《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》要点.docx

《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》要点.docx

《《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》要点.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》要点.docx（6页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》要点

《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》要点

炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

治疗IBD的抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）单克隆抗体包括人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体英夫利西单克隆抗体（IFX）、全人源化单克隆抗体阿达木单克隆抗体（ADA）和聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段（Fab）赛妥珠单克隆抗体（CZP）。

目前，仅IFX于2007年经我国国家食品药品监督管理局（SFDA）正式批准应用于CD治疗，ADA尚处于SFDA申请审批阶段。

鉴于近10年的经验积累和国内外的研究结果，2011年制订的《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案（2011年）》已不能满足当前的临床需求。

适应证

非狭窄非穿透型克罗恩病

中至重度活动性CD，对糖皮质激素（以下简称激素）治疗无效或激素依赖者，和（或）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤等）治疗无效者，或不能耐受上述药物治疗（存在禁忌证或严重不良反应）者。

对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，可早期应用抗TNF药物。

预后不良的高危因素包括：

（1）伴肛周病变；

（2）病变范围广泛，小肠受累长度＞100cm；（3）伴食管、胃、十二指肠病变；（4）发病年龄＜40岁；（5）首次发病即需要激素治疗。

下列临床情况可作为优先推荐使用抗TNF药物的指征：

（1）考虑因疾病活动并发的消化道出血；

（2）广泛结肠受累，存在结肠深大溃疡；（3）肠外表现突出（如关节、皮肤损害）者；（4）有妊娠愿望的育龄期患者；（5）接受过激素治疗而复发频繁（每年≥2次复发）；（6）病程＜2年；（7）存在炎性非纤维性狭窄性病变。

瘘管型克罗恩病

CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗（包括充分的外科引流、抗菌药物、免疫抑制剂等）无效者。

复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗，建议早期应用抗TNF药物。

儿童及青少年克罗恩病

上述适应证同样适用于6～17岁的儿童和青少年CD患者。

此外，儿童和青少年CD患者具有如下危险因素，建议早期使用：

（1）经足量激素和/或全肠内营养诱导，病情仍持续活动；

（2）明显生长迟缓，身高Z评分＞－2.5；（3）合并严重骨质疏松症。

对于6岁以下发病的极早发性CD患儿，建议需排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD样表现，传统药物和肠内营养治疗失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用抗TNF药物。

使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。

肠切除术后克罗恩病

抗TNF药物的早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发。

CD肠切除术后早期复发的危险因素包括：

（1）吸烟；

（2）肠道切除手术史；（3）穿透型CD；（4）伴肛周病变；（5）肠切除组织病理可见肉芽肿；（6）肠切除术后仍存在活动性肠道病变。

溃疡性结肠炎

抗TNF药物适用于以下UC患者的治疗：

（1）静脉激素抵抗的重度活动性UC；

（2）激素依赖活动UC免疫抑制剂无效或不耐受（存在禁忌证或严重不良反应）者；（3）活动性UC伴突出肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等）者。

65岁以上老年UC患者应用抗TNF药物合并感染风险可能增加，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。

以上适应证的推荐是基于临床研究证据，并考虑抗TNF药物应用的效益-风险比及费用-效益比，依据国际有关共识并结合我国应用经验和实际情况而制定。

禁忌证

抗TNF药物治疗前应排除以下禁忌证：

（1）过敏：

对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何药物成分过敏或对ADA或其制剂中其他成分过敏；

（2）感染：

活动性结核病或其它活动性感染（包括败血症、腹腔和/或腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等CD并发症、机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等）；（3）中重度心力衰竭（纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ/Ⅳ级）；（4）神经系统脱髓鞘病变；（5）近3个月内接受过活疫苗接种。

用药前筛查

结核分枝杆菌感染

应用抗TNF药物前须详细询问结核病史、结核病接触史，并对结核病进行筛查。

检查应包括胸部影像学（推荐胸部CT）和结核菌素试验，有条件者建议行结核分枝杆菌抗原特异性T细胞酶联免疫斑点试验（T-SPOT.TB）。

诊断为潜伏结核感染的患者，在抗TNF治疗前建议给予1～2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，抗TNF治疗时继续用该抗结核方案6～9个月。

既往陈旧性结核患者在抗TNF治疗期间是否预防性抗结核治疗，建议根据既往治疗等情况采取个体化方案，并与专科医师讨论后决定。

治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用抗TNF药物，并予规范抗结核治疗。

慢性乙型肝炎病毒感染

抗TNF治疗前均应筛查血清HBV标志物和肝功能。

包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、表面抗体（抗-HBs）、e抗原（HBeAg）、e抗体（抗-HBe）、核心抗体（抗-HBc），并对HBsAg阳性、抗-HBc阳性者定量检测HBV-DNA。

高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。

HBsAg阳性且肝功能正常患者，不论HBV-DNA水平，均需预防性使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗，推荐在抗TNF治疗前2周开始，持续至抗TNF药物停用后至少6个月，并建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦。

对潜在HBV携带（HBsAg阴性、抗-HBc阳性）的患者，不推荐预防性抗病毒治疗，在抗TNF药物治疗过程中定期（每3个月）监测HBV血清学指标和HBVDNA，若出现病毒再激活需抗病毒治疗。

如HBV血清学标记物均阴性（抗-HBs和抗-HBc阴性），推荐于抗TNF治疗前接种HBV疫苗。

使用方法

诱导和维持缓解的剂量和疗程

IFX：

在第0、2、6周以5mg/kg剂量静脉注射诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量的维持治疗。

治疗过程中药物剂量应随体质量增长而相应调整。

推荐定期规律给药的长期维持疗法。

ADA：

建议初始（第1天）剂量为160mg［1d内皮下注射40mg×4支，或连续2d皮下注射（40mg×2支）/d］。

第2次用药为初次用药2周后（第15天），给予ADA80mg。

第2次用药2周后（第29天），开始隔周40mg维持治疗。

目前ADA尚处于我国SFDA审批中，使用方法仅供参考。

药物联合治疗

与激素联用：

在取得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。

与免疫抑制剂联用：

老年患者及年轻患者（＜25岁）联合治疗需谨慎。

选择单药或联合治疗，建议根据临床情况给予个体化治疗方案。

继发失效的处理和优化治疗方案

IFX治疗中继发失效与药物的免疫原性相关，可首先考虑优化药物剂量，增加剂量或缩短疗程。

如优化剂量仍无效，需考虑换用另一种抗TNF药物。

IFX谷浓度低而抗IFX抗体水平高，建议IFX联合免疫抑制剂或同类药物转换治疗；IFX谷浓度低且抗IFX抗体水平低，建议强化IFX剂量；IFX谷浓度高而抗IFX抗体水平低，建议跨类别转换治疗。

停药和复发风险

目前，尚缺乏足够证据给出何时停用IFX的推荐意见。

停药后复发患者重新给予IFX，80%患者可再次获得临床应答，但输注反应和过敏反应发生率可能增高。

临床观察

疗效评估：

不良反应观察：

随访项目：

不良反应

药物输注反应

IFX的药物输注反应发生率约为3%～10%，其中严重反应发生率约为0.1%～1%。

迟发型变态反应（血清病样反应）

发生率约为1%～2%，多发生在给药后3～14d，临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反应。

自身抗体及药物性红斑狼疮

产生自身抗体者无需停药。

若出现药物性红斑狼疮则应停药。

感染

用药前需严格排除感染，用药期间严密监测感染发生，对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者，宜在感染彻底控制3～6个月后再继续IFX治疗。

应高度警惕抗TNF治疗后结核分枝杆菌感染的发生。

恶性肿瘤

抗TNF药物与巯嘌呤类联用可增加淋巴增殖性疾病的发生风险。

TNF治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤（包括现症和既往史），治疗期间须注意监测。

皮肤反应

若局部外用药物治疗效果不理想，需考虑停药，停药后多缓解。

神经系统受损

抗TNF治疗期间若出现神经系统脱髓鞘病变，如视神经炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化及格林巴利综合征等，应立即停药，与相关专科医师共同讨论给予治疗。

肝功能异常

抗TNF药物可致药物诱导肝损伤、自身免疫性肝炎等，出现下列情况需考虑停药：

（1）血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞8倍参考值上限（ULN）；

（2）血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞5ULN，持续2周；（3）血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞3ULN，且总胆红素＞2ULN或国际标准化比值＞5；（4）血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。

血液系统异常

1.1%～5.7%的患者可出现白细胞减少，0.5%～1.9%出现血小板减少，需请血液专科医师会诊评估停药指征。

如出现全血细胞减少和再生障碍性贫血，应及时停药，请血液专科医师参与诊治。

特殊问题

妊娠期和哺乳期用药

建议在妊娠22～24周时停药。

哺乳期使用IFX对婴儿无影响。

有恶性肿瘤病史的患者

有恶性肿瘤病史（不包括淋巴增殖性疾病）的患者，若病程超过5年且无复发迹象，经与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、复发风险后，方可考虑推荐使用抗TNF药物，且治疗期间和治疗后需严格监控随访。

抗肿瘤坏死因子治疗中的手术问题

正在使用IFX的患者，如需行择期肠道切除或其他手术治疗，建议在每8周一次的维持治疗期间，选择IFX输注之后4～6周进行手术。

术后4周在无并发症发生的情况下，可继续IFX治疗。

疫苗接种

近3个月内接受过活疫苗接种者禁用抗TNF药物，使用抗TNF药物期间禁忌接种活疫苗。