制药设备的分类.docx
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制药设备的分类
制药设备的分类
1、片切与粉碎机械
2、化学合成反应与生物发酵设备
3、分离设备
4、药物制剂设备
5、制药用水设备
6、药品包装机械
7、药物检测设备
8、制药用其他机械设备
制药工程原理
化学过程的“三传一反（动量传递、热量传递和质量传递，‘一反”为化学反应过程。
）
物理化学、化工原理为基础。
过程不仅受反应体系及温度等工艺参数的影响，而且受设备结构、操作方法、操作参数，操作人员等的影响。
整个过程的复杂性、不可预知性，数学模型可以解决一些问题，但是，面对复杂的具体问题，还需要过程实施者的知识、经验等。
制药工程的分类
从工程与工艺技术角度可分为:
①生产工艺工程:
包括生产单元操作、过程工艺以及系统控制工程;②制药厂（车间）工艺与工程设计:
包括装备及其制造工程与技术的制药厂（车间）建设工程。
按药物的转运阶段可将制药工程分为:
①原料药制造工程;②药物剂型加工工程;③药品贮运工程。
按生产药物的类别又可将之分为:
①化学制药工程;②生物制药工程;③中药制药工程。
制药设备的基本要求:
（1）有与生产相适应的设备能力和最经济、合理、安全的生产运行;
（2）有满足制药工艺所要求的完善功能及多种适应性;
（3）能保证药品加工中品质的一致性;
（4）易于操作和维修;
（5）易于设备内外的清洗;
（6）各种接口符合协调、配套、组合的要求;
（7）易安装且易于移动、有利于组合的要求;
（8）进行设备验证（包括型式、结构、性能等）。
材质的选择
1、GMP规定
2、应考虑设备与药物等介质接触时应注意的问题:
金属材料:
低含碳量的不锈钢材料、钛及钛复合材料或铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造。
非金属材料:
无毒性、无污染，不可以是松散状的或掉渣、掉毛的。
特殊用途的还应结合材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑。
对于密封和过滤材料,尤其要注意清洁卫生性能。
●DQ（设计确认）
●IQ（安装确认）
●OQ（运行确认）
●PQ（性能确认）
制药设备设计原则与要求
●原则:
合规、合理、先进、适用
●从功能、结构、能力和材质上保证药品生产中品质的一致性，且要做到便于操作、清洁、灭菌;同时，要便于在线维修和保养，并能防止差错和减少污染，并具有具有可验证性。
药物化学合成工业的特点
（1）药物品种多，更新速度快;
（2）生产技术复杂，工艺流程长，生产成本高;
（3）原辅材料多;
（4）质量要求严格;
（5）产量不断扩大，质量标准不断提高。
反应器种类
➢按物料相态分类
（1）均相反应器（反应物与生成物均属同一相）:
气相、液相
（2）非均相反应器（反应体系多于一相）:
气液、
液液、气固、液固、气液固
➢按结构形式分类
釜式反应器、管式反应器、塔式反应器、流化床
式反应器、固定式反应器等
➢按操作方式分
（1）分批（或称间歇）操作反应器
（2）连续操作反应器
（3）半连续操作反应器
➢按流体流动及混合形式分
（1）平推流（活塞流、柱塞流、理想置换）
（2）理想混合流
（3）中间流型
➢实际反应器
搅拌釜式反应器
管式反应器
（填料）塔式反应器
固定床催化反应器
固定床非催化反应器
流化床催化反应器
流化床催化反应器
釜式反应器结构特点应用
釜体-般是由钢板卷焊而成的圆筒体，再焊上钢制标准釜底,配上封头、搅拌器等零部件而制成。
标准釜底--般为椭圆形，可用平底、半球底或锥形底等
按釜盖与釜体连接方式的不同，搅拌釜式反应器可分为开式（法兰连接）和闭式（焊接）两大类。
罐体的内璧可内衬耐腐蚀材料，外壁常设有传热夹套，或内部安装传热蛇管
在搅拌良好的下，可视为理想混合反应器，操作灵活,适应性强,便于控制和改变反应条件，尤其适用于制药工业的小批量、多品种生产特点。
特点：
①由于剧烈搅拌、混合，反应器内有效空间中各位置的
物料温度、浓度都相同;②由于一-次加料，一次出料，反应过程中没有加料、
出料，所有物料在反应器中停留时间相同，不存在不同停留时间物料的混合，即无返混现象;③出料组成与反应器内物料的最终组成相同;④为间歇操作，有辅助生产时间。
一个生产周期应包括反应时间、加料时间、出料时间、清洗时间、加热（或冷却）时间等。
理想反应器特点:
1、空间完全混合，各点浓度、温度均
2、各组分浓度随时间而变，反应速率也随之而变。
3、所有流体质点在反应器内的停留时间相等。
（具有相同的历程）
理想反应器特点
●理想混合反应器特性
返混无穷大，完全混合，混合瞬间完成,器内物料具有完全相同的温度和浓度，且等于反应器出口的温度和浓度。
如:
搅拌良好的釜式反应器。
●平推流反应器特性
器内物料以相同的速率和一致的方向进行移动、返混为0所有物料在器内具有相同的停留时间。
如:
长径比较大、流速较高的管式反应器。
搅拌器的结构与功能
●搅拌器的结构与作用:
流体流动以及流体速度的涨落造成物料交换是反应、传热以及扩散的根本原因，搅拌器起作重要的作用。
改善传质与传热
搅拌器可促使流体产生圆周运动（径向流，或称原生流）流体作轴向运动的轴向流（或称次生流），径向流因挡板作用后产生次生流。
径向流的圆周运动对流体的混合与传质所起的作用较小，而轴向流对其影响较大。
推进式搅拌器的特点
轴向流搅拌器
循环量大，搅拌功率小
常用于低粘流体的搅拌
结构简单、制造方便
搅拌器的分类
按流体流动形态：
轴向流搅拌器、径向流搅拌器、混合流搅拌器
按搅拌器叶片结构：
平叶、折叶、螺旋面叶
按搅拌用途：
低粘流体用搅拌器、高粘流体用搅拌器
锚式和框式搅拌器特点
1、结构简单，制造方便。
2、适用于粘度大、处理量大的物料。
3、易得到大的表面传热系数。
4、可减少“挂壁”的产生。
漩涡的消除方法
（1）挡板安装数个与液体等高而宽度为容器直径的1/12-1/10的垂直挡板,可减少水平旋转的液流,以提高轴向循环速率;即垂直的.上下液流增加。
或在容器底上安装十字形挡板，可使液体有更好的轴向流动,同时避免了旋转的液流。
（2）导流筒如为向上推进液体的搅拌器，液体将产生在导流筒内向上流动而在简外下流动的循环;如为向下推进液体的搅拌器，则将产生与上述反方向的循环。
加装导流筒后，严格控制流型,混合效果也显著加强,所以，导流筒有时能达到与挡板同样的作用
（3）偏心安装搅拌药物药物配液罐通常采用的就是偏心安装搅拌,将搅拌偏心插入或以一定角度（15°-30°）斜插入液体中,均能提高搅拌效率。
（4）侧位安装
打旋”现象:
液体在离心力作用和切向流作用下形成漏斗形的旋涡，搅拌器转速越大则旋涡下凹深度也越大，这种流动状态称为“打旋”现象、发生“打旋”现象后，几乎不产生轴向混合作用,使叶片与液体，的相对运动减弱,，混合效果变差。
反应器类型的选择
反应器设计时，应遵循‘合理、先进、安全、经济”的原则，具体设计时还需满足以下要求:
满足物料转化率和反应时间的要求、满足反应的热传递要求、满足物料流动和混合的要求，设计适当的搅拌器、或类似作用的装置、满足防腐和机械加工要求，合理选择材质。
搅拌反应器的放大方法:
经验放大法、量纲放大法（模型放大法）
混合器的分类
按照受力作用原理:
重力式与强制式
按照操作方式:
间歇式和连续式
按照运动部件:
容器旋转型和容器固定型
容器旋转型又可分为:
回转型和多维混合器.
粉体及其流体的分类
（1）粉体（Powder）:
又称粉末或粉末体通常是指由大量的固体颗粒及颗粒间的空隙所构成的集合体。
颗粒（PowderParticle）:
是指组成粉体的最小单位或个体由无数颗粒组成。
因此
从宏观角度看，颗粒是粉体物料的最小单元，其粒径可由几纳米至几十mm。
粉和粒的界限:
100um
粉体的物态特征:
.
①具有与液体相类似的流动性;
②具有与气体相类似的压缩性;
③具有固体的抗变形能力。
流动性的评价与测定方法
1.休止角
休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。
常用的测定方法有注入法，排出法，倾斜角法等。
休止角不仅可以直接测定，而且可以通过测定粉体
层的高度和圆盘半径后计算而得，即tanθ=高度/半径。
休止角越小，摩擦力越小，流动性越好
2.流出速度
流出速度是将物料加入于漏斗中用测定的全部物料.流出所需的时间来描述,如果粉体的流动性很差而不能流出时，加入100μm的玻璃球助流,测定自由流动所需玻璃球的量（w%）以表示流动性。
加入量越多流动性越差。
1、压缩度与Hausner比
流动性的影响因素与改善方法
1.增大粒子大小
对于粘附性的粉末粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数,降低粒子间的附着力、凝聚力。
2.粒子形态及表面粗糙度
球形粒子的光滑表面，减少接触点数，减少.
摩擦力。
3.改变表面作用力
改变颗粒之间的摩擦性接触,可减小静电作用，改善流动性，此外，由于粉体的吸湿作用，在粒子表面吸附的水分增加粒子间粘着力，适当干燥有利于减弱粒子间作用力。
4.加入助流剂的影响
主要是因为助流剂粒子在粉体层粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，减少阻力，减少静电力等;同时增大充填密度;但过多的助流剂反而增加阻力。
5.改变过程条件
粉体流体的流动形式:
①由在粉体表面移动的面板产生被约束的平面剪切流动;
②在两个圆筒之间的粉体因内筒旋转产生被约束的环形剪切流动;
③在垂直的粗糙壁之间的粉体因重力及其克服摩擦力作用产生被约束的垂直降落流动;
④粗糙斜面，上的粉体流动;
⑤堆积体表面的粉体流动;
⑥在旋转鼓内粉体流动都是自由表面流动。
粉体流动的影响因素
微粒受力包括重力、颗粒间的黏附力、摩擦力、静电力等的作用。
此外，粉体间的摩擦及内聚性质对粉体的流动性都有很大的影。
粉体流动性不仅与重力、空气阻力、颗粒间相互作用力和粒径及分布、微粒形态特征相关，还受到环境及干湿程度颗粒流动的边界条件、单元操作工艺参数及设备的结构与
尺度等因素的影响。
影响粉体流动性的因素
粉体加料时的冲击:
冲击处的物料应力可以高于流动时产生的应力;
温度和化学变化:
高温时颗粒可能结块或软化，而冷却时可能产生相变，这些都可
能影响粉体的流动性;
湿度:
湿料可以影响屈服轨迹和壁摩擦系数，而且还能引起料壁黏附;
粒度:
当颗粒变细时，流动性常常降低,而壁摩擦系数却趋于增加;
振动:
细颗粒的物料在振动时趋于密实,引起流动中断。
粉体混合的一般方法
（1）搅拌混合多是将物料置于容器中，用适当器具搅拌混合，此法较简单但不易混匀;
（2）旋转混合系具有自由流动表面的混合方法，粉状物料被带到一定高度时，使此处物料的沿斜面的重力分力大于颗粒间摩擦力和离心力的合力而滑移;
（3）研磨混合系指将被混物料的各组分置于乳钵或球磨机中研磨的混合方法。
研磨有两种作用，即一方面.将物料研细;另一方面将物料分散混合;
（4）过筛混合系将各组分的粉末初步混合一起后,移置筛中使通过即得。
中草药粉、非结晶性药物及其他轻质的药物都可用本法混合。
粉体的混合过程机制与状态
混合机制
1.对流混合:
通过粒子群的较大位移而产生的总体混合，如机械搅拌混合
2.剪切混合:
粒子群的团聚状态破裂而产生的局部混合
3.扩散混合:
粒子在相邻界面上相互交换位置而发生的局部混合。
粉体的偏析机理
颗粒偏析:
是指粉体在流动时,因其颗粒的密度、粒度、形状、表面性质及成分的差别产生的不均匀现象。
颗粒偏析又称颗粒离析、粒度偏析，简称离析或偏析。
离析的发生会使前期的混合前功尽弃，严重印象产品的质量，特别是质量的均-性，所以在药品生产过程中，混合后要想法尽量避免离析的发生。
型的粉体偏析机理可分为三种:
筛分/渗滤、空气夹带（流化）和颗粒夹带（粉尘）
偏析发生的原因:
①.颗粒大小差异相对悬殊;②.颗粒密度差异相对悬殊;③.①和②
同时存在
通过颗粒化：
一，可以显著改善粉体的流动性和可压性；二，能够使各组分粉体均匀分布并确保其在混合体中的空间相对位置不变；避免偏析等的发生；三，还可避免粉末分层和细粉飞扬，可以控制原料药粉尘的污染及原料的损耗，以及生产人员的健康。
药物颗粒化设备的分类
制粒设备可按制粒方法、制粒过程、操作方式、设备结构类型等进行分类。
按照药物制粒方法：
湿法制粒设备、于法制粒设备、流态化制粒设备。
按照粉体受力方式：
机械力制粒设备和流体动力制粒设备。
按照工艺过程操作方式：
间歇制粒设备和连续制粒设备。
机械挤压力为主要作用方式：
搅拌混合制粒设备、摇摆制粒机和螺杆挤出机。
流体动力为主要作用方式：
沸腾床、流化床和（喷雾）冻于制粒等制粒设备。
高速搅拌制粒主要影响因素:
①粘合剂的种类、加入量、加入方式;
②原料粉末的粒度（粒度越小，有利于制粒）;
③搅拌速度;
④搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。
高速搅拌制粒的特点:
①颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平均的结果决定;
②可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒;
③在一一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速。
摇摆式制粒机的特点:
①颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.3~30mm左右，粒子为圆柱状，粒度分布较窄;
②颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应压片的需要;
③制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产;
④制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。
挤压制粒的关键和准则:
①挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合）
②在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。
③软材质量以“轻握成团，轻压即散”为准则。
流化床制粒主要影响因素:
①粘合剂的种类、加入量;
②原料粉末的粒度;
③操作条件，如空气的空塔速度、温度;粘合剂的喷雾量、喷雾速度喷雾高度等。
流化床制粒的特点:
①在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化
工艺，节省时间、劳动强度低。
②制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度
均匀、流动性、压缩成形性好。
喷雾制粒的缺点:
①设备高大、汽化大量液体，因此设备费用高、能耗大、操作费用高;
②粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。
转动制粒方法：
在药物粉末加入一定的量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。
干法制粒方法与设备
干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。
制备方法分为压片法和滚压法。
适用于热敏性物料、遇水易分解的药物。
优点:
方法简单，省时省力。
使用时应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。
喷雾制粒法
将药物的溶液或者混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发而直接获得球状干燥细粒的方法，以干燥为目的称为喷雾干燥，以制粒为目的的称为喷雾制粒。
喷雾制粒的特点：
①由液体原料直接得到球状固体颗粒；
②由于雾滴等的比表面积大，在短时间（数秒或数十秒）内完成物料的浓缩与干燥；
③热风温度高，但干燥物料的温度相对比较低，而且物料的受热时间短，适合热敏物料的制粒；
④粒度范围约在30μm-数百μm之间，中空球状粒子多，具有良好的溶解性、分散性以及流动性；
⑤设备体积大，汽化液体的量大，设备耗能高。
常见颗粒化过程的分类
按照药物粉体颗粒化的方法可将药物的颗粒化过程分为湿法制粒过程、干法制粒过程、喷雾干燥制粒过程和冷冻固化干燥过程。
（1）湿法制粒过程湿法制粒是将粉体与液体黏合制粒，主要借助液体与颗粒以不同形式相互作用，填充于颗粒缝隙间形成整体。
其颗粒化过程经历成核、合并、压实、破裂与磨损等阶段。
湿法制粒的优点：
①粉末中加入了黏合剂而增加了粉末的可压性和黏着性，压片时仅需较低压力，从而增进设备的寿命和减少压片机的损耗；
②流动性差的高剂量的药物或压片时必须有可压性者，则可通过湿颗粒获得适宜的流动性和黏着性；
③低剂量的药物含量均匀；
④可防止在压片时多组分处方组成的分离。
（2）干法制粒过程
干法制粒过程按加工方法分为流化床热熔结合法和挤压—破碎法。
挤压—破碎法：
①压片制粒②滚筒压缩法制粒和③螺杆挤出颗粒化等。
流化床热熔：
基于固体架桥结合机制的干法制粒，突出的优点是不用有机剂也不用水，无溶剂残留；通常利用混合粉体中在一定温度下能熔融的PEG、蜂蜡等组分架桥，淘汰了溶剂的使用。
干法制粒及设备
热敏性物料、遇水不稳定的药物及压缩易成型的药物可采用干法制粒，然后压成片剂。
干法制粒是把药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，再粉碎成所需大小颗粒的方法，包括压片法和滚压法
1.压片法：
用较大的压力将物料压成直径为20-50mm，厚度5-10mm的胚片，然后破碎成一定大小的颗粒。
2.滚压法：
滚压法系利用滚压机将药物粉末滚压成片状物，通过颗粒机破碎成一定大小的颗粒。
冷冻干燥
将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后将物料冷冻至水的冰点以下，并置于高真空（10–40Pa）的容器中，通过供热使物料中的水分直接从固态冰升华为水汽，由此使物料低温脱水而达到干燥并成模块或颗粒的干燥方法，又称升华干燥。
冷冻干燥技术常用来干燥对热不稳定、易氧化、易变质的热敏性物料，以及在水溶液中不稳和需要保持生物活性的物质。
冷冻干燥的优点
①避免药物因高温加热而分解
②产品质地疏松，加水能迅速溶解恢复原有特性
③含水量低，一般1-3%范围，在真空条件下操作，不易氧化，有利于长期储存
④由于污染机会少，产品中杂质微粒较少
⑤产品剂量准确，外观优良
⑥溶剂不能随意选择，设备特殊，生产周期长，成本高。
1粉体结合的五种模式。
①固体架桥。
升温时，在接触点上，于固体架桥分子从一个颗粒向另一个颗粒扩散而得展。
②液体架桥。
在液体架桥中，界面力和毛细管压强可产生强结合作用，液体架桥剂包括自由移动表面处的界面力和毛细管压强。
③结合剂架桥。
由高黏度结合介质如分子溶液或液体能形成和固体架桥非常相似的结合能力。
④固体颗粒间吸引力。
由静电力或磁力如范德华力等典型的短程力，可以使颗粒黏附在一起，颗粒尺寸变小，会明显地促进这个过程。
⑤封闭型结合。
纤维、小片状细粒或松散料，可相互交叉或重叠而形成
粉体团聚机制
①分布机理，黏合剂是分布在粉体颗粒表面的，核的形成是通过黏合剂润湿的颗粒间的合并而实现的，如液体架桥模型；
②包埋机理，当粉体颗粒被合剂捕获或浸没的时候，形成粉体团聚的核，如吸附层模型。
事实上，这两种机理通常是同时存在于同一制粒过程中的。
颗粒生长过程机制
黏合剂合剂喷淋过程中颗粒的生长分为四个不同的阶段：
润湿期、诱导期、快速增长期和慢速增长期，并通过润湿成核阶段是在液滴分布到粉料后，粉料结合成核的初始阶段；生长碰撞阶段是这些初步成核的小颗粒在搅拌作用下逐步聚集的过程；破碎磨损阶段是颗粒生长到过大或干裂时破碎的阶段。
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