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确认与验证总计划

1.目的：

确认与验证总计划，是公司进行确认与验证的纲领性文件，指导公司在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施，确保验证工作能够顺利进行和验证的有效性，为保证产品质量提供可靠的保障和依据。

2.范围：

适用于本公司所有确认与验证工作。

具体包括：

2.1厂房设施及公用系统的确认与验证。

分为四类，分别为：

2.1.1厂房与设施确认；

2.1.2HVAC（空调净化系统）系统验证；

2.1.3纯化水系统验证；

2.1.4压缩空气系统验证。

2.2检验仪器确认（或校验）及检验方法验证。

2.3生产设备确认及主要生产设备验证。

2.4产品生产工艺验证。

2.5主要生产设备清洁验证。

3.责任：

验证委员会、验证小组、实施验证人员、验证方案的起草人、审核人及批准人对本计划负责。

4.内容：

4.1方针：

确认与验证总计划方针是通过确认与验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态进行监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。

4.2术语和定义

4.2.1验证总计划（VMP）：

是项目工程整个验证计划的概述。

验证总计划一般包括：

项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证进度计划等内容。

4.2.2确认：

有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

4.2.3验证：

有文件证明任何操作规程、生产工艺或系统能达到预期效果的一系列活动。

4.2.4 验证计划：

验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空调系统、制药用水系统、压缩空气系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划以及验证方案。

验证计

划依据验证总计划制订。

4.2.5验证方案（VP）：

一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划，包括验证项目、起草人、审核人、批准人、目的、范围、职责、验证合格标准、实施过程、取样计划、偏差和处理以及再验证周期和相关附件。

4.2.6验证报告（VR）：

对验证方案及完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。

包括起草、审核、批准、目的、范围、职责、实施情况、各项目验证数据结果、数据分析、偏差分析处理、结论、建议与评价以及再验证周期和各相关记录、附表等。

4.2.7合格证明：

常指某一机器设备、设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。

4.2.8在线清洁（CIP）：

通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。

4.2.9空调净化系统（HVAC）：

在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。

4.2.10最差状况：

系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。

如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。

4.2.11校验：

证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物、或可追溯的标准相比在规定的限度内。

4.3简介

4.3.1公司及其设施简介：

厂区占地面积13356m2，总建筑面积7491.5m2。

厂区布局合理，设有物流入口和人流入口，分道而行，道路通畅；主体建筑分三部分，有综合制剂车间、辅助生产车间和办公楼（三、四层为质量控制实验室）。

综合制剂车间4730.m2，四周是绿化草坪，环绕物流通道，不会互相妨碍，其中：

固体制剂车间1250m2，前处理提取车间1550m2，仓库1290m2，辅助设施640m2；车间内人、物流通道分开，不同的生产线按工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局，互不妨碍；固体制剂（包括片剂、胶囊剂、颗粒剂）

车间为D级洁净区，前处理提取车间为一般生产区，其中灭菌间、浸膏干燥间、粉碎间等为D级洁净区。

车间入口处均设有挡鼠板、杀虫灯，能有效防止老鼠及昆虫进入。

办公楼1661m2，分四层，一、二层为办公室，面积为931m2，三、四层为中心检验室，面积为730m2。

动力站包括锅炉房、机修、配电室，面积1008m2，危险品库（地下）等92.5m2。

4.3.2生产区域简介：

公司整个厂区分有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。

生产、行政、生活和辅助区已全部分开。

对厂区的环境进行了绿化，种植了对环境、空气无污染的树木、花草，基本无露土。

生产车间分为一般生产区和洁净区，区域严格分开，有各自独立的人流及物流通道。

人流通道分为一更、二更、绶冲间，再进入生产操作间。

洁净区的物流通道分为外清间、绶冲间，再进入洁净区，洁净区产品通过传递窗传出。

4.3.3厂房设施及公用系统说明：

公司厂房按照GMP要求设计建造，并按产品剂型要求配备必要的公用设施、设备。

公司主要公用设施、设备如下表：

序号

设施、设备名称

型号

数量

生产厂家

用途

纯化水反渗透装置

BX系列

1套

江苏成城电器有限公司

制水

空调净化系统

ZK-35

1台

南京五洲制冷博德公司

净化

空调净化系统

ZK-20

1台

南京五洲制冷博德公司

净化

螺杆式空气压缩机

HFOG-30A

1台

上海飞和实业有限公司

净化

冷水机组

LSBLG290I

1台

南京建贸制冷设备公司

制冷

锅炉

DZW4-1.25

1台

四平锅炉厂

供汽

4.3.4生产设备简介：

按各产品生产工艺要求配备生产设备，设备的设计、选型、安装符合生产要求，易于清洗、消毒、灭菌，便于生产操作、和维护保养，能够防止差错和减少污染。

主要生产设备如下表：

序号

设备名称

型号

数量

生产厂家

用途

振动筛

ZDS-3

1台

常熟市中药机械厂

净选

洗药机

XT-720

1台

南京飞龙制药机械设备厂

洗药

润药机

RY1000-1

1台

常熟市中药机械厂

润药

转盘式切药机

ZQY380-1

1台

常熟市中药机械厂

切药

往复式切药机

WQY240-1

1台

常熟市中药机械厂

切药

隧道烘箱

DH-1.2-10A

1台

南京飞龙制药机械设备厂

干燥

中成药灭菌柜

DZG-1.8

1台

张家港神农药械有限公司

灭菌

高速万能粉碎机

SF320

1台

常熟市中药机械厂

粉碎

低温真空干燥箱

ZDF-4

2台

南京飞龙制药机械设备厂

干燥

粉碎机组

FZ-400

1台

天津市中药机械厂

粉碎

双真空提取浓缩

DNTH

1台

温州神华轻工机械有限公

提取

球形浓缩罐

QN1000-GF

1台

温州神华轻工机械有限公

浓缩

提取罐

T-QA

1台

温州神华轻工机械有限公

提取

提取罐

1台

温州神华轻工机械有限公

提取

单效浓缩罐

SJN-1

1台

温州神华轻工机械有限公

浓缩

喷雾干燥器

PG-26

1台

武汉制药机械厂

干燥

酒精回收塔

JH-300L

1台

温州神华轻工机械有限公

回收

拼装式冷库

LK（P）-20

1台

南京飞龙制药机械设备厂

冷藏

涡轮式粉碎机

L-350

黑龙江北方特种机器分厂

粉碎

湿法混合制粒机

LSH-250

1台

黑龙江北方特种机器分厂

混合

高效沸腾干燥机

GFG-120

1台

黑龙江北方特种机器分厂

干燥

多功能混合机

HD-800

1台

黑龙江北方特种机器分厂

混合

旋转式压片机

ZP-1036

1台

上海天祥健台制药机械公

压片

高效包衣机

BG-150D

1台

黑龙江北方特种机器分厂

包衣

荸荠式糖衣机

BQF-1000

1台

锦州制药机械厂

包衣

颗粒自动包装机

DXDK80D

1台

北京泰德科宇新技术公司

包装

自动胶囊充填机

NJP-800

1台

上海天祥健台制药机械公

充填

硬胶囊充填机

NJP-1200

1台

浙江富昌机械有限公司

充填

瓶装线

1套

泡罩式包装机

DPP250

1台

上海天祥健台制药机械公

铝塑

平板式包装机

DPT250

1台

锦州市医药包装机厂

铝塑

喷码机

S7系列

1台

沈阳依码仕

喷码

自动捆扎机

SK-3A

1台

辽宁省大石桥捆扎机厂

打包

4.3.5检验仪器、设备简介：

按照各产品及原辅材料、包装材料的检验需要，配备了满足检验要求的检验仪器。

主要检验仪器、设备如下表：

序号

设备名称

型号

精度

生产厂家

数量

硬度测试仪

YD-1

——

天津国铭医药设备有限公司

1台

智能崩解仪

BJ-ⅡA

——

天津市光学仪器厂

1台

紫外分光光度计

752PC

——

上海光谱仪器有限公司

1台

三用紫外分析仪

ZF-2

——

上海安亭电子仪器厂

1台

电导率仪

DDS-11C

——

上海宇隆仪器有限公司

1台

微量分析天平

TG332A

0.01mg

湘仪天平仪器厂

1台

分析天平

DT-100

0.1mg

北京光学仪器厂

1台

酸度计

PHS-2C

——

上海虹益仪器仪表有限公司

1台

旋光仪

WZZ-11C

——

上海索光光电技术有限公司

1台

水份快速测定仪

SH10A

——

上海精密科学仪器有限公司

1台

脆碎度测试仪

CS-3

——

天津国铭医药设备有限公司

1台

高效液相色普仪

LC-10UV

——

大连江申分离科学技术公司

1台

紫外分光光度计

53WB

——

上海光学仪器厂

1台

尘埃粒子计数器

CLJ-01D

——

吴江华宇净化设备有限公司

1台

薄层扫描仪

KH-3000

——

上海科哲生化科技有限公司

1台

4.3.6生产工艺简介

4.3.6.1产品清单

序号

产品名称

执行标准

有效期

贮存条件

包装

前列回春胶囊

部标

36个月

密封

24粒/盒、30粒/盒、45粒/盒、48粒/盒、60粒/盒

维肝福泰片

部标

36个月/24个月

密闭防潮

25片/瓶、48片/盒、36片/盒

蛇莲胶囊

局颁

24个月

密闭防潮

48粒/盒

人参茎叶皂苷片

局颁

24个月

密封

48片/盒

护肝片

中国药典

36个月

密封

100片/盒

刺五加片

中国药典

36个月

密封

72片/盒

板蓝根颗粒

中国药典

36个月

密封

10袋/盒、20袋/大袋、30袋/大袋

4.3.6.2生产工艺：

4.3.6.2.1前列回春胶囊：

处方十九味，鹿茸粉碎成细粉；蜈蚣、穿山甲、地龙、茯苓、黄芪粉碎成粗粉；其余虎杖等13味加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14-1.16,加入蜈蚣等五味粗粉，混匀，80℃以下干燥，粉碎成细粉，再与鹿茸细粉配研、混匀、过筛，分装成1000粒，即得。

4.3.6.2.2维肝福泰片：

取人参茎叶皂苷18g、五味子浸膏34g、树舌多糖70g、乌鸡浸膏34g，混合均匀，干燥，粉碎，制粒，压制成1000片，包糖衣，即得。

其中：

①树舌多糖提取方法：

取树舌10kg粉碎成粗粉，加水煎煮2次，每次3小时，滤过，合并滤液，蒸发浓缩至滤液浓缩至约5kg，加95%乙醇使乙醇含量达75%，静置得沉淀，用95%乙醇洗涤，滤干，干燥得棕黑色粗多糖180g±3%。

②五味子醇浸膏提取方法：

取五味子5kg粉碎（核仁需粉碎）成粗粉，用95%已醇回流提取2次，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩成浸膏约2kg±3%。

③乌鸡浸膏制法：

取乌鸡10kg（去毛、爪、内脏），加水煎煮3次，每次4小时，滤过，浓缩成浸膏约2kg±3%。

4.3.6.2.3蛇莲胶囊：

处方十六味，青黛过筛制成细粉，人参粉碎成细粉，全蝎和郁金粉碎成细粉；白花蛇舌草、丹参二味加8倍量80%乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.15（50℃）的稠膏。

鳖甲加8倍量水煎煮三次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，备用；白花蛇舌草、丹参的药渣同其余半枝莲等9味药合并（其中桃仁于第一次煎煮沸腾时再加入）加10、10、8倍量水煎煮3次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述鳖甲煎液合并，浓缩至相对密度为1.10-1.15（50℃）的稠膏,与乙醇提取物稠膏混匀，干燥，粉碎成细粉，与人参、青黛等四味细粉及淀粉适量，混匀,制粒，装入胶囊制成1000粒，即得。

4.3.6.2.4人参茎叶皂苷片：

取处方人参茎叶皂苷粉，加淀粉，制粒，干燥，加硬脂酸镁，压制成1000片，包糖衣，即得。

4.3.6.2.5护肝片：

处方六味，绿豆粉碎成细粉；柴胡、茵陈、板蓝根加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，静置24小时，取上清夜，减压浓缩至适量，喷雾干燥成细粉，与适量的绿豆细粉混合，或取上清夜，减压浓缩至适量，与适量的绿豆细粉混合，减压干燥，粉碎成细粉；五味子粉碎成粗粉，用75%乙醇回流提取三次，第一次3小时，第2次小时，第三次1小时，合并提取液，静置24小时，取上清夜，回收乙醇并浓缩至适量，与剩余的绿豆细粉混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入猪胆粉、上述细粉和适量的辅料，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得

4.3.6.2.6刺五加片：

取刺五加浸膏150g，加辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。

4.3.6.2.7板蓝根颗粒：

取板蓝根1400g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20（50℃），加乙醇使含醇量达60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，加入适量的蔗糖粉和糊精，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。

4.4依据的法律法规

4.4.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）—中华人民共和国卫生部令第79号。

4.4.2《药品GMP指南》—国家食品药品监督管理局认证管理中心编写。

4.4.3《中国药典》（2010年版）二部—对检验方法验证的指南。

4.5确认与验证组织机构及职责

4.5.1确认与验证委员会：

4.5.1.1公司成立确认与验证委员会，确认与验证委员会的成员主要由公司生产部、质量管理部、设备工程部、物料部、中心检验室、生产车间等部门构成。

4.5.1.2确认与验证委员会设主任一名，副主任二名，并设质量管理部为专职验证职能机构，负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。

4.5.1.3验证组织机构图：

4.5.2确认与验证组织机构组成部门及职责：

4.5.2.1验证委员会组成：

序号

部门

职务

姓名

验证委员会职务

办公室

生产厂长

孙克新

主任

办公室

质量经理

朱琳香

副主任

质量管理部

部长

金宏刚

副主任

办公室

设备工程厂长

蔡善富

成员

生产部

部长

孙坚锋

成员

设备工程部

部长

于守山

成员

质量控制实验室

主任

李贞

成员

生产车间

主任

王春丽

成员

物料部

部长

赵永祥

成员

4.5.2.2验证委员会职责：

4.5.2.2.1负责公司验证的总体策划与协调管理；

4.5.2.2.2负责验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。

4.5.2.3验证委员会主任职责：

4.5.2.3.1负责验证总计划编制。

4.5.2.3.2负责验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、验证合格证书批准。

4.5.2.4验证委员会副主任职责：

4.5.2.4.1负责验证总计划、验证立项的审核、验证方案的审核、验证报告审核。

4.5.2.4.2负责日常验证组织与管理工作。

4.5.2.5验证委员职责：

4.5.2.5.1执行验证总计划、年度验证计划和阶段性验证计划，组织并参与各项验证工作的实施，协调验证过程；

4.5.2.5.2参与起草、审核、评估和批准有关部分的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。

4.5.2.6验证专职管理机构—质量管理部职责：

4.5.2.6.1有关验证管理及操作规程的制订及修订；

4.5.2.6.2变更计划的审核；

4.5.2.6.3参与验证总计划、年度验证计划编制，参与验证方案的制订与审核和监督实施；

4.5.2.6.4验证报告的审核；

4.5.2.6.5日常验证活动组织及协调；

4.5.2.6.6参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；

4.5.2.6.7验证文件的管理工作。

4.5.3确认与验证小组组成及职责：

4.5.3.1验证小组组成：

4.5.3.1.1各确认与验证小组设组长一名、由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量管理、质量控制、生产、物料、车间等部门）组成一个确认与验证小组。

4.5.3.1.2每一个确认与验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。

4.5.3.1.3确认与验证小组成员如下表：

序号

确认与验证小组名称

组长

成员

厂房设施公用系统确认与验证小组

蔡善富

于守山

金宏刚

钱永民

仪器、设备确认与验证小组

蔡善富

于守山

牟宗华

李贞

马振海

生产工艺验证小组

孙坚锋

王春丽

金宏刚

张永霞

刘淑琴

设备清洁

孙坚锋

王春丽

牟宗华

张永霞

刘淑琴

检验方法

李贞

金宏刚

白杨

赵晨如

4.5.3.2确认与验证小组职责：

负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。

4.5.3.3确认与验证小组组长职责:

4.5.3.3.1根据公司验证计划安排，对本组验证范围内整个验证负责。

4.5.3.3.2负责验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案，并按方案要求实施验证。

4.5.3.3.3各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告。

4.5.3.4验证小组成员职责:

4.5.3.4.1在组长的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审。

4.5.3.4.2负责职责范围内验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。

4.6支持性文件

序号

文件名称

文件编号

确认与验证管理规程

QY-SMP-001-00

确认与验证总计划

QY-SMP-002-00

文件编制管理规程

WJ-SMP-001-00

文件分类编号及编写格式管理规程

WJ-SMP-002-00

员工培训考核管理规程

JR-SMP-003-00

厂房设计、施工和验收管理规程

CS-SMP-001-00

洁净生产区厂房标准

CS-TES/002-00

设备、仪器安装、调试、校准管理规程

SB-SMP-005-00

计量器具管理规程

SB-SMP-018-00

计量器具校验管理规程

SB-SMP-021-00

洁净区环境卫生管理规程

SC-SMP-038-00

验证组织和验证方案管理规程

QY-SMP-003-00

产量和物料平衡检查管理规程

SC-SMP-022-00

洁净区环境监测管理规程

ZL-SMP-QA-034-00

偏差处理管理规程

ZL-SMP-QA-017-00

含量测定误差限度管理规程

ZL-SMP-QC-014-00

取样管理规程

ZL-SMP-QC-009-00

4.7验证分类及适用条件：

按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需进行验证的规定，可以把验证类型分为四类，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。

每类验证又有其特定的适用条件，在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。

4.7.1前验证:

4.7.1.1前验证定义：

是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。

4.7.1.2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时，要有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。

4.7.1.3适用条件：

4.7.1.3.1一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

4.7.1.3.2引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应进行前验证。

前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。

4.7.2同步验证：

4.7.2.1同步验证定义：

指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。

4.7.2.2同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，在此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。

但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。

4.7.2.3适用条件：

4.7.2.3.1已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；

4.7.2.3.2检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；

4.7.2.3.3对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。

4.7.2.3.4由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证；

4.7.3回顾性验证：

4.7.3.1回顾性验证定义：

指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。

4.7.3.2当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺受控、达到设定标准的文件依据。

4.7.3.3同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。

以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶

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