稳定性试验管理程序.docx

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稳定性试验管理程序

稳定性试验管理程序

ManagementProcedureforStabilityTesting

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1目的

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关，故需建立API和兽药制剂产品的稳定性试验管理程序，规范稳定性试验的操作。

2适用范围

适用于质量控制实验室承担的所有API和兽药制剂产品的稳定性试验，包括上市前稳定性实验、上市后持续稳定性考察和变更后的稳定性考察。

上市前研究的目的是建立或延长产品的有效期、失效期或复测期，以及得到注册所需的数据；上市后研究的目的是监测已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品任何稳定性问题；本程序还适用于变更后稳定性考察，目的是考察产品上市后在生产、包装、质量控制、储存条件等诸多方面重大的变更对产品稳定性的影响。

研究性质的产品稳定性试验的要求不包括在本程序中，但可参考本规程来制定方案。

本程序不适用于运输验证的考察，运输验证管理规定详见H3-SOP-51002“运输验证管理程序”。

3定义和术语

3.1稳定性（Stability）：

指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。

稳定性试验主要是用来考察原料药、中间产品或制剂在各种环境因素（如温度、湿度和光等）条件影响下，其质量随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，并由此建立原料药的推荐贮存条件、复测期/有效期（失效期）和制剂产品的货架寿命。

3.2稳定性试验（Stabilitytesting）：

在控制的环境条件下放置模拟市售包装的样品，并定期进行检验。

其目的为确认适当的包装及贮存条件，并为制定产品复测期/有效期（失效期）提供数据。

说明原料药在推荐的贮存条件下贮存，且在复验期内其质量仍符合标准。

3.3长期试验（Longtermtesting）：

为确立标签上建议（或批准）的复测期和货架寿命、在推荐的储藏条件下进行的稳定性研究。

3.4加速试验（Acceleratedtesting）：

通过使用超常的贮存条件来加速原料药或制剂的化学降解或物理变化。

3.5中间试验（Intermediatetesting）：

为拟在25℃下长期储藏的原料药和制剂所设计的在30℃/65%RH等条件下的试验，以适当加速其化学降解或物理变化。

4责任

4.1APIQA产品工程师：

提出稳定性试验申请。

跟踪稳定性实验进展并审核稳定性结果。

4.2QC体系管理人员：

依据本程序及QA提出的申请进行稳定性实验方案的编写。

4.3稳定性试验管理人员：

依据本程序对稳定性试验样品和实验设备设施进行管理，稳定性样品检验计划制定、检验工作分配、并进行部分项目（理化项目）的检验并对稳定性数据进行汇总和评价。

4.4APIQC实验人员：

依据试验方案对稳定性试验样品的相关项目进行检验。

5EHS要求

N/A

6程序

6.1基本要求

稳定性试验的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、中间体和剂型的特点、具体的处方及工艺条件来进行。

从法规角度讲，必须满足注册要求、产品销售市场所在的国家的官方法规要求和对应的药典要求。

例如中国市场销售的产品，应参照中国药典现行版本来制定实验方案。

对于欧美日地区，应满足ICHQ1A的要求。

还有一些国家参照WHO的要求，或者有自己独特的法规。

常规稳定性试验流程包括稳定性留样申请、稳定性方案建立、稳定性样品的获得（取样）、稳定性样品的储存、到（稳定性实验）点样品的取出、样品检验、数据汇总、评估及趋势分析。

流程图及相应的支持性文件列举如下。

留样申请单

工艺验证方案或年度稳定性留样计划

图1：

稳定性试验流程图

6.2稳定性试验样品的选择

✧通常三批原料药申报批次（中试规模生产的批次或工艺验证批）应留样进行加速和长期稳定性试验，来确证该产品的有效期或者复测期。

若选择中试批，其合成路线和生产工艺应于最终商业生产时相同，质量能够代表商业生产批次的水平。

✧对于制剂，通常三批制剂申报批次（中试规模生产的批次或者工艺验证批）应留样进行加速和长期稳定性试验，来确证该产品的有效期或者失效期。

申报批次的处方和包装应与拟上市产品相同，其生产工艺应与拟上市产品相似，其质量标准应于拟上市产品相同，质量水平一致。

如有适当理由，两批中试批，第三批可在较小规模生产。

生产不同批次制剂的原料药应至少来自两个批号。

✧制剂的每种规格、每种内包装形式都应进行稳定性研究，除非应用了括号法和矩阵化设计（详见ICHQ1D）。

✧除非当年没有生产，每年至少应进行一个批次的长期稳定性试验。

✧生产和包装有重大偏差的批次、重新加工、返工或者回收的批次，也应考虑进行稳定性试验，除非已经过验证和稳定性考察。

✧待包装产品、中间体、中间产品储存期（Holdingtime）的研究。

例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响，此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间体、中间产品进行考察。

检验频率和项目可根据贮存时间、受环境影响的程度而定。

✧原料药生产工艺有较大改变时，关键起始原料的供应商，内包装材料发生改变，生产地点变更，批量放大或者综合以上情况，由QA根据此变更对质量的影响程度来决定是否留样及留样的批数和批号，若留样，至少应留一批做长期稳定性研究。

✧制剂生产工艺、产品处方、生产场地有显著改变时，应留样进行加速和长期稳定性实验。

✧接触制剂产品的内包材发生显著变更的第一批，应留样进行长期稳定性实验。

6.3稳定性样品的管理

6.3.1各事业部QA需在年初制定并批准年度稳定性留样计划，包括所有的在线品种，用于指导全年的留样，对于新项目的稳定性留样可采用增补的方式，若必要，及时更新年度稳定性留样计划。

6.3.2QA各产品工程师应提前预告需进行稳定性试验的批次，由QA人员填写H3-SOP-72001-R01“稳定性试验申请表”，该申请表需要经QA主管、QC负责人审核。

由QC人员起草稳定性试验方案（方案的内容和要求见6.11章节）。

若申请单在样品生产前批准，则可由取样人员在对常规放行样品取样时，同时取样稳定性样品；若申请单在样品生产后批准，则由QA人员通知生产车间分装稳定性试验用样品，分装后的内外单包装样品上都要有取样标签（包含样品名称及批号等信息）。

在放行检验结果出来前，稳定性样品暂时存放在QC样品接收区的常规保存条件下，也可以直接放到稳定性试验箱中，待该批放行检验完成后，QA将该批入库化验单的复印件交QC稳定性人员。

若该批样品放行检验结果出现OOS/OOT，由QA将该批稳定性样品收回，更换为其他批次。

6.3.3对于年度留样批次，由QA产品负责人根据每年的生产情况选择留样批次。

对于生产批次较少的品种或者间歇式生产的品种，应尽量考虑对当年度生产的第一批或者在第一个间歇生产的批次中选择批次进行留样。

6.3.4稳定性试验管理人员接收到样品后，核对样品的包装条件、样品数量、检查包装的密封性、质量标准和检验依据，确保无误后在申请单接收栏上签字，将样品贴上正式稳定性留样标签（应注明品名、批号、数量、留样条件和留样日期等），并在H3-SOP-72001-R02“稳定性试验样品登记及使用记录”登记。

将试验样品放入相应的试验箱，放入的同时填写H3-SOP-72001-R03“稳定性实验设备使用记录”，每种试验条件分别填写一行。

稳定性样品留样日期（放入试验箱中的日期）应不超过检验完成（见报告单批准日期）后的两周；对于多批一起留样的（比如验证批），应不超过最后一批检验完成日期后的两周，碰到假期顺延。

6.3.5稳定性试验管理人员根据每个产品的稳定性试验方案汇总月度样品检验计划，检验计划至少应包括产品名称、留样条件、检验标准、产品批号、预检时间、稳定性时间点、责任人、样品领取人/日期、样品交回人/日期、检验人/日期等信息。

此“月度检验计划表”使用EXCEL创建，并设置只读和修改密码，只有指定人员才能读取和修改。

该文件存放在共享盘，定期由IT部门进行备份。

该计划由稳定性岗位主管或者指定人员复核，确认无误签字后，由稳定性样品管理人员发布至相关检验岗位。

6.3.6稳定性试验管理人员根据“月度检验计划表”，核对稳定性试验申请表、稳定性试验方案，从相应条件的试验箱中取出样品，每次取出样品时，应检查包装密封性，同时填写H3-SOP-72001-R03“稳定性实验设备使用记录”。

同一稳定性条件下，通常一次随机取出一包样品，若取出多包样品，比如最后一次，备用包和最后时间点待检包一起取出，需要在标签上注明用途。

6.3.7稳定性相关产品负责人将各自待检样品放入样品接收区的待检区，同时在H3-SOP-72017-R02“样品接收台账”上登记，记录接收日期（从箱中取出的日期）、产品名称、交样人、接收人、批号、稳定性试验条件、检验标准、取样数量、存放温度，并在试验完成后填写完成日期并判断合格与否。

样品需存放在该产品质量标准规定的贮存条件下，各待检区明确标识，避免混淆。

6.3.8各岗位人员根据“月度检验计划表”，前往稳定性留样待检区（已经标识出各相应产品负责人）领用样品，并在月度检验计划表上填写“样品领取人/日期”栏；开始检验，填写“检验人/日期”栏，注明检测标准，样品用后应及时放回样品接收区（留样待检区），填写“样品交回人/日期”栏。

应确保样品按照常规保存条件来正确储存。

6.3.9检验完成后，稳定性岗位产品负责人应在样品接收台账中登记完成情况，合格与否。

主管审核月度检验计划表、样品接收台账等辅助记录，审核内容包括实验是否按照计划在规定时间点完成，实验中是否有OOS/OOT结果，辅助记录是否书写规范、信息是否完整等。

6.3.10关于样品在待检区的存放和销毁，参考H3-SOP-72017“样品检验流程”中6.4项下规定。

6.4样品的包装和储存

6.4.1包装规格

稳定性考察样品的包装必须使用和上市包装一致的包装或者模拟小包装。

例如，如果原料药是装在纸板桶内的袋子里销售的，稳定性样品应包装在同样材质的袋子中，放入相似或者相同于销售容器的材料的较小桶中，稳定性样品要保证每一个时间点的检验用量为一个独立包装，注意其密封性不被污染。

如有微生物或内毒素项目的可考虑与其它检验项目的样品分开包装，避免污染。

用于无菌项目检验的样品，可采用西林瓶、无菌塑料袋或无菌铝听等容器对无菌测试用样品单独包装（防止检验时需要再分装时产生污染的风险）。

6.4.2包装数量

稳定性样品的数量须保证完成所有测试的需求。

稳定性样品取样最少数量为每个试验点检验用量的一倍及备用一包全检量。

6.4.3稳定性实验箱中留样容器的编号规则

采用7位字符的编号方法。

如：

701001A表示存放在01号恒温恒湿箱25±2℃条件下的001产品的第A桶。

✧从左数第一位代表恒温恒湿箱温度，具体代表的温度见下文，第二位至第三位为恒温恒湿箱编号，第四位至第六位为产品序列号，最后一位字母代表同一产品不同的容器号，从A开始，A为第一桶，B为第二桶。

✧如果同一批次留样需要放入多个容器时需要在以上编号规格后面再加上（m/n）用来备注，方便实验人员拿取样品，n表示同批次留样的总桶数，m表示第几桶。

如果同批次留样只放在一个桶中，则省略掉（m/n）。

✧第一位数中3、5、6、7、8、9、10代表的温度如下：

3代表30℃（30±2℃）加速（或中间或长期）

5代表-20℃（-20±5℃）长期

6代表5℃（5±3℃）长期

7代表25℃（25±2℃）长期或加速

8代表40℃（40±2℃）加速

9代表50℃（50±2℃）强降解条件

10代表60℃（60±2℃）强降解条件

6.4.4保存条件

6.4.4.1气候带分类表

气候带

温度T

相对湿度RH

I

温带

21℃

45%

II

亚热带

25℃

60%

III

热带（干热）

30℃

35%

IVA

热带

30℃

65%

IVB

30℃

75%

Ø气候带I主要有英国，北欧，加拿大，俄罗斯等

Ø气候带II主要有美国，日本，西欧，中国大部分地区等

Ø气候带III主要有伊即朗，伊拉克，苏丹，中国的部分南方地区等

Ø气候带IV主要有巴西，加纳，印度尼西亚，尼加拉瓜，菲律宾等。

6.4.4.2一般放置条件

试验名称

放置条件

长期试验

温度：

25±2℃，相对湿度：

60±5%或温度：

30±2℃，相对湿度：

65±5%

中间试验

温度：

30±2℃，相对湿度：

65±5%

加速试验

温度：

40±2℃，相对湿度：

75±5%

Ø备注

（1）：

长期试验条件T25±2℃/60±5%RH和T30±2℃/65±5%RH可任选其一，根据产品的性质和支持性数据来定；

Ø备注

（2）：

如果把T30±2℃/65±5%RH作为长期试验条件，则无中间试验条件。

Ø备注（3）：

如果在T25±2℃/60±5%RH条件下进行长期试验，而加速放置条件六个月中样品发生了显著变化，则增加中间条件稳定性试验T30±2℃/65±5%RH一年的测试。

Ø备注（4）：

对于特殊情况（主要考虑销往IV区热带潮湿地区的产品）考虑用T30±2℃，相对湿度为65±5%RH或75±5%RH条件下进行，例如巴西人用药长期试验条件为T30±2℃/75±5%RH（IVB要求），但兽用药为T30±2℃/65±5%RH（IVA要求）。

Ø备注（5）：

对于要求在凉处存放贮存（温度≤20℃）原料药样品，除非有特殊说明，长期试验一般选择在T25±2℃/60±5%RH，加速试验一般选择在T40±2℃/75±5%RH。

6.4.4.3拟冷藏的原料药或制剂

试验名称

放置条件

长期试验

温度：

5±3℃

加速试验

温度：

25±2℃，相对湿度为：

60±5%

加速试验条件下，如果在3个月到6个月之间出现了显著变化，则根据在长期试验条件下实际时间的稳定性数据来确定有效期或者复测期。

在加速试验条件下，如果在3个月内出现了显著变化，则应讨论短期偏离标签上贮藏条件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。

必要时，可对一批原料药或制剂进行少于3个月但取样更为频繁的测试来论证。

如果前3个月已经发生显著变化，就不必再继续进行6个月的试验。

6.4.4.4拟冷冻的原料药或制剂

试验名称

放置条件

长期试验

温度：

-20±5℃

对于预期冷冻的原料药或制剂，应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定有效期或者复测期。

在此条件下，虽然没有规定加速试验放置条件，但应至少取一批样品，在略高的温度（如：

5±3℃或25±2℃）下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签上所建议的贮藏条件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。

6.4.4.5对于预期在低于-20℃贮藏的原料药或制剂，应酌情处理，其复测期或有效期应根据长期试验数据来定，并逐个评估。

6.4.4.6特殊情况可根据特定药典、法规规定的储存条件进行留样。

6.4.4.7显著变化的定义

6.4.4.7.1.原料药“显著变化”指不符合方案既定标准，比如性状、颜色、熔点、比旋度，含量，水分超出标准规定，有关物质如降解产物、异构体的变化等超出标准规定，结晶水发生变化，晶型发生变化等。

6.4.4.7.2.制剂“显著变化”定义为：

✧含量与初始值差5%，或者用生物法，免疫法测定时效价不符合规定；

✧任何降解产品超过既定标准

✧外观，物理常数，功能试验不符合既定标准，然而，一些物理性能（如栓剂的变软，霜剂的溶化）的变化可能在加速条件下出现，不认为是显著变化；

✧对某些剂型，pH值不符合规定，12个计量单位的溶出度不符合规定；

6.5考察项目及检验周期

6.5.1重点考察项目选择原则

除非另有规定，稳定性考察项目应包括关键项目和易变项目，对于原料药如性状、熔点、溶液澄清度与颜色、pH、干燥失重、水分、含量、有关物质等以及根据品种性质选定考察项目。

对于重点考察项目，一般应在稳定性试验的每个实验点检验。

此外对于细菌内毒素（热源），微生物限度，颗粒度，降压物质，异常毒性，不易变化的工艺杂质等应在加速和长期实验首次、末次和效期点检验；对于炽灼残渣，重金属，砷盐，鉴别、钠盐、酸根等一些通过历史数据，证明不易变化的项目，可以不作为稳定性考察项目。

若含量是无水无残留计，残留溶剂结果比较高，应考察残留溶剂随时间降低，从而对含量结果产生影响。

应列入考察项目，若残留溶剂较低（比如总残留溶剂不超过0.2%）或不需要参与含量计算，则不需要考察。

原料药和制剂的稳定性考察项目的详细规定，可考虑参考中国药典XIXC（原料药与药物制剂稳定性试验指导原则）。

新产品若有红外鉴别，在验证批稳定性考察时，在加速和长期实验首次、末次和效期点需检验红外鉴别。

6.5.2长期试验条件的稳定性考察，应包括的时间周期为：

零点检验，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月，36个月。

对于常规年度留样的原料药批次，如果以前的研究数据表明产品至少在两年内保持稳定，只需要进行在零点检验，12个月，24个月，36个月…月进行长期稳定性检验。

6.5.3加速试验条件的稳定性考察，应包括的时间点：

零点检验，3个月，6个月；根据中国药典要求，验证批会增加第1个月，2个月的时间考察点。

6.5.4中间试验条件的稳定性考察，应包括的时间点：

零点检验，3个月，6个月，9个月，12个月，中国药典不要求考察一年，只要求考察到6个月。

6.5.5对于有特殊要求的稳定性试验，具体的检验频率在稳定性试验申请表和稳定性试验方案中单独制定，但应能够反映产品在该考察条件下的变化和趋势。

若稳定性实验过程中，产品效期发生变化，必要时需变更稳定性试验方案中考察周期及效期点。

6.5.6QA产品工程师，需根据具体产品效期及历史稳定数据合理制定稳定性考察的频率和周期。

6.6样品取出时间和检验周期

稳定性样品以预定检验日期为准，对于加速实验，样品应在预定检验日期取出并放至样品存放区域中常规留样条件（对于加速实验，不允许提前取出，允许的时间偏差为＋2天，即最多可以延迟2天；对于长期实验，一年以内允许的时间偏差为-1~+2天，超过一年允许的时间偏差为-1~+3天），检验的完成时间以预定检验日期开始计算，检验完成周期若检验项目没有微生物项目，应在21个日历日内完成，若含有生测或无菌项目，应在30个日历日内完成。

若出现偏差、异常或者OOS/OOT批次可以根据相关规程规定进行调查，检验周期自动延长，在以上规定再另加调查需要的时间。

6.7稳定性试验方法及标准的选择

6.7.1稳定性试验标准一般选择注册标准进行稳定性研究。

各项指标按照注册或法定标准设定；如需要在不同的地区注册销售的品种，可对一次留样的批次同时按多种标准检验。

6.7.2通常选定产品放行检验使用的方法作为稳定性试验的方法，但应证明检验方法具有稳定指示性，如果放行检验使用的方法不具有稳定指示性，比如含量或有关物质无HPLC的方法，则应开发含量或者有关物质的HPLC方法并验证，并证明方法具有稳定指示性。

6.7.3从初始留样至稳定性试验结束，分析方法中途一般不得改变，除非能够证明方法的等效性，特殊要求时或注册要求发生变化，需要由QA批准变更方案后方可执行。

6.8测试要求

6.8.1在规定的时间内，根据稳定性试验方案规定的检验项目进行各项检验。

6.8.2除非另有规定，出厂检验时间与开始留样的时间（样品放入稳定性箱内）相隔3个月内，可使用出厂检验数据作为零点数据。

6.8.3具体的检验项目，频率和检验时间点需要在稳定性实验方案中详细规定。

6.8.4对于检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当在方案中详细说明理由。

6.8.5任何附加于计划外的试验间隔点的取样和测试，必须经由修订方案批准后，保证有足够样品用于余下的稳定性研究方可取用，样品使用需在稳定性试验样品登记及使用记录上登记，并注明理由。

6.9稳定性数据汇总和评价

QC试验人员在稳定性试验结束后，将数据汇总至H3-SOP-72001-R04“稳定性试验数据汇总

表”（数据汇总表可作为稳定性总结和评价报告的一部分），若适用，需根据方案的要求来起草

稳定性试验总结和评价报告。

通过对稳定性实验获得的药品稳定性信息进行系统的分析，结合其他研究数据，包括影响因素实验，降解实验，运输验证等信息，确定药品的贮存条件、包装材料/容器和有效期（复测期）或者失效期。

药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。

由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。

如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。

若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析。

关于稳定性数据的评价中统计分析的应用，以及根据时间较短的稳定性数据如何外推暂定有效期，参照H3-SOP-71025“稳定性数据评价规程”（来自于ICHQ1E稳定性数据的评价）。

6.10复测期或者有效期（失效期）

✧复测期或者有效期的制订程序见H3-SOP-71024“药品有效期或复测期管理程序”。

✧制剂和无菌原料药只有有效期或者失效期，没有复测期。

✧对于原料药，尽管通常对原料药采用复测期，但这个对一些特定的原料药不适用，包括生物技术产品和一些抗生素，这些原料药超过存放期后，表现出相当程度的降解，应该赋予失效期，在失效期之后要按照批准的程序销毁或者重新加工。

6.11文件管理

6.11.1稳定性试验文件的编制：

由使用部门负责起草。

主要包括稳定性试验方案、稳定性试验总结和评价报告（含稳定性数据汇总）。

稳定性试验方案由QC体系人员起草，稳定性试验总结和评价报告由试验人员起草。

6.11.2稳定性试验文件编码及格式：

编码规则见H3-SOP-01002“文件编码程序”，格式见H3-SOP-01001“文件的编制及管理程序”。

6.11.3稳定性试验方案和稳定性试验总结和评价报告的内容

稳定性试验方案的内容：

✧“目的”：

描述起草该文件的目的。

✧“适用范围”：

指明该文件适用的范围。

✧“责任”：

高度概括执行该文件时，各岗位人员的责任。

✧“程序”：

详细描述如何处理的步骤、需遵守的细节规定，必要时采用流程图/图表补充说明。

✧“其他注意事项”：

描述试验中出现偏差、异常和变更的处理方法；试验完成后需要有稳定性报告；各个产品项下的特殊要求事项和注意事项。

✧“参考或引用文件”：

指明制订该文件时，参考了哪些国内国际法律法规或指南的要求，引用了哪些公司质量政策或其它SOP，若没有则写“N/A”。

✧“附件”：

列明执行该SOP时需要运用或参照的各种“附件”文件。

附件与SOP具有同等效力，具体包括：

基准表格、方案、报告的模版、各类清单、起补充说明作用的表格等，若没有则写“N/A”。

✧“文件版本修订历史”：

指明本版本在内的所有版本信息，包括版本号、执行日期、修订原因、主要修订内容等。

稳定性试验总结和评价