外可见区（200-800nm）分子吸收光谱的分析方法。

就其能级跃迁类型紫外可见吸收光谱属于电子光谱，是由分子的外层电子跃迁产生的，主要适用研究具有不饱和双键系统的分子。

根据紫外最大吸收峰位及强度可以判断共轭体系的大概类型。

而且紫外最重要的应用是进行不饱和化合物的定量分析。

定性分析主要根据吸收光谱图上的特征吸收，如最大吸收波长、强度和吸收系数，定量分析主要根据Lambert-Beer定律，即物质在一定波长处的吸收度与浓度之间有线性关系。

Lambert-Beer定律，即吸光度（A,absorbance）与溶液的浓度（C）和吸收池的厚度（

）成正比。

式中

---------吸光系数（absorptivity）。

如果溶液的浓度用摩尔浓度，吸收池的厚度以厘米（cm）为单位，则Beer定律的吸光系数（

）可表达为

，即摩尔吸光系数（molarabsorptivity）。

3.2.20.5000g/L水酸储备液的配制

准确称取0.2500g水酸溶于少量0.10mol/LNaOH溶液中，用双蒸水定容于500mL容量瓶中。

3.2.3水酸标准溶液的配制

将六个50mL容量瓶按0~5依次编号。

分别移取水酸储备液0.00、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00mL于相应编号容量瓶中，各加入1.0mL0.10mol/LNaOH溶液，先用双蒸水稀释至30mL左右，80℃水浴加热10分钟，冷却至室温，定容，摇匀。

3.2.4阿司匹林样品水解液的配制

准确称取0.2000g阿司匹林样品溶于少量0.10mol/LNaOH溶液中，用双蒸水定容于500mL容量瓶中。

再移取5.00mL溶液于50mL容量瓶中，加入1.0mL0.10mol/LNaOH溶液，先用双蒸水稀释至30mL左右，80℃水浴加热10分钟，冷却至室温，定容，摇匀。

3.2.5样品液的测定

在紫外分光光度计上对标样3进行扫描，波长围是350~250nm，找出最大吸收波长，并在该波长下由低浓度到高浓度测定标准溶液的吸光度，最后测定阿司匹林样品水解液的吸光度。

3.2.6数据处理

1.以吸光度A为纵坐标，水酸浓度c为横坐标作标准曲线。

2.根据样品液的吸光度值，在标准曲线上求出相应的浓度（g/L），并换算成阿司匹林的浓度。

3.根据稀释关系，求出自制样品中阿司匹林的含量，计算样品中阿司匹林的质量分数。

3.2.7注意事项

有机化合物的紫外光谱是用样品溶液绘制的，为了清楚地表征样品的结构特征所涉及到的吸收带的位置、强度和形状，应选择合适的溶剂，配成适当的浓度。

一般样品溶液的浓度围约10—20ug/ml，长共轭体系的样品浓度小于10ug/ml,，只含有生色团和助色团的化合物其浓度围在100ug/ml,以上，适合的样品溶液的吸收度在0.3—0.7之间，从而为样品的定性和定量及结构分析提供准确可靠的数据.

对溶剂的要求：

1.不与样品发生化学反应

2.是样品的良好溶剂

3.不吸收绘制样品光谱所用波长的辐射

3.3阿司匹林片剂的制备及其质量检查

片剂是应用最广泛的药物剂型之一。

压片的工艺流程中各工序都直接影响片剂的质量。

片剂优点：

剂量准确、质量稳定、服用方便、成本低。

制片方法：

制颗粒压片（分为湿法制粒和干法制粒）、结晶直接压片、粉末直接压片等。

本实验采用的是湿法制粒。

表2阿司匹林片剂的配方（100片量，0.35g~0.45g/片）

成分

乙酰水酸

淀粉

酒石酸

10％淀粉浆

滑石粉

质量（g）

30.0

3.0

0.15

适量

1.5

3.3.1阿司匹林细粉的制备

自制阿司匹林样品适量置于研钵中磨成细粉，过80目筛备用。

3.3.210％淀粉浆（粘合剂）的制备

将0.15g酒石酸（稳定剂）溶于100mL蒸馏水中，再加入淀粉约10g分散均匀，80~85℃加热搅拌糊化，制成10％淀粉浆约100mL。

3.3.3制粒压片

取上述配方量的阿司匹林细粉（主药）与淀粉（填充剂、吸收剂和崩解剂）混匀，加入适量10％淀粉浆制软材，过16目筛制粒，将湿颗粒于40~60℃干燥，过16目筛整粒，称干颗粒质量，加入颗粒量3％的滑石粉（润滑剂）混匀，以直径8mm冲模压片。

3.3.4片剂的质量检查

1.外观检查

片形应一致，表面完整光洁，边缘整齐，色泽均匀。

2.片重差异检查

片重差异直接影响片剂剂量的准确性。

对于片重差异的限度，中国药典2005年版规定如下：

平均片重

片重差异限度

0.30g以下

±7.5%

0.30g及0.30g以上

±5.0%

取药片20片，准确称量总质量，求得平均片重后，再分别准确称量各片的质量。

按下式计算片重差异：

每片质量与平均片重相比较，超出片重差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

3.3.5崩解时限检查

片剂被服用后，必须破碎成小颗粒，形成较大的比表面积，以利于药物的溶出。

崩解是溶出的前提条件：

崩解时限检查采用吊篮法，使用崩解时限仪进行测定。

取药片6片，分别置于仪器吊篮的玻璃管中，每管各加1片，吊篮浸入盛有37±1℃水的1L烧杯中，开动马达按一定的（30~32次/min）和幅度（55mm±2mm）往复运动。

调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

从片剂置于玻璃管时开始计时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过玻璃管底筛网止，该段时间即为崩解时间，应符合规定崩解时限（压制片一般15min）。

如有1片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。

4思考题

1.熔点测定时需要注意什么问题？

2.通过什么样的简便方法可以鉴定出阿斯匹林是否变质？

3.可见—紫外吸收光谱是怎样产生的？

它与红外光谱有何区别？

4.可见—紫外吸收光谱有什么特征？

哪些常数可作为鉴定物质的定性指标？

5.什么是选择吸收？

它与分子结构有什么关系？

6.简述UV-5800PC型紫外—可见分光光度仪的构造及工作原理。

7.分析并讨论实验结果，总结出影响片剂崩解的因素及解决办法。