体外诊断医疗器械风险管理指南.doc
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体外诊断医疗器械风险管理指南
H.1总则
本附录为体外诊断（IVD）医疗器械风险管理的应用提供了附加的指南。
重点关注使用IVD检查结果所引起的对患者风险的管理。
所使用的示例旨在说明概念，并用作IVD医疗器械风险管理的起点。
它们不详尽。
本附录所使用的术语定义见ISO18113-1[42]。
IVD医疗器械预期用于对取自人体的样本的收集、制备和检查。
这些器械包括试剂、仪器、软件、样本收集装置和容器、校准物、对照材料和相关附件。
这些器械可以单独使用，也可作为一个系统组合使用。
IVD医疗器械给出的结果可用来诊断疾病或其它状况，包括确定健康状况，以便治愈、减轻、治疗或预防疾病，也可以用于监视治疗药物和确定捐献的血液或组织的安全性。
这些器械可由具有不同的教育、培训和经验水平的人员使用和在因各种环境控制程度而不同的设置下使用。
例如，有些IVD医疗器械预期供医学试验室的专业分析人员使用，其它则供给在保健站工作的提供卫生保健的人员使用，而仍有一些由在家中的外行用户使用。
使用范围的极端之一是将在试验室完成的IVD检查报告给医师。
由其解释数据并诊断、治疗或监视患者；另一个极端是，由患者完成IVD检查根据检查结果，对其状况进行监视和药物治疗。
由于IVD医疗器械及其预期用途的多样性，本指南不一定适用于所有情况。
对自测用的IVD医疗器械，术语“患者”和“外行的使用者”可以互换使用，尽管他们可能是不同的个人（如，父母可能对患有糖尿病的孩子进行葡萄糖测量）。
应当认识到使用术语“医师”的地方，其他卫生保健提供者也可对IVD检查结果定制、接收、解释和采取措施。
IVD医疗器械具有促成患者损害的可能性。
不正确的或延误的结果可导致不适当的或延误的对患者产生损害的医学决策和措施。
预期用于输血筛查或移植筛查的IVD医疗器械的不正确的结果具有对血液或器官的接受者造成损害的可能性；预期用于检测传染性疾病的IVD医疗器械不正确的结果可能成为对公众健康的危害。
图H.1说明了用于试验室的IVD医疗器械的一个风险模型。
在此示例中，制造商的质量体系（如在设计、开发、制造、包装、标记、分销或服务期间）的失效，引发出了首先是有缺陷或失灵的IVD医疗器械的事件序列。
当器械在医学试验室失效时，就产生一个不正确的检查结果。
如果试验室不能识别结果是不正确的，则不正确的结果将被报告给卫生保健提供者。
如果卫生保健提供者不能认识到结果是不正确的，则可能对诊断产生不利影响，并可能对患者造成危害处境。
医师使用IVD检查结果并结合其它可得的医学信息,评价患者和得出诊断或指导治疗.有时IVD结果可以是做出医疗决策的主要的、乃至唯一的基础。
对患者造成损害的概率是图H.1中所示的每个事件发生概率的组合。
制造商、试验室或医师检出危害或危害处境的概率部分地抵消每一单个事件的发生概率，因而允许干预并避免损害。
实际的事件序列取决于特定的IVD医疗器械及其应用。
图H.1也表明例如由于不遵守程序、不坚持维护或校准计划，或不留意警告或注意事项，试验室可以促成不正确或延误的检查结果。
此外，导致患者损害的事件也能产生于试验室。
已经认识到需要通过在医学试验室进行风险管理来减少错误，制造商风险管理过程输出的安全性信息可作为试验室风险管理过程的输入。
H.2风险分析
H.2.1预期用途的判定
H.2.1.1总则
对试验室或卫生检查站,IVD医疗器械有两种用户:
（1）完成检查的操作者和
（2）接收、解释结果和根据结果采取措施的卫生保健提供者。
在用于自我测试的IVD医疗器械的情况下,患者可能是唯一的使用者。
判定预期用途应当考虑制造商关于使用的两个要素的客观意图：
（1）使用IVD医疗器械以提供检查结果，
（2）使用检查结果做出诊断、治疗或监护患者的决策。
在本附录中对下列术语概括解释如下：
—“操作者”意指完成IVD检查的个人；此人可以是试验室工作人员、卫生保健提供者或受过很少培训或未受过培训的外行人员。
—“卫生保健提供者”意指代表患者定制、接收检查结果或根据检查结果采取措施的个人：
此人可以是医师、护士、救护车服务人员或根据IVD检查结果做出医疗决策的任何其他人员。
H.2.1.2预期使用
IVD医疗器械的预期使用可包括测量系统、分析物、同类特性、样本基质、检查程序（定性、半定量或定量）、操作者类型和使用场所。
例如,用于β-人绒膜促性腺激素（β-hCG）浓度的定量检查，可以使用血清，血浆或尿液样本,并非每一个β-hCG检查程序对这三种类型的样本基质均具有适用的性能特征。
H.2.1.3使用说明书
使用说明书包括IVD医疗器械预期的医学应用和患者群体。
例如，β-hCG（β-人绒膜促性腺激素）的结果可以用来检出妊娠，筛查孕妇的胎儿的唐氏综合症和监测某种癌症。
每个医学应用可能对测量灵敏度、特异性、精密度和准确度具有不同的要求。
H.2.2判定可能的使用错误
H.2.2.1使用错误
使用错误包括制造商非预期的活动，如简化、试图优化、改进和省略制造商在使用说明书中描述的预期活动的程序。
H.2.2.2试验室人员的可能使用错误示例
下面是试验室中可能使用错误的示例，这些示例旨在说明原则，并非详尽的检查表：
—使用IVD医疗器械时使用了不适当的校准物、试剂、仪器或样本基质；
—为改进其性能特征而试图优化检查程序；
—简化检查程序（采取“捷径”）；
—忽视仪器的维护；
—不能或未使安全装置起作用；
—在不利的环境条件下操作。
H.2.2.3卫生保健提供者可能的使用错误示例
下面是卫生保健提供者可能的使用错误示例。
这些示例旨在说明原则，其并非详尽的检查表：
—当检查程序（其性能特征可能不适用于群体的筛查）预期用于诊断疾病时，利用IVD检查结果筛查群体中的某种疾病；
—当检查程序（其性能特征可能不适用于诊断）预期用于监视状况时，利用IVD检查结果进行疾病的诊断；
—使用IVD的检查结果进行新的临床应用，这种临床应用不是制造商所宣称的（其性能特征可能不适用于新的应用）。
H.2.2.4患者自测时可能使用错误的示例
下面是患者自测时可能使用错误的示例。
这些示例旨在说明原则，其并非详尽的检查表：
—使用的样本量不够；
—不能适当地放入试剂组件；
—分割了试剂条（例如为降低成本）；
—不能或未使安全装置起作用；
—在不适当的条件下贮存试剂。
H.2.3与安全性有关的特征判定
H.2.3.1总则
除和其它医疗器械一样的化学、机械、电气和生物学特征外，IVD医疗器械还具有决定检查结果准确度的性能特征。
不满足特定医学用途要求的性能特征可能导致危害处境，应当估计危害处境对患者的风险。
H.2.3.2定量检查程序的性能特征
定量检查程序预期用于确定被分析物的含量或浓度。
其结果以区间尺度的方式报告。
定量检查程序的主要分析性能特征为精密度（不精确度）、准确度（偏差）、分析特异性和定量范围。
其性能要求取决于医学用途。
虚高或虚低的结果，可导致不正确的诊断或延误治疗，对患者的随后的损害可能取决于分析物的浓度和偏差的大小。
H.2.3.3定性检查程序的性能特征
定性检查程序仅预期检出某分析物的存在或不存在。
检查结果以阳性、阴性或不确定的方式予以报告。
定性检查程序的性能通常以诊断的灵敏性和特异性来表述。
无分析物时检查结果为阳性或有分析物但检查结果为阴性，这种情况可导致不正确的诊断或延误治疗以及对患者的损害。
H.2.3.4依赖性特征
当医师依靠IVD检查结果帮助做出紧急医疗决策时，如安排重症监护时，及时的结果和准确的结果一样重要。
当需要时却不能得出结果可能导致危害处境。
H.2.3.5辅助的患者信息
有时，检查结果可能需要关于患者的人口统计学信息，也需要有关样本或其检查的有关信息，以便做出适当的解释。
上述信息的示例可包括患者标识、样本标识、样本类型、样本描述、测量单位、参考范围、年龄、性别和遗传因素，这些可能由试验室分析者手工输入或由试验室计算机系统自动输入。
如果IVD医疗器械设计成将辅助信息和检查结果一起报告，则未能将检查结果和正确信息结合在一起报告可能会影响结果的适当解释，并导致危害处境。
H.2.4判定已知和可预见的危害
H.2.4.1对患者的危害
从患者的立场看，一项IVD检查结果如果可能导致下列情况即是一个危害：
（1）可能导致伤害或死亡的不适当的医疗措施，或
（2）不能采取可能预防伤害或死亡的适当医疗措施。
一个不正确的或延误的IVD检查结果可能源于IVD医疗器械的失灵，在导致危害处境的可预见的事件序列中，这是初始危害。
判定危害和事件序列，预期是为了帮助制造商编写危害处境的全面的清单。
制造商确定在风险分析过程中将什么考虑为危害。
正如图H.1所示，如果卫生保健提供者收到一个不正确的结果并依据它采取措施，则可发生危害处境。
如果当需要时而不能得到检查结果，也可发生危害处境。
对自测性器械，当患者得到一个不正确的结果或需要时却不能得到结果，就可发生危害处境。
对定量检查程序,如果检查结果与正确值的偏离超出基于临床应用的极限,则可认为结果是不正确的。
不正确的结果的临床意义可取决于测量值和正确值之间差别的大小以及患者的生理状况（如低血糖或高血糖）。
在定性检查程序中，仅提供阳性或阴性结果（如HIV和妊娠检查），则结果或者正确或者不正确。
下列危害可能由于有害的医疗介入或延误的可能性而引起或促成误诊：
—不正确的结果（见H.2.3.2和H.2.3.3）；
—延误的结果（见H.2.3.4）；
—随同结果的不正确的信息（见H.2.3.5）。
H.2.4.2与性能特征的关系
对于未能满足与安全性有关的任何性能特征的规范的情况（见H.2.3），应当进行评价，以确定是否产生了危害处境。
附录G描述了分析这些危害的工具，如初步危害分析（PHA）、故障树分析（FTA）、失效模式与效应分析（FMEA）、危害分析和关键控制点（HACCP）。
H.2.4.3判定故障条件下的危害
判定IVD在故障条件下的危害时，应当考虑可导致不满足医学用途所要求的性能特征（如准确度、精密度、特异性等）的失效模式，如：
—批内的不均匀性；
—批与批之间的不一致性；
—不可替代的校准物；
—非特异性（如，干扰因素）；
—样本或试剂的残留转移效应；
—测量不精密性（与仪器有关）；
—稳定性失效（贮存、运输、使用中）。
当判定IVD在故障条件下的危害时，应当考虑在紧急护理情况下，可导致延误结果的失效模式，如：
—不稳定的试剂；
—硬件/软件失效；
—包装失效。
当判定IVD在失效情况下的危害时，应当考虑可给出不正确的患者信息的失效模式，如：
—不正确的患者姓名或标示号码；
—不正确的出生日期或年龄；
—不正确的性别。
H.2.4.4判定正常使用时的危害
即使IVD医疗器械满足制造商宣称的性能特征，在正常使用时也可出现不正确的结果.这可能源于检查结果的不确定性,患者样本的生物学差异，取舍点数值的选择或其它因素.对个别患者，正常使用条件下的不正确的结果可能会导致危害处境，如
—对处于阳性和阴性样本之间的不完善的辨别：
定性检查程序部分地由于决定适当取舍点数值的不确定性而导致典型地呈现出固有的假阴性和假阳性率。
—测量的不确定度：
当前技术水平可能限制定量IVD医疗器械的精密度，如ISO15197[13]中描述的葡萄糖监测系统；如果性能准则仅要求结果的95％满足基于医学应用而规定的界限，则允许5％的个体结果超出界限值；
—样本基质中其它成分（干扰因素）不希望的影响：
新药、生化代谢物、嗜异染细胞抗体和试样制备材料可影响IVD检查程序的性能特征；
—被分析物的固有不均匀性：
血液样本中的抗体和其它蛋白质是不同的异构体的混合物；发布的IVD检查程序的性能特征可能不适用于混合物的所有成分。
H.2.4.5判定危害处境
IVD医疗器械所引起的危害处境示例包括：
—血库在筛查输入的血液时，收到了HIV或HBsAg假阴性的结果；
—医师基于受胆红素干扰影响的肝功能检查结果诊断肝病；
—低血糖症的糖尿病患者通过自测器械测量获得虚假提高的血糖浓度。
H.2.5对患者风险的估计
H.2.5.1总则
根据在正常和故障两种条件下每一个被判定的与IVD医疗器械有关的危害处境所产生的损害的严重度和概率，进行风险估计。
在IVD检查结果不正确情况下,关键的决定因素是（a）认识到结果是不正确的概率和（b）该结果导致不利医疗措施的可能性。
对错误地指出不应当采取医疗介入这种结果（如假阴性结果或错误的“正常”结果），风险评定应当包括:
（1）对未处理情况的预后，
（2）用其它手段进行情况诊断的概率以及（3）对除患者以外其它人的推论（如传染物的传染性或遗传性，或胎儿在有害物质中的暴露）。
对错误地指示应当采取医疗介入这种结果（如假阳性结果或错误的“异常”结果），风险评定应当考虑:
（1）不适当治疗的可能损害,
（2）用其它手段排除这一情况的概率和（3）对其它人的推论（如对暴露于传染物的检查或处理，以及对于可遗传情况的讨论或处理）。
H.2.5.2估计损害的严重度
IVD检查结果的医疗用途决定了其不正确的结果可导致对患者的可能损害。
在H.2.1和H.2.2中讨论的预期用途和可能的误用应当予以考虑。
估计损害的严重度要求了解IVD检查结果的医疗用途、对每一应用的分析性能需求和基于IVD检查结果做出的医疗决策的程度。
基于这一原因，对风险估计过程的合乎要求的医疗输入是必需的。
H.2.5.3估计发生概率
正如附录E所示，IVD医疗器械的使用导致损害的概率取决于一系列事件累积的概率。
对在试验室应用的IVD医疗器械，如图H.1的概述，这些概率包括：
—IVD医疗器械产生不正确的结果的概率；
—试验室未能检出不正确的检查结果并报告不正确的结果的概率；
—医师未能认识到结果错误并导致采取（或不采取）措施的概率；
—医师采取措施或不采取措施对患者造成损害的概率。
因为诸如下列原因，试验室能认识到结果不正确：
—质量控制体系识别了检查程序执行的改变；
—所测特性的数值与其生存状态不协调；
—结果超出了要求对检查结果予以验证的临界极限；
—和患者以前的结果相比，其差别超出预期的数量或似乎可能的数量。
估计发生概率时，考虑并非所有的试验室都有预防报告不正确的结果的有效的检出体系。
因为诸如下列原因，医师能认识到结果不正确：
—结果在生理学上是不可能的；
—结果与患者的临床状况不符；
—结果与其它数据相矛盾。
当IVD医疗器械被应用于试验室之外时，经常没有适当的或有效的检出体系。
外行的使用者可能没有意识到有些结果是不大可能的。
对这些不在试验室使用的IVD医疗器械，应当通过删去不适用的事件和概率修改本条中的示例。
很少获得充分的资料用于计算上述概率的定量估计。
H.2.5.4中的问题可能有助于开发定性或半定量的概率估计。
这些问题首先与基于试验室的IVD医疗器械有关，但对其它类型的IVD医疗器械，可产生类似的问题。
H.2.5.4估计患者风险时考虑的要点
H.2.5.4.1IVD医疗器械产生不正确的结果的可能性是什么？
—在很可能的失效模式中？
—正常使用时？
—合理可预见的误用时？
H.2.5.4.2使用者/试验室检出不正确的IVD检查结果的可能性是什么？
—是否与IVD医疗器械一起提供了对照材料？
—控制部件是否被整合进器械中以检出故障情况？
—控制装置检出故障情况的效果如何？
—是否有其它可能检出不正确的结果的质量保证措施（如临界值体系、真实性检查）？
—错误的信息是否允许使用者纠正问题并通过再检查而获得有效的检查结果？
例如，自测仪器给出“血样不足”的信息预期提示使用者重新检查。
—如果器械预期用于试验室，试验室是否具有检出此种不正确的结果的有效体系？
H.2.5.4.3医师检出不正确的IVD检查结果的可能性是什么？
—医疗实践的现行标准是否要求对分析物进行确定性检查？
—试验室是否在阳性筛查检查结果之后自动完成确定性检查？
—是否能在其它结果、病征、症状和患者的医疗历史背景下,而认知这种类型的不正确的结果？
—医师是否常规地通过其它手段确证此分析物的结果和对那些与临床印象不符的结果提出疑问？
—是否对该分析物有其它的真实性检查以警示医师注意错误？
—对关键的医疗决策，检查是否是唯一的根据?
诊断基于该检查结果的程度有多大（即:
该检查如何影响医疗决策）？
—在没有机会获得确定的数据或确证的信息时，紧急的处境是否要求立即做出决定?
该检查结果是否直接导致医疗决策/治疗？
—如果应急现场的器械失效时，是否可获得可供选择的检查，如在中心试验室？
H.2.5.4.4医师对结果采取措施或未能采取措施的可能性是什么？
—对诸如恶性肿瘤或危及生命的感染的严重情况，IVD医疗器械是否为治疗的主要决定因素？
—IVD医疗器械是否预期用于输血/液、移植或其它医疗用途,这样的医疗用途可能导致将疾病传染给接受者？
—IVD医疗器械是否预期用于监测关键的人体功能，以至于错误或延误可能导致患者的死亡和永久性损伤？
H.2.5.4.5医师采取措施/不采取措施可能引起或促成对患者损害的可能性是什么？
—措施是否不可逆转，如外科切除术或堕胎？
—措施可逆转到什么程度？
—措施很可能将患者伤害到什么程度？
—未采取措施到什么程度而导致死亡或伤害？
—什么样的生理状况将影响损害的可能性？
H.2.5.4.6引起的损害的严重度是什么？
—死亡？
—危及生命的伤害？
—降低预期寿命？
—健康状态的不可恢复的恶化？
—永久性损伤？
—对人体功能/结构的永久性损坏？
—为防止严重的损害而要求医疗介入的伤害？
—健康状态的可恢复的恶化？
—较小的身体损伤？
—不需要医疗介入的暂时性损伤？
—暂时的不适？
H.2.5.5IVD医疗器械的风险信息
H.2.5.5.1一致意见不良事件数据库
医疗器械警戒程序从制造商和最终用户处收集数据包括由于不正确或延误的IVD医疗器械检查结果，而导致不良结果的示例。
为了获得与其自己的器械的可能的相关性和帮助识别预先未认知的危害或相关趋势，制造商可评价类似IVD医疗器械的报告。
然而，当从单个报告得出结论时必须谨慎。
不良事件数据库中的信息是未验证的和个别的报告，可能包含有不完整的。
不正确的或易误解的信息
H.2.5.5.2一致意见的调查
医疗专家的一致意见已应用于对糖尿病自我监测患者的不正确葡萄糖浓度值的影响进行分级。
Parkesetal.[41]描述了获得对患者风险的医疗输入的系统性调查方法。
他们构建了“错误栅格”，模拟了Clarketal.[36]使用的图形方法。
Parkesetal.[41]的一致意见的方法可以应用于其它被测变量。
H.2.5.5.3医师访谈
获得有关患者风险的医疗输入的传统方法是访问执业医师，并确定
（1）他们如何使用IVD检查结果，
（2）他们是否能认识到不正确的结果，（3）对于特定的结果，他们将采取什么措施，和（4）不适当的医疗措施可能会有什么后果。
当比Parkes的调查方法更为主观时，可以构想一个访谈策略，以帮助得出可能将患者置于风险中的偏离或不精确的程度。
H.3风险评价
风险评价的深度应当与可能损害的严重度成比例。
对每一判定为危险的不正确的结果的风险，应当如D.3和D.4中描述的那样进行评价。
H.4风险控制
H.4.1总则
对患者损害的严重度取决于由IVD检查结果引发的医疗介入或缺少医疗介入。
制造商影响损害的严重度的能力视特定的IVD检查而定。
如果医疗介入依赖于报告数值的大小，诸如由葡萄糖浓度、电解质、治疗药物和某个酶类检查得出的报告值，损害的严重度可通过旨在限制偏差、不精确性或干扰的程度的风险控制措施予以降低。
然而，如果结果不是阳性就是阴性的话，则不能由制造商降低对患者损害的严重度。
对由于不正确的IVD检查结果造成的对患者的风险，通常用减少发生概率方法予以降低。
应当按照6.2规定的层次对降低由不正确的结果产生的风险的措施进行排序。
对IVD医疗器械
a）通过设计取得固有安全性的方法力图降低不正确的结果发生的概率；为确保结果满足医疗需求，可能必须改进相关的性能特征（如分析或诊断的特异性、准确度或精密度）；
b）如果通过设计取得固有的安全性不可行，则实施防护措施以降低不正确的结果被报告给医师或患者的概率，优先采用器械自查或器械提供的质量控制程序来进行检出；
c）如果防护措施不可行，向使用者提供安全性信息，如为避免危害处境所必需的特殊的说明、警告和其它信息。
注1：
预期实施的器械之外的检出方法，如推荐的试验室采取的质量控制试验或由医师安排的确定性检查，被认为是安全性信息，而不是防护措施。
注2：
在法规和国际标准中规定了制造商要提供的IVD医疗器械的最少信息。
见H.4.2.4。
H.4.2方案分析
H.4.2.1以设计取得固有安全性
如果不能持续地满足医疗需求，或许可修改IVD医疗器械的设计，以避免产生临床的不正确的结果，例如,适当时改进下列一项或多项：
—测量系统的精密度；
—校准物值的准确度；
—IVD试剂的分析特异性（如更好的抗体）；
—检查程序的检出限或定量范围；
—仪器的可靠性（如预防伪造的结果）；
—阳性和阴性样本之间的区分；
—趋于错误的程序步骤的自动控制；
—确定的样本的识别（如条形码）；
—使用的方便性（如，通过人为因素研究而识别的结果）
类似地，或许可以改进制造过程，以避免生产造成不正确临床结果（即未能满足医疗需求）的IVD医疗器械。
危害分析和关键控制点（HACCP，见G.6）可帮助识别制造过程中的步骤，以防产生诸如下列类型的不合格品：
—批次间差异性过大的试剂；
—造成虚假结果的仪器部件；
—超出偏差规范的校准物值；
—对照材料、校准物或试剂不满足声称的储存寿命。
H.4.2.2防护措施
如果改进IVD医疗器械的设计不可行，那么或许可将附加的控制装置结合到器械之中，以检出产生不正确结果的情况；例如：
—样本的完整性检查，以检出不可接受的样本（如样本溶有血）；
—从样本中除去泡沫（如果取样器械有液面传感器）或血纤维蛋白凝块；
—检查单板传感器和软件,以检出不良系统状况（如不正确的温度、分光光度计漂移、吸液装置堵塞）；—用嵌入式控制装置检出校准物、试剂或仪器的失效；
—抑制不正确结果的报警、错误信息或算法；
—用相对合理的算法，以识别不可能的结果。
如果改进制造过程不可行，那么或许可能需要附加的过程控制措施或更严密的规范，以帮助预防不合格品的放行，例如：
—对来料进行检查，以发现不符合适当质量规范的来料；
—过程性能检验以检出不合格的部件；
—参考相关资料以确保校准物的计量学的溯源性（见ISO17511[15]和ISO18153[17]）；
—与用户需求相关的性能特征；
—最终的放行检验。
H.4.2.3安全性信息
H.4.2.3.1性能特征
为确定IVD医疗器械对其使用是否适合，试验室主管和卫生保健提供者需要知道其相关的性能特征。
此信息由制造商提供。
对认可的医疗决策点上的性能特征的可靠估计，揭示了剩余风险，并能够对检查结果做出适当的解释，如：
—分析特异性（如，干扰物或交叉反应物的影响）；
—准确度（即可接受的偏差）；
—精密度；
—检出限和定量范围；
—精确度（精密度和准确度的结合）；
—诊断灵敏度（有病患者真阳性结果的片断）；
—
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