人类染色体疾病的诊断二.ppt

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（三）常见染色体结构畸变,1、缺失（deletion,del）：

中间缺失、末端缺失。

简式：

46，XX，del

（1）（q21q25）,畸变符号,染色体总数,性染色体组成,变化染色体号,断裂点,繁式：

46，XX，del

（1）（pterq21:

q25）qter,改变了的染色体带纹组成,中间缺失,简式：

46，XX，del

（1）（q21）,繁式：

46，XX，del

（1）（pterq21：

）,末端缺失,

（1）臂内倒位（paracentricinversion）,2、倒位（inversion,inv）,46,XY,inv

（1）（p22p34）46,XY,inv

（1）（pterp34:

p22p34:

p22qter）,

（2）臂间倒位（pericentricinversion）,臂间倒位：

46,XY,inv

（2）（p15q21）46,XY,inv

（2）（pterp15:

q21p15:

q21qter）,p15,p15,q21,某患者，女，20岁，平素体健，至今月经未来潮，阴毛稀疏，双乳发育正常，大小阴唇正常，外周血染色体核型分析显示为46,XX,inv（5）（p15q31）,倒位环,倒位环,3、相互易位（reciprocaltranslocation,t）,平衡易位携带者。

46,XX,t（2;5）（q21;q31）46,XX,t（2;5）（2pter2q21:

5q315qter;5pter5q31:

2q212qter）,相互易位,2q21,5q31,相互易位,某患者，女，27岁，平素体健，现孕22+周，外周血染色体核型分析显示为46,XX,t（3;7）（q27;p15）,（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体,四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD）；一种为易位携带者（AD,BC）。

其他均含有不平衡染色体。

2/5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的染色体核型类型,4、罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation）（着丝粒融合D组和G组染色体）罗伯逊易位携带者发生率1/1000活婴。

45,XX,der（14;21）（q10;q10）45,XX,der（14;21）（14qter14q10:

21q1021qter）,5、插入（insertion,ins）,6、环状染色体（ringchromosome,r）,46,XY,r

（2）（p21q31）46,XY,r

（2）（:

p21q31:

）,7、双着丝粒染色体（dicentricchromosome）,8、等臂染色体（isochromosome,I）,着丝点横裂,四、染色体畸变的后果

（一）自然流产染色体畸变占50%，其中三体又占52%。

（二）先天缺陷生长迟缓、智力低下、异常体征（三）携带者,第四节染色体病,染色体数目或结构畸变引起的疾病称为染色体病（chromosomedisease）。

目前已发现的染色体异常核型达一万多种。

染色体病达100多种。

特点：

1、先天性多发畸形。

2、智力低下。

3、发育迟缓。

4、皮肤纹理改变。

5、性染色体异常患者伴随内外生殖器异常。

常染色体病是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。

男女均发病。

共同的发病机制是基因组失衡。

一、常染色体病,

（一）先天愚型（Down综合征）：

1、临床表现：

患者生长发育迟缓，坐、立、走都很晚，智力低下，缺乏抽象思维能力。

具有特殊的呆滞面容：

眼裂小、外侧上倾，眼间距宽，鼻根低平，颌小，腭狭，口常半开，舌大外伸，流涎，故又称伸舌样痴呆。

40的患者有先天性心脏病，其中房间隔缺损者约占一半。

患者肌张力低，指短，小指内弯，约50的患者具有通贯手。

男性患者常有隐睾，无生育能力；女性患者少数有生育能力。

通贯手,皮肤折痕,先天愚型核型的分类：

、21三体型：

47，XX（XY），+21占90%，发病原因80%为母亲发生了染色体不分离，且发生在减数分裂I期。

极少一部分为遗传的，即母亲为21-三体。

2、易位型：

易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。

核型：

46，XX（XY），14，+t（14；21）（p11；q11）,患者双亲之一是平衡易位携带者：

核型：

45，XX（XY），14，一21，+t（14；21）（p11；q11）,D/G平衡易位携带者遗传图解,成活的胚胎有1/3可能性为21-三体,嵌合型：

46，XX（XY）/47，XX（XY）+21在胚胎发育的某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。

嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。

3、嵌合型：

Down综合征表型在21号染色体的区域定位,实验室检查：

过氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高50，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。

（二）18三体综合征（Edward综合征）,临床表现：

严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛，手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下。

发病率为1/50001/4000，女性多于男性。

发病率与母亲年龄有关。

平均寿命2个月。

核型：

47,XX（XY）,+18大多为纯合型，其余为嵌合型，和各种易位。

（三）13-三体综合征（Patau综合征）,临床表现：

发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。

小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。

发病率为1/50001/7000，女性多于男性。

发病率与母亲年龄有关。

45%一个月内死亡，90%6个月内死亡。

核型：

47,XX（XY）,+1380%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。

（四）5p-综合征（“猫”叫综合征）,临床表现：

患儿的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。

发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位。

大部分患者能活到儿童期，少数可到成年。

核型：

46,XX（XY）,del（5）（5p15）80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。

二、性染色体病,性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。

性染色体病占所有染色体病的1/3。

总发病率为1/500。

大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。

（X染色体数目异常与常染色体数目异常相比，后果轻微得多，这与X染色体的剂量补偿有关。

）,发生率约占男性的1/8001/1000,在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10。

（一）先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）,核型：

47，XXY原因：

1/2是因为父亲第一次减数分裂染色体不分离所致。

临床症状,患者阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。

1/4患者有乳房发育。

纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。

少数人有先天性心脏病，大部分患者的智力正常或轻度低下。

患者易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。

（二）XYY综合征,1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY发病原因：

父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。

临床表现：

表型一般正常，身材高大，患者偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。

患者常具有攻击倾向和反社会行为。

在监狱中调查发现本病患者较多。

（三）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）,发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%20%。

55%的病例为纯合型，核型为45,X。

45，X（纯合型发生原因主要是父亲在减数分裂时XY不分离，形成O型精子受精所致。

）其他为各种嵌合型和结构异常，如46,X,I（Xq）嵌合型表现轻者可生育。

临床表现：

性发育幼稚，身材矮小（120m-140m）；肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多；性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型；智力正常或轻度障碍。

蹼颈,淋巴样橡皮肿,Turner综合征的核型与症状关系图,研究表明：

身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定。

卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关。

染色质检查：

X染色质和Y染色质均阴性,45，X,（四）X三体综合征,1959年Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌”。

发病率在女婴中为1/1000。

X染色体越多智力越低，畸形也越重。

多数人为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。

临床表现：

大多数正常，可生育；少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良；1/3患者患有先天性心脏病；部分有精神障碍，2/3患者智力稍低。

某患者，女，27岁，平素体健，结婚2年，期间怀孕5次，3次系人工流产，2次系自然流产，外周血染色体核型分析显示为47,XXX,（五）脆性X染色体综合征（fragileXsyndrome）,男性发病率1/10001/1500大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。

把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragileX，fraX），其所致的疾病称为脆性X染色体综合征。

核型：

46，fraX（q27）Y,病因：

Xq27.3处存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）该基因在5端非翻译区有一不稳定的（CGG）n三核苷酸重复序列，发生了动态突变。

Xq27.3处存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）5端非翻译区（CGG）n三核苷酸重复序列，正常人30左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者50200拷贝，与其相邻CpG岛未发生甲基化无症状或症状较轻（前突变premutation）。

患者拷贝序列高达230拷贝，而且相邻CpG岛发生甲基化（全突变fullmutation），全突变可能抑制FMR-1的正常转录、表达，从而出现临床症状。

由前突变向全突变转化只发生在母亲CGG序列向后代传递过程中。

这种DNA分子中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。

（六）两性畸形,两性畸形（hermaphroditisim）是指患者的性腺或内外生殖器官、副性征具有两性特征者。

根据患者体内性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性畸形和假两性畸形两类。

一、真两性畸形患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。

约40%患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸；约40%患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢组织和睾丸组织混合而成的卵巢睾；20%的患者两侧均为卵巢睾。

患者的内外生殖器及副性征不同程度地介于两性之间，外观为男性或女性。

核型有多种类型，不同核型的患者其临床表现有一定差异。

146，XX型发生率：

约占真两性畸形的50%以上。

患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好；另一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不；外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴囊中空，阴毛呈女性分布。

外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女性副性征如乳房发育。

患者的性腺可有以下三种情况之一：

一侧为睾丸，另一侧为卵巢；一侧为睾丸，另一侧为卵睾；两侧均为卵巢睾。

一般输精管、输卵管均可发育。

246，XY/46，XX嵌合型,3.46，XY型患者的性腺通常一侧为睾丸，另一侧为卵巢睾。

446，XX/47，XXY嵌合型两型细胞中多以46，XX占优势，故常见患者体内一侧为发育较好的卵巢，可有成熟滤泡排放；另一侧为发育不良的小睾丸，无精子发生。

546，XY/45，X嵌合型两型细胞中多以46，XY型占优势，故常见患者体内一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧为发育不良的卵巢和输卵管。

患者体内只有一种性腺，但外生殖器、副性征介于两性之间者，称为假两性畸形。

根据患者体内的性腺是睾丸还是卵巢，假两性畸形又分为男性假两性畸形和女性假两性畸形两类。

二、假两性畸形,1男性假两性畸性性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间，副性征异常，部分有女性化表型。

AR遗传，特发性男性假两性畸性睾丸女性化综合征，又称雄激素不敏感综合征，雄激素受体基因（Xq11-q12）突变所致，为XR遗传。

核型为46，XY。

表型似女性，小时多数按女性抚养。

睾丸发育差，多位于腹腔内。

阴茎小，呈会阴型尿道下裂，大小阴唇不发育。

2女性假两性畸形患者性腺为卵巢，但外生殖器及副性征发育有男性化倾向。

核型为46，XX。

X染色质阳性，Y染色质阴性。

常见原因：

先天性肾上腺皮质增生，90%是21-羟化酶缺乏，而使促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增多，雄激素合成过多，女性男性化。

（七）性逆转综合征核型与表型相反。

1、46，XX男性2、46，XY女性原因：

睾丸决定基因（SRY）易位。

SRY基因失去活性未能检出的嵌合体46，XX/46，XY。