抗肿瘤药物个体化用药程国华.docx
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抗肿瘤药物个体化用药程国华
抗肿瘤药物个体化用药
程国华
（广州医学院附属肿瘤医院药剂科）
摘要目的：
综述抗肿瘤药物个体化用药的现状和应用前景。
方法：
收集国内外相关文献对抗肿瘤药物个体化进行总结和分析。
结论：
抗肿瘤药物的个体化可以提高药物疗效及降低药物的毒副作用，提高患者的生存质量，将成为肿瘤治疗的必然趋势。
关键词肿瘤；抗肿瘤药物；个体化用药；
Theindividualizedmedicationofanti-tumordrug
CHENGGuohua
（DepartmentofPharmacy,GuangzhouMedicalCollegeAffiliatedTumorHospital
ABSTRACTObiective:
Toreviewthesituationandapplicationprospectofindividualizedmedicationofanti-tumordrug.Methods:
Collecttherelateddocumentsathomeandabroadtosummarizeandanalyzetheindividualizedmedicationofanti-tumordrug.Conclusion:
Theindividualizedmedicationofanti-tumordrugcanimprovedrugefficacy,reducethesideeffectsofdrugs,andimprovethequalityoflifeofpatients,whichwillbecomeaninevitabletrendofcancertherapy.
KEYWORDSTumor;Anti-tumordrug;Individualizedmedication;
一、肿瘤的概述及分期
肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。
一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。
一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。
所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。
TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤的分期系统。
首先由法国人PierreDenoix于1943年至1952年间提出，后来美国美国癌症联合委员会（AJCC,AmericanJointCommitteeonCancer）和国际抗癌联盟（UICC,theInternationalUnionAgainstCancer）逐步开始建立国际性的分期标准，并于1968年正式出版了第1版《恶性肿瘤TNM分类法》手册。
目前它已经成为临床医生和医学科学工作者对于恶性肿瘤进行分期的标准方法。
TNM分期系统是基于肿瘤的范围（“T”是肿瘤一词英文“Tumor”的首字母），淋巴结播散情况（“N”是淋巴结一词英文“Node”的首字母），是否存在转移（“M”是转移一词英文“metastasis”的首字母）。
TNM分期标准
分期
TNM
隐性肺癌
TXN0M0
0期（原位癌）
TisN0M0
I期IA
IB
T1N0M0
T2N0M0
II期IIA
IIB
T1N1M0
T2N1M0
T2N1M0
T3N0M0
III期IIIA
IIIB
T3N1M0
T1-3N2M0
任何TN3M0
T4任何NM0
IV期
任何T任何NM1
每一种恶性肿瘤的TNM分期系统各不相同，因此TNM分期中字母和数字的含义在不同肿瘤所代表的意思不同。
TNM分期中T，N，M确定后就可以得出相应的总的分期，即I期，II期，III期，IV期等。
有时候也会与字母组合细分为IIa或IIIb等等。
I期的肿瘤通常是相对早期的肿瘤有着相对较好的预后。
分期越高意味着肿瘤进展程度越高。
IA期不化疗；IB期有争议；IB期---IIIA期先手术，再化疗；B期先化疗，再可能手术；IV期以化疗为主或对症支持治疗。
二、肿瘤治疗中化疗药物用法用量的选择
临床实践中化疗药物的用法用量有几处与说明书的不一致，如下例，应该如何选择参照标准？
广州某医院某病例抗肿瘤药物用法用量
姓名梁××年龄52岁性别男
身高166cm体重54kg体表面积（m2）1.6
基本诊断右肺中央型未分化小细胞癌扩散期
前四次入院使用的化疗方案为EP方案（卡铂+VP16）（一线化疗方案）
方案中
卡铂600mgd1
药品说明书
卡铂200～400mg/m2，每3-4周给药1次，也可采用按体表
面积一次50mg/m2，一日1次，连用5日，间隔4周重复。
药典临床用药须知
300-400mg/m2，1次/3-4周给药，或按化疗方案而定。
第五次入院使用的化疗动员方案
（吡喃阿霉素90mgd1；依托泊苷0.2gd1-3;顺铂40mgd1-3）
方案中
吡喃阿霉素90mg
药品说明书
一般按体表面积一次25～40mg/m2
药典临床用药须知
40-50mg/m2，1次/3-4周给药;20-25mg/m2，1次/周给药，联用2周；20mg/m2，1次/日给药，联用2日。
药典、药品说明书与各用药指南在临床实践中的地位如下：
药典中收载疗效确切、毒副作用小、质量稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、检验方法等，是政府对药品质量标准和检定方法作出的技术规定，也是药品生产、使用、管理、检验的法律依据。
从1990年开始《临床用药须知》逐步代替药典收录作用与用途、用法与用量等，作为药厂编写说明书的主要参考资料之一。
说明书是法律对严格按药品说明书进行规范治疗的行为提供安全保障，所以，掌握药品说明书能保护医师，减少医疗纠纷和事故的发生。
我国对医疗事故的处理要求使用“举证倒置”的形式，而药品说明书是评价医师用药是否得当的重要依据之一。
但受篇幅所限，其信息难以详实，对于该药的最新研究结果也很难及时更新到说明书中，因此，临床实践仅掌握说明书显然是不够的，只有结合本专业领域内最新研究进展，才能在应用药物时获得最大收益。
用药指南为医务人员和患者提供治疗决策上的帮助。
各协会通过世界级的年会、继续教育和期刊等方式的推广已使指南成为临床治疗的标准和参考。
因此，应针对三者各自的特点，灵活运用，指导临床个体化用药。
目前常用的四大指南有：
美国临床肿瘤学会指南（ASCO）；美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的《NCCN临床实践指南》；NCCN指南中国版；欧洲肿瘤协会指南（ESMO）。
三、抗肿瘤药物个体化用药的差异
在临床实践中，药物反应具有个体差异，表现出多样性。
影响药物个体差异的主要因素有患者的年龄、性别、身高、体重、机体状态、以及合并用药以及遗传因素，这将导致化疗药物治疗量的差异。
1、不同肿瘤中的治疗量的差异
在不同的肿瘤中，抗肿瘤药物的治疗量不同，如乳腺癌的辅助化疗CMF方案（3周方案）中氟尿嘧啶600mg/（m2·d）Day1q21d×6，而结肠癌的辅助化疗5-Fu/CF方案中氟尿嘧啶500mg/（m2·d）Days1~5q4w。
2、同种肿瘤治疗中，不同方案的差异
即使在同种肿瘤中，不同的化疗方案所使用的抗肿瘤药物的治疗量也不同，如转移性胃癌的化疗EAP方案中顺铂40mg/（m2·d）Days2，8q28d，而ECF方案中顺铂60mg/（m2·d）q3w×最多8周期。
3、同种肿瘤治疗中，同种方案不同使用中的差异
以患者个体差异（诸如年龄、性别、体质等）因素调整使用剂量是临床抗肿瘤药物个体化用药的直接体现。
负责任的临床医生不仅担负为患者治病，还要提高患者生存质量，减少不良反应，因此个体化用药显得尤为重要！
4、同种方案、同种肿瘤，但在肿瘤不同分期的差异
对同一肿瘤施行同一种化疗方案，由于肿瘤的分期不同，抗肿瘤药物的治疗量也不同。
如晚期食管癌的化疗PF方案中顺铂100mg/（m2·d）Day1q28d，或20mg/（m2·d）Days1~5q28d，而局部晚期食管癌PF方案中顺铂75mg/（m2·d）Day1
5、同一个治疗方案，但不同制剂，给药剂量的不同
在同一个治疗方案中，同种抗肿瘤药物的不同制剂，给药剂量不同，如紫杉醇注射液单药剂量为135～200mg/m2，在G-CSF支持下，剂量可达250mg/m2，需给予患者抗过敏药预处理；紫杉醇脂质体常用剂量135-175mg/m2，需给予患者抗过敏药预处理；紫杉醇（白蛋白结合型）——白蛋白纳米微粒技术生产的靶向化疗药物建议使用剂量260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。
本品给药前不需给予患者抗过敏药预处理。
阿霉素脂质体的使用剂量由普通阿霉素60mg/m2降到40mg/m2，而疗效相当，并且使用周期延长。
四、抗肿瘤药物个体化中的基因检测
药物基因组学是近年来为适应药物治疗学的发展要求而形成的新研究领域，是药物治疗学向个体化合理用药发展的结果，也是药理学在分子基因水平阐明药物作用机制、药物代谢转运机制、药物不良反应发生机制的结果。
旨在研究人类基因组信息和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。
其研究所要达到的最终目标是为临床药物治疗的疗效和安全提供遗传密码的指南，强调因人而宜的个体化用药。
遗传变异可以导致化疗药物靶、转运蛋白、药物代谢酶及DNA损伤修复系统等方面的不同改变，从而影响药物的有效性及影响患者的预后。
药物基因组学从基因水平给出了遗传因素（基因变异）与药物效应之间的关系，基因的变异与药物效应的差异具有相关性。
患者对某些药物的反应率与其基因亚型之间关系现已揭示，虽然药物基因组学并不能改善药物的效应，但这种关系能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能[1]。
通过对病人的基因检测，再开出“基因合适”的药方即“基因处方”。
这种最恰当的药方，可使病人得到最佳的治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的。
近年研究发现针对癌症发生、发展起关键作用的分子靶点。
如：
细胞膜分化相关抗原（CD-20、CD-33、CD-52等）；表皮生长因子（EGF）及其受体的酪氨酸激酶；血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的酪氨酸激酶。
目前治疗肺癌的靶向药物的“靶点”都在肺癌患者的表皮生长因子受体基因（EGFR）上，因此EGFR的突变情况是预测靶向药物疗效的关键因素，口服靶向药物对约80%的EGFR突变患者有效，因此EGFR发生突变的患者，建议在诊断后直接接受口服靶向药物的治疗，这样既能获得比一线化疗好的效果，副反应也远小于化疗。
在亚洲肺癌患者中有30%存在EGFR突变，高于欧洲的10%。
华南临床基因检测中心主要为肺癌患者进行基因检测，来预测患者是否对靶向治疗药物敏感、是否适合在确诊后直接使用靶向治疗药物。
国内一些须检测后使
用的抗肿瘤药物如下表：
名称
商品名
靶点
抗体类型
适应症
利妥昔单抗（Riituximab）
Rituxan/Mabthera
（美罗华）
CD20
嵌合性IgG1
B细胞淋巴瘤
曲妥珠单抗（Trastuzumab）
Herceptin（赫赛汀）
Her-2/neu
人源化IgG1
乳腺癌
西妥昔单抗（Cetuxamab）
Erbitux（爱必妥）
EGFR
嵌合性IgG1
大肠癌
吉非替尼（Gefitinib）
IRESSA（易瑞沙）
EGFR
人源化IgG2
非小细胞肺癌
厄洛替尼
（erlotinib）
Tavceva（特罗凯）
EGFR
IgG2
非小细胞肺癌
替莫唑胺
（temozolomid）
Temodal（泰道）
MGMT：
O6-甲基鸟嘌呤–DNA甲基转移酶
—
神经胶质细胞瘤，根据基因检测结果调整用药剂量。
MGMT过表达=化学耐药性
MGMT低表达=化学敏感性
阳性7天150mg/m2
阴性5天75mg/m2
对患者进行的检测项目包括靶向治疗靶标检测和化疗疗效相关靶标检测。
检测项目1：
靶向治疗靶标检测:
（体细胞突变SomaticMutation）
检测内容
EGFR（E19/E21，E20），KRAS，BRAF，PI3K等基因突变检测
检测方法
突变富集-液相芯片联用法
主要材料
SurPlexTM肿瘤靶向治疗靶标检测液相芯片
主要设备
液相芯片阅读仪
检测项目2：
化疗疗效相关靶标检测（基因表达mRNAExpression）
检测内容
ERCC1，TYMS，RRM1，TUBB3等基因mRNA表达
检测方法
mRNA表达检测液相芯片
主要材料
SurPlexTM化疗疗效相关mRNA表达检测液相芯片
主要设备
液相芯片阅读仪
现有一患者的靶向治疗靶标检测结果如下表：
检测项目
H0807524
正常组织
F0807524
第一次手术
0904371
第二次手术
EGFR，E19（16个突变点）
阴性
阴性
阴性
EGFR，E20（T790M）
阴性
阴性
阴性
EGFR，E21（L858R）
阴性
阴性
阴性
KRAS，Codon12（6个突变点）
阴性
阴性
阴性
KRAS，Codon13（6个突变点）
阴性
阴性
阴性
BRAF，E15（V600E）
阴性
阴性
阴性
PIK3CA，E9/Codon542（1个突变点）
阴性
阴性
阳性
PIK3CA，E9/Codon545（4个突变点）
阴性
阳性
阳性
PIK3CA，E20/Codon1047（2个突变点）
阴性
阴性
阴性
根据该患者的样本检测结果，结合已有的研究报道，分析如下：
1、患者提供三种样本，第二次手术获得组织与第一次获得组织中的有关把表检测结果有所不同，表明患者的病情已经发生改变；
2、患者两次手术组织样本检测均出现PI3K基因突变阳性，因此若该病人使用国内已上市的针对EGFR信号路径上游靶标开发的靶向药物，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如易瑞沙和特罗凯）及抗EGFR单克隆抗体药（如爱比妥和泰欣生）效果可能欠佳，不建议使用；
3、若患者使用靶向药物，建议尝试针对EGFR下游通道靶标mTOR开发的靶标药物（如Torisel驮瑞赛尔，惠氏制药），该药物2007年在美国上市，用于转移性晚期肾癌的治疗，但该药物目前未批准用于肺癌的治疗；
4、患者也可尝试针对其他信号通道开发的靶向药物（如索拉菲尼，舒尼替尼等），但该药物尚未批准用于肺癌治疗。
5、根据患者组织样本中化疗疗效相关靶标检测结果，若患者接受化疗，建议根据第二次手术获得的样本检测结果使用化疗药物，可选择抗微管药物，而不可选择铂类和吉西他滨。
五、如何预防药患纠纷
药患纠纷是患者在接受治疗过程中由于药物引起的医疗纠纷，其涉及面广，影响大，成因复杂。
药患关系成为医疗纠纷的重要原因，有数据显示，在对患者的治疗过程中，90%以上离不开药品的使用。
药患纠纷的发生，不仅影响正常的医疗秩序和医院的社会声誉，也造成了医疗资源的浪费。
引起药患纠纷的原因主要有：
（1）经常出现的情况包括不按说明书（主要是用法用量方面）使用；医疗单位“发明”药物在使用过程中存在问题；没有按规定检查询问而使用某些药物（皮试、检查、询问禁忌和过敏史等）；没有按规定使用抢救药物导致过敏等；使用一些没有指征的药物。
（2）药品的不良反应。
（3）药房工作差错及疏忽。
（4）药品质量确有问题或疑问。
（5）病人误解所致的投诉纠纷。
药患纠纷管理对策如下：
1、对于药品不良反应引起的药患纠纷，遵循药学药理相互作用的原则，加强对西药、中药及中西药联用的相互药理作用的研究。
某些药从药理作用中已明确显示配伍禁忌，则应当避免联用。
要符合医学临床用药的客观规律，加强对药品说明书的学习和认识，说明书具有法律效力，应严格按药品说明书进行使用调配，特别对说明书中的注意事项、不良反应和配伍禁忌等的深刻掌握；仔细遵守药典规定并严格执行中药剂量，如《药典》中有明确记载，就具有法律约束力。
因此，从规范化角度而言，原则上中药单剂量应当严格执行《药典》规定。
因治疗需要必须超剂量使用的，应当将可能产生的不良反应充分告知患者，并上报医院主管部门，征得同意后方可实施。
加强职业素质的培养保护病人和自己，正确告知患者不可随意联用中西药，因患者个人行为导致配伍禁忌而产生不良反应的，医方不承担责任。
2、药品质量纠纷的处理对策：
不管是可确定或不可确定的质量投诉，首先都给予更换合格药品，然后及时向制药企业反馈，并要求其在最短期限内答复。
对投诉已服用有问题药品的不管是否确定有质量问题，应马上安排一位副高职称以上的医师给予全面体检，或者做全套生化检验、放射、B超等必要检查，使患者家属放心、满意（所有费用由医院向制药企业追偿）。
药品质量责任比较容易认定，只要证明存有质量问题，就应依照我国《民法通则》和《产品质量法》等法律法规有关规定追究生产经营者的法律责任，人民法院依据不同的损害结果予以判决。
此外还可以建立药品不良事件的通报机制和建立突发事件的紧急处理预案制度。
3、工作过失的处理对策：
可加强工作责任性提高队伍职业素质和建立健全完善的药房工作制度及流程。
4、患者误解纠纷的处理对策：
坚持四项原则包括Ⅰ态度热诚耐心；Ⅱ积极调查甄别；Ⅲ真诚解释说明；Ⅳ提高服务意识。
建立良好的药患沟通制度，对加强药患沟通，增进药患理解，构建和谐的药患关系具有重要意义，也是减少药患纠纷的有效途径。
药剂人员要在提高沟通技巧上下工夫，通过有效的沟通，拉近与患者的距离，使患者认识到药师的作用，并通过自己卓有成效的专业服务，取得患者的信赖和合作。
在这个和谐社会里，随着医学模式的转变，药师与患者之间建立了新型的关系，药师的职责范围进一步扩大，承载的责任越来越艰巨。
因此，在药学服务的全过程中，药师都应始终坚持“以病人为中心，以质量为核心，服务至上”的原则，加强各项相关法律、法规的学习和强化专业理论知识，从而尽可能减少或防止药患纠纷的发生。
六、如何做一个合格的临床药师
2008年美国临床药学学会（ACCP,AmericanCollegeofClinicalPharmacy）对临床药学进行的定义：
临床药学是一门健康科学原理，药师据此为病人提供优化药物治疗、促进健康和疾病预防等服务。
临床药师深入临床一线，为临床提供全方位、高质量的药学服务成为临床药师的主要工作内容，也是药学部门从单纯的药品供应型转向药学技术服务型的重要模式[2]。
下文将以肿瘤科为例，简述临床药师在该科应开展的药学服务。
1、面向医生开展的药学服务
1.1临床药师与医生一起查房，在了解患者病情的同时，协助医生制定药物治疗方案，对医生处方进行审核，对不合理用药即时进行干预，防止不良反应事件的发生。
例1，患者女性，56岁，左乳癌术后化疗。
患者术后病理诊断：
浸润性导管癌，II期，肿块大小2.5cm×1cm，腋下淋巴结2/23见癌转移，ER、PR阴性，HER-2（+++），病理分期诊断：
PT2N1M0。
医生选择TEC方案（多西他赛120mgd1，表柔比星130mgd1，环磷酰胺800mgd1静脉滴注，21天为1个周期，共6个周期）化疗。
并用地塞米松针、异丙嗪针、法莫替丁针联合防止多西他赛针过敏、托烷司琼针止吐、潘托拉唑针保护胃粘膜。
药师审核思路：
先进行化疗方案审核：
本病例为左乳浸润性导管癌患者，浸润性乳腺癌伴淋巴结转移，有化疗指征。
浸润性导管癌，肿块大于2cm，腋下淋巴结见癌转移，ER、PR（-），HER-2（+++），均为高危因素，术后复发、转移风险高，根据2010年版NCCN指南精神，辅助化疗可以选择TEC方案。
HER-2阳性、腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者应考虑联合曲妥珠单抗辅助化疗，患者因经济原因不能联合曲妥珠单抗化疗，故用TEC方案，方案选择合理。
然后进行化疗药物剂量审核：
患者体表面积为1.57m2，多西他赛剂量为75mg/m2×1.57m2=117.8mg，因多西他赛规格为20mg/支，所以单次剂量用120mg合理。
表柔比星说明书一般剂量为60-120mg/m2，（60-120）mg/m2×1.57m2=94.2-188.4mg，用130mg合理。
环磷酰胺剂量500mg/m2×1.57m2=785mg，因环磷酰胺规格为200mg/瓶，所以用800mg基本合理。
最后审核辅助用药：
辅助用药选择基本合理，但药师认为使用环磷酰胺的同时最好使用泌尿道保护剂美司钠，医生采纳了药师建议。
在肿瘤的化疗中使用异环磷酰胺时应当同时使用美司钠。
应用大剂量环磷酰胺（大于10mg/kg），应配合使用美司钠静滴，它与环磷酰胺的代谢产物丙烯醛结合，消除后者对膀胱上皮细胞的毒性作用[3]。
异环磷酰胺与环磷酰胺的药代动力学不同，异环磷酰胺的代谢产物4-羟基异环磷酰胺的抗肿瘤作用强于4-羟基环磷酰胺，前者的激活速率较慢，且激活的异环磷酰胺的烷化活性在血浆中存留较长因此异环磷酰胺在血浆中的半衰期较环磷酰胺为长，故其抗肿瘤活性强于环磷酰胺。
异环磷酰胺的活化过程主要是第4位碳的水解，4-羟基异环磷酰胺自动形成醛异环磷酰胺，后者分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛。
为预防出血性膀胱炎，应同时使用泌尿道保护剂美司钠。
美司钠（mesna）是一种活性巯基化合物，早期作为粘液溶解剂及重金属解毒剂，用于祛痰、治疗慢性支气管炎及砷、汞等的解毒。
70年代末，发现该品对环磷酰胺类烷化剂的泌尿系统毒性有优良的解毒作用。
环磷酰胺类烷化剂的毒性来自其代谢产物4-羟基衍生物及丙烯醛。
在体内它首先由微粒体混合功能氧化酶氧化为4-羟基衍生物，然后在尿中经非酶反应断裂为磷酰二胺衍生物及丙烯醛。
动物实验证明，丙烯醛的毒性较原药的毒性大10倍以上，较4-羟基衍生物的毒性大5～10倍。
磷酰二胺衍生物毒性较小。
美司钠的解毒作用在于它与丙烯醛形成无毒硫醚；与4-羟基衍生物形成稳定低毒性缩合物，并阻止其进一步降解成丙烯醛，作为泌尿道保护剂，从而预防和减轻出血性膀胱炎。
例2：
患者，女，60岁，乙状结肠癌术后化疗后复发转移，Ⅲ期，右腹股沟B超显示成串肿大淋巴结，病里穿刺结果：
乙状结肠中分化腺癌，病理分期T3N1M1，医生予以FORFIR方案化疗一程，结果患者化疗24h后开始出现水样稀便及呕吐，立即口服洛哌丁胺及阿托品，但患者腹泻一直持续，两周后，触及患者淋巴结大小，无明显缩小，按原计划患者应进行第二程治疗，基于病人身体条件和对药的耐受状况，药师建议可考虑改用FOLFOX6方案，即将伊立替康换为奥沙利铂，以减少其腹泻的副作用，医生采纳了药师建议，患者无再发生严重的腹泻，顺利完成余下的化疗过程，并取得了较好的效果
1.2临床药师的主要职责就是为医师提供全面的药品信息和与药物治疗有关的技术服务［4］。
对于医生不熟悉的药物，尽可能就药品通用名、规格、剂量、药动学与药效学特点，禁忌症等进行详细解释并提供可靠资料。
例3：
男，63岁，因“右腋下肿块”要求手术而入院，术前血生化检查提示：
尿素氮：
16.06mmol/L，血肌酐：
415.4μmol/L，存在肾功能障碍，医生向药师咨询本院有哪些可用于治疗肾功能障碍的口服药，药师将包醛氧淀粉胶囊、复方α-酮酸片、大黄苏打片、药用炭胶囊的药理作用机制、用法用量等向医生作详细解释并提供药品说明书，使医生对这些药品有了比较全面的了解，以便合理用药
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