德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见全文.docx

德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见全文.docx

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德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见全文

2021德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见（全文）

胰岛素治疗是控制2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）患者高血糖的重要手段。

可溶性双胰岛素制剂德谷门冬双胰岛素制剂（insulindegludec/insulinaspart，IDegAsp）含70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素，两种组分在制剂中独立存在，皮下注射后各自发挥作用。

临床试验结果显示，与基础胰岛素相比，IDegAsp可更好地降低T2DM患者的糖化血红蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c），不增加低血糖发生风险；应用IDegAsp（每日1次）+口服降糖药与基础胰岛素（每日1次）+速效胰岛素（每日1次）+口服降糖药疗效相当，IDegAsp（每日2次）+口服降糖药与基础胰岛素（每日1次）+速效胰岛素（每日2或3次）+口服降糖药疗效相当。

2019年5月，IDegAsp正式在中国获批上市，用于治疗成人T2DM患者，包括老年和肝、肾功能不全的T2DM患者，方法为随主餐每日1或2次注射。

为帮助临床更加合理及规范地应用IDegAsp，专家多次讨论形成了此版《德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见》，对IDegAsp的作用机制、药代药动学特点进行阐述，并给出临床应用建议。

由于IDegAsp在我国使用时间尚短，对于IDegAsp的起始时机、给药时间、给药频率、与其他胰岛素治疗方案间的转换时机等临床问题尚需要更多的循证医学证据支持。

随着临床证据的增加，我们还将对本指导建议进行补充和更新。

作用机制

及药代药动学特点

IDegAsp为无色透明液体，基本不含微粒物质。

IDegAsp中的两种活性成分德谷胰岛素、门冬胰岛素具有不同的药效学作用，在溶液中可保持独立的化学稳定性，且皮下注射后可发挥各自的药代动力学作用。

基础成分德谷胰岛素可在皮下注射后形成稳定的可溶性多六聚体储库，德谷胰岛素单体逐渐从该储库中分离，被持续和缓慢地吸收入循环系统，并通过脂肪酸侧链与白蛋白可逆结合，从而获得超长、平稳的降糖作用。

餐时成分门冬胰岛素在注射后以单体的形式迅速入血起效，提供餐时胰岛素的降糖作用。

IDegAsp与基础胰岛素类似物比较，能兼顾空腹和餐后血糖控制；同时，与预混胰岛素比较，减少肩效应（即预混胰岛素的中效成分与餐时成分产生的效应叠加），更好地模拟生理胰岛素分泌。

通过对健康受试者的观察发现，注射相同剂量后，IDegAsp在中国健康成人中的血浆浓度与日本和高加索人群无明显差异，药代动力学特征一致。

针对1型糖尿病患者的研究显示，IDegAsp（每日1次）给药后作用持续时间超过24h；给药2~3d后其基础组分德谷胰岛素达到稳态血清浓度。

日总剂量不变时，每日2次的IDegAsp注射能够带来与每日1次同样平稳的基础胰岛素覆盖，并同时给予患者两次餐时胰岛素覆盖。

由于门冬胰岛素注射后大约4~6h药物浓度回到基线值，因此建议每次给药之间至少间隔4h。

临床应用建议

一、如何选择注射时间

1.注射时间是否固定：

德谷门冬双胰岛素注射液说明书中建议，IDegAsp可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可。

在临床研究中，主餐的定义一般是指摄入碳水化合物含量最高的一餐，即含有最大量面包、大米、土豆和面食的一餐。

流行病学调查结果显示，我国T2DM患者中，单纯餐后血糖升高患者的比例达50%；而接受口服降糖药治疗的中国T2DM患者餐后血糖的达标率仅为53.4%。

根据我国T2DM的特点，专家建议：

（1）IDegAsp可随主餐灵活给药，但以规律用药为佳。

碳水化合物摄入量和餐后血糖水平可共同作为判定中国人主餐的参考因素。

（2）对于依从性较差、生活不规律的患者，可建议其采用相对固定主餐来尽量维持血糖的平稳，减少波动，并同时提高对治疗的依从性。

2.遗漏注射的处理：

IDegAsp治疗过程中应尽量避免遗漏注射。

若忘记给药，建议在当天下一次主餐时补充所漏掉的剂量，此后恢复平时的给药方案。

对于每日只有一次主餐或遗漏注射后当天无主餐（如遗漏了晚餐前注射）的患者，可在第二天按原治疗计划给药，不得为了弥补遗漏剂量而额外给药。

二、如何实施每日1次的IDegAsp治疗方案

1.适用人群：

（1）T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗3个月HbA1c≥7.0%；

（2）对于已使用基础胰岛素或预混胰岛素每日1次治疗的患者，若血糖仍控制不达标且频繁出现低血糖或患者不希望增加每日注射次数或需灵活注射时间。

2.使用剂量和滴定方案：

（1）从10U或0.1~0.2U·kg⁻¹·d⁻¹开始，于主餐前注射IDegAsp，肥胖或HbA1c>8.0%的患者可选择更高剂量起始。

（2）起始后主要根据空腹血糖水平，调整给药剂量直至空腹血糖达标。

由于德谷胰岛素每日注射后达到稳态需要48~72h，因此在未达到稳态之前不建议进行剂量调整。

（3）如果患者的体力活动增多、常规饮食改变或伴随其他疾病，则需要相应调整剂量。

（4）推荐使用2-0-2简易调节方案进行IDegAsp剂量调节，即未达到目标空腹血糖增加2U、达到目标则剂量不变、低于目标值则减少2U。

（5）在临床实践中，可将空腹血糖值4.4~7.0mmol/L设置为常规控制目标范围，并根据患者的具体情况个体化处理。

3.自我血糖监测：

自我血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分。

使用每日1次的IDegAsp治疗方案时应定期进行自我血糖监测。

具体内容包括：

（1）初始应用时，应注意自我血糖监测，患者应至少每日监测空腹血糖；

（2）当血糖控制不稳定、低血糖发生的风险有增高趋势或需要重点控制高血糖时，每周监测2次；（3）当血糖控制平稳且预计无血糖波动时，每周监测1次；（4）如血糖波动大，特别是低血糖发生的频率增加时，需要增加监测频率。

三、如何使用每日2次的IDegAsp治疗方案

1.适用人群：

根据患者的个体需求、每餐的碳水化合物含量、空腹血糖水平和每餐的餐后血糖增幅确定每日2次的IDegAsp治疗方案。

具体包括：

（1）对于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L同时伴明显高血糖症状（包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降）的新诊断T2DM患者可考虑实施短期（2周至3个月）胰岛素强化治疗；

（2）基础胰岛素联合口服降糖药治疗3个月后HbA1c≥7.0%，且患者出现≥2餐餐后血糖升高；（3）采用每日1或2次的预混胰岛素治疗，血糖未达标且上调剂量后频繁出现低血糖；（4）每日1次的IDegAsp治疗日剂量达到0.5U/kg或30~40U，餐后血糖仍控制不佳，或患者每天有两次主餐时，可考虑拆分为每日2次注射；（5）基础胰岛素联合2~3针餐时胰岛素治疗且血糖控制平稳时，在了解患者β细胞功能和治疗意愿的前提下可转为每日2次IDegAsp治疗，可以减少注射次数。

2.使用剂量和滴定方案：

德谷门冬双胰岛素注射液说明书建议，每日2次IDegAsp的给药时间应随两个主餐注射。

两主餐的选择可基于患者个体化需求，而多数患者选择早、晚餐前注射。

每日2次IDegAsp治疗的患者根据两主餐前血糖水平，每周调整给药剂量直至餐前血糖达标。

每日2次IDegAsp的起始剂量、具体的剂量滴定方案和自我血糖监测同每日1次IDegAsp方案。

3.目前尚无每日3次的IDegAsp治疗的相关数据。

四、如何使用IDegAsp进行强化治疗

可基于病程、β细胞功能、血糖特点、血糖控制目标、低血糖的发生风险和患者依从性等因素进行综合判断，决定IDegAsp强化治疗方案。

每日2次的IDegAsp治疗方案与基础胰岛素联合1~3针餐时胰岛素方案降HbA1c效果相当，但注射次数和使用剂量均更少，且仅使用一种胰岛素制剂可避免患者混淆两种胰岛素而导致注射错误，是相对容易操作的IDegAsp强化治疗方案；对于病程长、β细胞功能差的患者，在遵循个体化原则的基础上，酌情考虑采用每日1或2次的IDegAsp联合餐时胰岛素方案进行强化治疗。

五、如何从其他方案转换为IDegAsp治疗

（一）基础胰岛素转换为IDegAsp

根据德谷门冬双胰岛素注射液说明书，每日1次的基础胰岛素治疗，一般情况下，等剂量转换为每日1次的IDegAsp治疗，总剂量不变；超过每日1次的基础胰岛素治疗患者，等剂量转换为每日2次的IDegAsp治疗，总剂量不变。

1.基础胰岛素剂量达到0.5U·kg⁻¹·d⁻¹，血糖仍控制不佳的T2DM患者可考虑转为IDegAsp治疗。

正在接受高剂量基础胰岛素治疗且HbA1c未达标的患者，在转换时倾向于将剂量拆分，转为每日2次的IDegAsp治疗。

正在接受基础胰岛素治疗，HbA1c已达标的患者（转换的原因可能为低血糖或餐后血糖控制不佳），转换时倾向于降低剂量（约20%），以降低低血糖风险。

2.使用除德谷胰岛素外的其他基础胰岛素存在夜间低血糖问题时，建议转为IDegAsp治疗，在转换胰岛素时倾向于降低剂量（约20%），以降低低血糖风险。

3.转换时HbA1c未达标且处于较高水平，转为IDegAsp治疗时可适当增加胰岛素剂量。

4.改用IDegAsp期间及后续数周内建议密切监测血糖。

（二）院内短期强化方案转为IDegAsp

住院接受短期强化胰岛素治疗（基础-餐时胰岛素、持续皮下胰岛素输注）的患者，可根据为患者拟定的长期治疗方案、胰岛β细胞功能、血糖水平、胰岛素使用剂量、基础餐时胰岛素比例和治疗意愿等，决定是否调整为IDegAsp治疗。

糖尿病治疗在转换期间和随后几周内密切监测血糖水平。

1.基础-餐时胰岛素方案转为IDegAsp：

剂量的转换基于个体需要进行。

通常以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗。

基础胰岛素+1针餐时胰岛素的患者，可考虑转为每日1次的IDegAsp治疗，通常以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗；基础胰岛素+2~3针餐时胰岛素的患者，可考虑从每日2次的IDegAsp开始治疗，通常以相同单位数量的基础胰岛素剂量每日2次开始。

（1）对于采用基础-餐时胰岛素治疗后仍需接受长期胰岛素治疗，且基础-餐时胰岛素治疗期间餐时胰岛素用量较少的患者，可考虑转换为与原方案含相等基础胰岛素剂量的每日1次的IDegAsp治疗。

例如原基础-餐时胰岛素方案中含14U基础胰岛素，则可转换为20U每日1次的IDegAsp方案（含14U德谷胰岛素和6U门冬胰岛素）联合其他口服降糖药或餐时胰岛素治疗。

（2）病程稍长、血糖水平较高、β细胞功能较差的患者可考虑转换为每日2次的IDegAsp治疗联合口服降糖药方案。

可将原胰岛素日剂量减少20%~30%，全天剂量可按照1∶1分配于两次主餐前注射，并根据血糖进一步调整剂量；若控糖效果良好且胰岛素总剂量不大，可进一步调整为每日1次的IDegAsp治疗。

（3）对于病程长、血糖水平高、β细胞功能很差的患者可考虑转为每日1或2次的IDegAsp治疗联合餐时胰岛素方案。

2.持续皮下胰岛素输注转为IDegAsp：

目前尚缺乏持续皮下胰岛素输注转为IDegAsp治疗的数据，根据持续皮下胰岛素输注调整为每日2次预混胰岛素治疗的推荐，持续皮下胰岛素输注转换为每日2次的IDegAsp，早餐前注射剂量=持续皮下胰岛素输注早餐前剂量+（6：

00―18：

00的基础率）+持续皮下胰岛素输注午餐前剂量；晚餐前剂量=持续皮下胰岛素输注晚餐前剂量+（18：

00―6：

00的基础率）。

依临床情况决定在此剂量基础上减少10%~20%剂量。

（三）预混胰岛素转为IDegAsp

使用预混胰岛素的患者，在充分调节剂量后血糖仍未达标时可转为IDegAsp治疗。

中国Ⅲ期注册研究显示，治疗26周，每日2次的IDegAsp组与每日2次的预混胰岛素组HbA1c降幅相似；平均日剂量较每日2次的预混胰岛素组低20%。

转换方法如下：

每日1次预混胰岛素的患者，等剂量转换为每日1次的IDegAsp，总剂量不变；每日>1次预混胰岛素的患者，等剂量转换为每日2次的IDegAsp，总剂量不变。

从预混胰岛素转为IDegAsp时，在综合考虑患者的个体化情况后，部分患者（低血糖发生风险高）的IDegAsp的起始剂量也可比之前的预混胰岛素剂量降低10%~20%。

六、IDegAsp能否与其他降糖药物联用

IDegAsp可单独给药，也可与口服降糖药联合使用，或与餐时胰岛素联合使用。

在IDegAsp治疗过程中，若空腹血糖水平满意、但HbA1c和餐后血糖仍未达标，可添加降低餐后血糖的口服降糖药或餐前注射餐时胰岛素，或建议患者适当减少该膳食中的碳水化合物摄入量。

在关于T2DM患者的所有IDegAsp临床试验中，均允许IDegAsp联合使用二甲双胍、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮或钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂等药物。

在使用IDegAsp的基础上需联用钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂时，IDegAsp剂量应降低10%~20%。

与吡格列酮联用时，如果出现心力衰竭、严重水肿和骨折应停用吡格列酮。

当使用每日1次的IDegAsp治疗时，如需与磺脲类药物联用，可适当减少磺脲类药物的剂量，二者不能在同餐给药。

当使用每日2次的IDegAsp治疗时，不建议与胰岛素促泌剂联用。

七、IDegAsp能否用于特殊人群

1.肝、肾功能不全患者：

尽管尚未开展关于肝、肾功能损害对IDegAsp药代动力学影响的临床试验，但已单独检测了肝、肾功能损害对其组分（德谷胰岛素和门冬胰岛素）的影响。

研究发现，德谷胰岛素和门冬胰岛素在肾功能或肝功能损害患者和无损害个体中的药代动力学特征相似，低血糖等不良反应频率、类型和严重程度与一般人群不存在差异。

IDegAsp可用于肝、肾功能损害的T2DM患者，但对于此类患者应注意：

（1）应强化血糖监测，并根据个体情况调整剂量；

（2）为避免低血糖发生，建议降低剂量并维持较高的目标空腹血糖水平；（3）对于接受透析的患者，考虑到透析的方式和频率，使用IDegAsp时应更为谨慎。

2.老年患者：

根据德谷门冬双胰岛素注射液说明书，IDegAsp的药代动力学在老年患者与较年轻的成人患者之间未见任何与临床有关的差异，可用于中国65岁及以上的T2DM患者。

使用时应加强血糖监测，并根据个体情况调整胰岛素剂量。

针对2项Ⅲ期研究中对老年患者进行的事后分析表明，与预混胰岛素治疗组相比，IDegAsp治疗组的HbA1c差异无统计学意义，但空腹血糖水平显著降低，平均每日总胰岛素剂量也显著减少；低血糖发生率未增加。

3.IDegAsp目前尚未在中国妊娠糖尿病患者以及儿童糖尿病患者中获批适应证。

4.不推荐以下情况使用IDegAsp：

胰岛素泵中使用；肌肉内注射；静脉注射。

常见不良反应

一、IDegAsp低血糖的发生风险

三项Ⅲ期研究（Onishi研究、StepbyStep研究和中国注册研究）均证实，与对照组相比（Onishi研究的对照组为甘精胰岛素每日1次联合或不联合口服降糖药、StepbyStep研究的对照组为甘精胰岛素每日1次+门冬胰岛素每日1~3次联合或不联合口服降糖药、中国注册研究的对照组为每日2次预混胰岛素），IDegAsp的确证性低血糖、夜间确证性低血糖的发生率无明显差异或显著降低。

一项纳入1922例患者的荟萃分析显示，在发生低血糖的情况下，德谷胰岛素与甘精胰岛素相比，在低血糖持续时间（分别为26.4、28.2min）和恢复时间上（分别为34.2、32.4min）差异无统计学意义。

二、IDegAsp对体重的影响

Onishi研究结束时，IDegAsp组与甘精胰岛素组患者的平均体重变化差异无统计学意义。

Ⅲ期注册研究IntensifyPremixⅠ研究和IntensifyAll研究发现，IDegAsp组体重自基线至26周的变化显著低于对照组或与对照组相似。

综上所述，IDegAsp可在一次注射中提供基础胰岛素和餐时胰岛素，与基础胰岛素相比，血糖控制更优且不增加低血糖风险；与基础-餐时给药方案相比，在达到相当疗效的前提下低血糖风险更低、注射次数和剂量更少。

临床证据支持在多种临床场景下使用IDegAsp，并可用于胰岛素的起始或强化治疗。

因此，我们建议将IDegAsp作为口服药失效起始胰岛素治疗或需要胰岛素强化治疗患者的选择之一。

继多项随机对照试验之后，反映实际临床治疗效果的IDegAsp真实世界研究已经逐步展开，如日本RESILIENT研究和多国ARISE研究。

期待未来有更多真实世界研究评估IDegAsp在中国临床实际应用中的安全性和疗效。