《版英国再生障碍性贫血诊断与治疗指南》解读.docx

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《版英国再生障碍性贫血诊断与治疗指南》解读

《2009年版英国再生障碍性贫血诊断与治疗指南》解读

谢晓恬

同济大学附属同济医院儿科（上海200065）

摘要：

2009年版英国《再生障碍性贫血诊断与治疗指南》，内容全面、依据充分、观点鲜明、论述详尽、可操作性强，参考价值高，代表了当今国际上有关再障诊治原则与临床方法学等方面的主流观点。

本文重点归纳其中与临床诊治密切相关的内容，并结合临床实践进行适当分析与讨论。

关键词：

再生障碍性贫血；指南；诊断标准；免疫抑制治疗；疗效标准

[Abstract]TheGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAplasticAnaemiarecommendedbyBritishSocietyforHaematologyCommitteein2009,wasonthebasisoffully,opinionated,detailed,strongclinicalmaneuverabilityandrepresentedtheprincipleandclinicalmethodologyofdiagnosisandtreatmentofaplasticanemiainthemainstreamviewofworld,hasaveryhighreferencevalue.Inthispaper,thatselectedandsummarizedofthecontentscloselyrelatedtotheclinicaldiagnosisandtreatmentofaplasticanemiafromtheGuideline,andCombinedwithclinicalpracticeforproperanalysisanddiscussion.

[Keywords]Aplasticanemia；Guideline；Criteriafordiagnosis；Immunosuppressivetherapy；Criteriafortreatmentresults

英国血液学会于2009年出版《再生障碍性贫血诊断与治疗指南（GuidelinesforthediagnosisandmanagementofaplasticAnaemia），简称《09版指南》[1]，代表了当今国际上有关再障诊治原则与方法学理论的主流观点，临床可操作性强，故具有很高的参考价值。

正如《09版指南》所述，再障发病率低，又存在高度异质性，起病也明显受到不同人群遗传背景、生活环境和方式等因素的多方面影响，故难以获得充分的大样本前瞻性研究资料，使诊疗标准的制定难度较大。

可见，以英国学者一贯的严谨作风，制定既符合现代研究理论，又能够达成临床普遍共识的“诊疗指南”实属难能可贵，非常值得认真阅读与参照实践。

现将本人学习《09版指南》后的初步认识，结合既往经验体会汇报如下。

1指南要点归纳

《09版指南》篇幅甚大，诊治原则与实施细节均面面俱到，以询证医学的方法提出对于临床规范诊治具有重要参考价值的关键内容，并适当澄清以往某些争议或认识误区。

为方便临床参照，我认为还是很有必要以足够的篇幅加以归纳罗列与介绍。

1.1再障定义

再障表现为全血细胞降低，骨髓造血细胞减少或缺乏，但无骨髓异常细胞浸润和纤维化，并能除外射线或化疗，以及其他可能导致全血细胞下降的疾病。

能除外先天性再障者，为获得性再障。

后者大多数为病因不明的原发性再障，《09版指南》主要针对于获得性再障。

由于亚洲地区再障发病率约为欧美国家的2～6倍，且再障病例中获得性再障所占百分率（约95%）明显高于欧美国家（约70～80%），儿童也为高发年龄段[1]，因此《09版指南》对于我国儿童再障的规范诊治具有非常显著的指导意义。

1.2诊断步骤

完整的再障诊断，需要具备下列诸多临床条件，包括外周血象和骨髓检查显示符合再障特征，且能除外可导致外周血三系下降的其它疾病，以及明确疾病严重程度、区分类型（先天性、获得性）和可能病因等（参见图1）。

1.2.1基本条件符合再障诊断的外周血象，至少具备下列3项中的2项：

①血红蛋白（Hb）<100g/L；②中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5×109/L；③血小板（Plt）<50×109/L。

但早期可仅显一系减少，且通常为血小板减少。

1.2.2骨髓检查骨髓涂片显示红系、粒系和巨核细胞减少，淋巴细胞百分率增高，浆细胞和巨噬细胞等非造血细胞增多。

要求必须进行骨髓活检，以避免骨髓涂片穿刺于“局部增生灶”而漏诊，并有助于发现异常细胞浸润，以利鉴别诊断。

1.2.3鉴别诊断在确诊再障之前，必须除外可能导致全血细胞下降和骨髓造血细胞减少的其它疾病，主要鉴别诊断包括：

①骨髓异常增生综合征（MDS）：

髓系和巨核细胞出现成熟障碍或原始细胞增高等病态造血表现、骨髓活检见残余造血区域中网状蛋白增多、7号染色体异常及胎儿血红蛋白（HBF）增高等现象，均为除外再障，并诊断MDS的重要证据。

但红系病态造血及未成熟前体细胞异常定位（ALIP），并不足以鉴别再障与MDS。

②白血病：

骨髓检查可发现细胞形态学异常，典型肿瘤细胞免疫表型，均为与再障的鉴别要点。

③免疫性血小板减少性紫癜（ITP）：

《09版指南》特别强调，由于再障早期常可见仅血小板一系下降，易被误诊为ITP。

但再障和ITP骨髓检查表现差异显著，提示在诊断ITP时，应该进行骨髓检查。

④夜间阵发性血红蛋白尿（PNH）：

在避免近期输血的条件下，采用流式细胞仪检测CD55和CD59以助诊断。

⑤营养性贫血：

如检查发现存在维生素B12或叶酸严重缺乏，需要营养补充纠正后再行复查。

⑥自身免疫性疾病：

抗核抗体和抗DNA抗体等表达阳性，罕见骨髓造血细胞明显减少。

1.2.4程度分型目前仍沿用Camitta于1975年推荐的重型再障（SAA）诊断标准[2]和Bacigalupo于1988年提出的关于极重型再障（VSAA）标准[3]，见表2。

表2再障严重程度诊断分型标准

SAA骨髓：

有核细胞百分率<25%；

或25%～50%（但残存的造血细胞<30%）

血象：

同时具备下列3项中的2项或2项以上：

ANC<0.5×109/L

Plt<20×109/L

ARC<20×109/L

VSAA达到SAA标准，但ANC<0.2×109/L

NSAA*未达到SAA和VSAA诊断标准者

*ARC：

网织红细胞绝对计数（actualreticulocytecount）

**NSAA：

非重型再障（non-severeaplasticanemia）

1.2.5性质分类确诊再障之后，需要区分先天性再障和获得性再障。

常见先天性再障为范可尼贫血（Fanconianaemia，FA）和先天性角化不良（DyskeratosisCongenita，DC）等。

FA常见躯体或内脏畸形及智力发育障碍，必须行染色体丝裂霉素断裂实验以确诊或除外。

DC患者多见皮肤、黏膜与趾（指）甲异常，必要时可进行端粒长度和端粒酶等相关检测。

在除外先天性再障之后，其余病例均可归类于后天获得性再障。

1.2.6病因诊断原则上能够找到导致再障的确切病因者为继发性再障。

但以往认为可能导致再障的药物（如氯霉素）和化学物质，在目前均尚未能有确切的依据，导致肝炎相关再障（HAAA）的多为非已知的血清型肝炎，EB病毒等感染性疾病与再障的关系也远未明确。

因此，绝大多数获得性再障为原因不明的原发性再障。

1.2.7相关检测项目归纳为完成上述诊断与鉴别，分类与分型的目标，初诊病例常规检测项目包括：

①全血常规＋血细胞形态；②骨髓涂片＋活检；③肝功能与相关病毒学检测（肝炎病毒、EBV等）；④血清维生素B12与叶酸水平；⑤自身抗体（抗核抗体和抗DNA抗体）；⑥流式细胞仪检测CD55和CD59；⑥细胞遗传学，如染色体核型与丝裂霉素染色体断裂实验；⑦胎儿血红蛋白；⑧必要的影像学检查，如胸部X线（但不能采用全身X检查以图发现FA的骨骼畸形）；腹部B超，观察有无肝脾或深部淋巴结肿大，也能及时发现FA患儿常见的肾脏畸形（移位或缺失）。

图2获得性再障诊断步骤

1.3治疗方法与选择原则-

目前，获得性再障的有效治疗方法主要为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢菌素A（CSA）的免疫抑制疗法（IST）。

《09版指南》非常肯定有关获得性再障的“免疫介导”致病机制理论，并根据以往临床研究和相关权威专家论述[4-5]，将IST作为无法进行全相合同胞供者移植的再障患者的首选药物疗法，参见图2。

1.3.1allo-HSCT：

①HLA全相合同胞供体移植（MSD）：

被推荐作为≤40岁的SAA或VSAA，以及依赖成分输血儿童NSAA的首选疗法。

并提出应该采用骨髓移植（BMT）的方式。

②HLA全相合无关供体移植（MUD）：

因存在较高临床风险和GVHD发生率与程度[[4-7]]，故《09版指南》仍明确建议，MUD移植要求供受体HLA的Ⅰ类和Ⅱ类抗原全相合，且应用于至少1个疗程IST无效的SAA或VSAA。

③脐带血移植（CBSCT）：

因目前国际相关资料与经验有限，故未作详细介绍。

1.3.2IST：

ATG联合CSA已被认为是标准的IST疗法，并被作为SAA和VSAA，以及依赖成分输血或疾病趋于进展的儿童NSAA，在不具有MSD移植条件时的首选药物疗法。

①ATG：

推荐R-ATG为首选剂型，并详细提出ATG治疗相关过敏反应、严重出血、血清病和感染等常见不良反应防治细则，值得临床认真参照。

②CSA：

口服剂量5mg/kg•d，维持CSA血谷浓度于成人150～250μg/L。

提出儿童维持高水平血浓度并未能提高疗效，但可增加不良反应发生率，故建议儿童CSA血谷浓度以100～150μg/L为宜。

同时强调CSA的长疗程与慢减量原则。

图1儿童再障治疗方法选择原则示意图

1.4辅助与支持治疗

1.4.1成分输血指征：

血小板输注指征为外周血Plt<10×109/L（处于感染发热状态时，Plt<20×109/L）。

酌情红细胞输注，以争取维持于外周血Hb>80g/L。

对于近期接受BMT或IST治疗者，需对供血进行射线处理。

1.4.2雄性激素地位：

虽然肯定了雄性激素的疗效，但充分考虑到可能导致明显肝脏损害和男性化等不良反应，故仅推荐用于IST无效或无法接受IST的患者。

1.4.3感染防治策略：

建议采用以氨基糖甙类和β-内酰胺类为主的抗生素积极控制感染。

广谱抗生素无效者，需及时加用抗真菌药物。

住院病例ANC<0.5×109/L时，需预防性口服抗生素和抗真菌药物。

对于近期接受BMT或IST治疗者，需行卡氏肺囊虫和病毒感染的预防性治疗。

1.4.4限用细胞因子：

明确指出不存在安全有效并可长期应用于治疗再障的细胞生长因子，反对常规使用促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）和粒单集落刺激因子（GM-CSF）等治疗再障。

对于粒系集落刺激因子（G-CSF），也仅限于静脉输注抗生素或抗真菌药物治疗无效感染病例的短程使用，剂量为5mg/kg•d。

1.4.5否定皮质激素：

鉴于糖皮质激素无再障治疗价值，且不良反应严重，故再次明确提出，不能长期使用糖皮质激素治疗再障。

1.5疗效标准

推荐采用Camitta[8]于2000年提出的再障疗效评价标准，以非常明确的“量化指标”作为依据，临床可操作性强，具体见表3。

但疗效判断需至少参考连续2次以上的外周血象（每次间隔>4周），期间也曾未接受成分输血或细胞因子治疗。

表3IST治疗再障疗效标准

SAA疗效标准

无效（NR）仍处于SAA程度

部分反应（PR）停止依赖输血

病情改善，外周血象已经高于SAA标准

完全反应（CR）Hb达到患者年龄段的正常范围；ANC>1.5×109/L；Plt>150×109/L

NSAA疗效标准

无效（NR）疾病进展，或未能达到下列有效指标

部分反应（PR）停止依赖输血（治疗之前依赖成分输血者）

或血象中的至少一系细胞比原来增加一倍或已恢复到正常水平

或治疗前Hb<60g/L者，现Hb比原先增加30g/L以上

或治疗前ANC<0.5×109/L者，现ANC>0.5×109/L

或治疗前Plt<20×109/L者，现Plt>20×109/L

完全反应（CR）与SAA标准相同

2体会与讨论

2.1诊断与分型在目前的医疗条件下，如能严格参照再障诊断标准，并完成慎密的鉴别诊断，即可达到早期诊断，避免漏诊和误诊之目的。

由于IST仅限于治疗获得性再障，故通过全面检查除外先天性再障也至关重要。

由于已明确提出依赖输血的儿童NSAA可选用allo-HSCT或IST治疗，故《09版指南》提出的成分输血指征，可作为是否依赖输血的评定标准。

2.2治疗方法与原则

2.2.1allo-HSCT与IST选择：

由于国外较多资料均提示MUD存在较高的移植风险与GVHD发生率，远期疗效不如IST[4-7]，故《09版指南》明确建议MUD仅作为IST无效者的后续治疗选择。

我国独生子女国情导致很少有MSD机会，故在各地专家的努力之下，使儿童SAA的无关供者或脐带血移植获得较大成功，并由此产生对于无MSD机会的患儿，究竟是先行IST，还是直接进行无关供者移植之初步分歧。

然而，鉴于我国骨髓库规模有限，难以获得全相合供体以进行真正的MUD移植；而无关供者移植的临床风险与医疗费用相对较高，能够成功开展的单位及其规模更为有限。

因此，参照《09版指南》，对于无MSD条件的合适病例，积极开展IST治疗，在我国今后相当长的时期内可能仍具有重要的现实意义。

2.2.2ATG制剂选择：

《09版指南》将R-ATG（Genzyme）作为首选剂型。

但我国在近10余年来的ATG制剂供应并不稳定，曾在相当长的时间内仅有一种R-ATG剂型（Genzyme或Fresenius）可供应用。

因此，我们开展了上述两种R-ATG制剂的前瞻性随机对照研究。

结果显示，采用R-ATG（Genzyme）和R-ATG（Fresenius）治疗儿童SAA的总有效率和生存率均为70%左右，显效时间、不良反应发生率及其程度，均无显著差异[9]。

两种R-ATG治疗后的外周血淋巴细胞绝对计数（ALC）清除效率、药物血浓度和各项药代动力学参数，也均无显著差异[10]。

我国地域辽阔，各地药源供应及其稳定性可能存在差异，上述研究结果，可能可以作为临床ATG制剂选择之参考依据。

2.2.3CSA疗程问题：

多年来研究显示，CSA疗程不足或减量过快可导致复发[11-12]。

因此，《09版指南》强调CSA长疗程和慢减量原则，即足量CSA需服用至达到该患者的最佳疗效，并维持12个月以上方能缓慢减量。

每3个月减量1次，每次减量25mg为宜，以降低复发率。

由于25mg约为成人初始剂量的10％，故儿童可能每次减量也应该为初始剂量的10％。

且每次减少的剂量，也许还应该考虑扣除儿童可能存在随着体重增加所出现的“被动药物减量”现象。

2.2.4雄性激素地位：

雄性激素的疗效已得到比较充分的肯定，有助于提高IST的疗效[13-14]，然而是否常规应用雄性激素国外也似存争议。

如《09版指南》比较强调雄性激素的不良反应，故未推荐作为IST的辅助治疗。

但是，我国临床应用雄性激素治疗再障的较长历史经验显示，选用合适的剂型，并辅以适当保肝药物，仍能确保较高的安全性。

因此，权衡利弊，仍需考虑采用雄性激素作为IST辅助治疗的重要性。

2.2.5细胞因子问题：

虽然曾有报道显示G-CSF等细胞因子有助于提高IST疗效，但是根据获得性再障发病机制，以及更多的研究显示G-CSF的疗效并不确切[15-18]，并存在诱发远期克隆性疾病的潜在风险。

因此，《09版指南》明确表示不推荐长期应用各类细胞因子。

《09版指南》引用了我国学者有关细胞因子无效的研究报道[17]，充分体现了我国再障研究已具有的学术地位。

2.2.6关于糖皮质激素：

已明确反对长期应用糖皮质激素。

当然，在ATG治疗期间短程使用糖皮质激素以控制过敏反应和血清病，则应另当别论。

2.2.7高质量随访之意义：

任何有效的再障药物疗法起效时间均至少2～3个月，口服药物疗程可能长达数年。

在外周血象明显恢复之前，仍存在严重感染和出血倾向，因此儿童再障坚持高质量长期随访甚为重要[19-20]。

参考经验如下:

①IST后续治疗：

继续CSA和雄性激素等治疗。

CSA应遵循前述缓慢减量的原则，及时根据患儿体重变化调整剂量，以免出现被动药物减量。

②客观疗效评估：

对于疗效不佳者，及时核实诊断、分析原因与调整治疗策略。

③控制并发症：

及时有效防治感染、酌情成分输血、防治药物不良反应，以避免临床风险。

④充分医患沟通：

告知家长患儿在必要时暂时休学、避免疲劳和感染以及定期随访与耐心等待疗效等方面的意义和重要性，争取患儿及家长的充分支持与配合。

总之，采取一切可能的措施，确保患儿在IST治疗之后安全性，获得造血功能重建的机会（在此之前也许简单门诊随访可能是不够的）；或及时发现在轻型患儿疾病进展符合指征时，及时采用allo-HSCT或IST治疗，因为治疗前病程与疗效密切相关[16,20]。

3展望

虽然《09版指南》问世已有5年，但国外知名学者均甚为严谨，指南编写所选文献资料范围广，数据详实可靠，因此将在今后相当长的时间内，具有重要的参考价值。

正如Camitta于1975年推荐的再障诊断标准虽已有近40年历史，但仍沿用至今，仍被作为目前国际上公认的标准[2]。

虽然《09版指南》主要针对于成人再障，但基本能满足儿童再障的临床技术参照要求，并推荐可适当参考有关儿童再障的专题文献[20]。

此外，由于目前对于再障发病机制的认识仍欠全面，致使研究进展相对缓慢，《09版指南》的某些方面可能并不太非常符合我国等亚裔人群再障患者。

因此，希望通过共同努力，使我国儿童再障领域在受重视程度、研究投入、受众范围和疗效水平等方面，缩短与儿童白血病诊治研究间的差距，并与国际接轨。

相信随着国内外持续探索、研究和总结，获得性再障的治疗技术与疗效水平会不断得到提高。

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