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弓形虫病的治疗
弓形虫病的诊断与治疗研究进展
弓形虫病的诊断与治疗研究进展
摘要：
弓形虫病是一种世界性的人畜共患性寄生原虫病，由弓形虫所引起。
弓形虫分布广泛，严重威胁着畜牧业的发展及人类和动物的健康。
该文对弓形虫病的临床症状、诊断和防控等方面的研究进展进行了全面综述，为弓形虫病的相关研究和有效防控提供参考。
关键词：
弓形虫；弓形虫病；临床症状；诊断；防治
弓形虫病是由肉孢子虫科弓形虫属的刚第弓形虫引起的一种世界性分布的人畜共患原虫病，人和200多种动物都可以感染。
弓形虫病通常症状轻微或具有自限性，但是会对胎儿和具有免疫缺陷的人或猫造成严重甚至是致命的伤害。
1临床症状
3-5月龄仔猪常表现为急性发作，症状与猪瘟相似。
潜伏期为3-7d，病初体温升高，达40.5-42C，稽留热型。
鼻镜干燥，鼻孔有浆液性、粘液性、脓性鼻涕流出，呼吸困难，全身发抖，精神萎顿，食欲减退或废绝。
病猪初期便秘，拉干粪球，有的病猪后期下痢，排水样或粘液性、脓性恶臭粪便。
后期衰竭，卧地不起。
怀孕母猪表现为高热,废食，精神委顿和昏睡，此种症状持续数天后可产出死胎或流产,即使产出活仔，也可发生急性死亡或发育不全，不会吃奶或畸形怪胎。
母猪常在分娩后迅速自愈。
隐性感染的母猪，在怀孕后往往发生早产，或产出发育不全的仔猪或死胎。
弓形虫能够感染差不多所有的温血动物。
家畜感染弓形虫的几率极高，严重影响了畜牧业发展和威胁人类健康。
近年来关于猪弓形虫病的报道越来越多，试验结果显示，在我国能够自然感染弓形虫的15种动物中猪的阳性率最高［1］，加之感染猪后多呈隐性感染，症状类似猪瘟，死亡率高，所以对养猪业造成了巨大的损失。
我国各地相关单位在1990年－2010年期间对各地区猪弓形虫感染的情况进行调查，结果显示各地区猪弓形虫感染的血清阳性率均在10％以上［2］。
另外，2004年甘肃一集约化养猪场暴发了弓形虫病，直接经济损失达100万元［3］。
弓形虫感染牛可引起牛发热、呼吸困难、咳嗽以及一些神经症状，还可使部分怀孕牛流产、早产。
牛弓形虫的血清阳性率相对较低，近几年的调查结果显示牛弓形虫的血清阳性率低于15％，不同品种的牛弓形虫的血清阳性率存在较大差异。
羊感染弓形虫可引起脑炎、弓形虫眼病以及子宫炎和胎盘炎，表现神经症状以及流产、产死胎等。
国外羊弓形虫血清阳性率部分地区很高可达34％以上［4］，国内羊弓形虫血清阳性率相对较低，但也有部分地区达到33％［5］。
关于禽类弓形虫病的报道也有很多，比如鸡感染弓形虫会引起脑炎和脉络膜视网膜炎。
禽类现已成为人们消费的主要部分之一，加之部分禽类的活动范围比较大且与土壤和水的接触机会较大，为弓形虫的传播提供了重要的途径，禽类在弓形虫感染其他动物和人类的过程中可能成为潜在传染源［6］。
另外，关于水生哺乳动物感染弓形虫的报道也有很多，有些甚至已经成为引起某些水生动物死亡的主要原因［7］。
有统计分析结果显示，全球有30％的人口可能感染了弓形虫，我国约为7.9％［8］，多数为隐性感染。
关于人弓形虫病方面的研究，1996年在国外就有人研究先天性弓形虫病与精神病的关系，认为弓形虫可能是导致精神分裂症的因素之一。
还有巴西曾报道眼类疾病与弓形虫病有很大程度的联系，随后针对这一病例进行基因分型分析,分离出了弓形虫［9］。
而在国内，人体弓形虫病例最早见于1962年，即谢天华关于江西一侧先天性脑发育不全及脉络膜视网膜炎的临床病例的报告。
随后，又有数十个分离出弓形虫病原的病例报道。
另外人们发现癌症、器官移植等免疫下降和艾滋病患者易感染弓形虫。
人类感染弓形虫病有先天性和获得性弓形虫病二类。
先天性弓形虫病只发生于初孕妇女，经胎盘血流传播。
受染胎儿或婴儿多数表现为隐性感染，有的出生后数月甚至数年才出现症状；也可造成孕妇流产、早产、畸胎或死产，尤以早孕期感染，畸胎发生率高。
据研究表明，婴儿出生时出现症状或发生畸形者病死率为12%，而存活中80%有精神发育障碍，50%有视力障碍。
以脑积水、大脑钙化灶、视网膜脉络膜炎和精神、运动的障碍为先天性弓形虫病典型症候。
此外，可伴有全身性表现，在新生儿期即有发热、皮疹、呕吐、腹泻、黄疸、肝脾肿大、贫血、心肌炎、癫痫等。
融合性肺炎是常见的死亡原因。
弓形虫感染孕妇可能会引起流产、死胎或产出畸形胎儿，部分新生儿患有先天性弓形虫病，不利于优生优育。
获得性弓形虫病可因虫体侵袭部位和机体反应性而呈现不同的临床表现。
因而无特异症状，须与有关疾病鉴别。
患者多数与职业、生活方式、饮食习惯有一定关系。
淋巴结肿大是获得性弓形虫病最常见的临床类型，多见于颌下和颈后淋巴结。
其次弓形虫常累及脑、眼部，引起中枢神经系统异常表现，在免疫功能低下者，常表现为脑炎、脑膜脑炎、癫痫和精神异常。
弓形虫眼病的主要特征以视网膜脉络膜炎为多见，成人表现为视力突然下降，婴幼儿可见手抓眼症，对外界事物反应迟钝，也有出现斜视、虹膜睫状体炎，色素膜炎等，多见双侧性病变，视力障碍外常伴全身反应或多器官病损。
近年来关于弓形虫混合感染或继发感染的报道较多，弓形虫是一类机会致病寄生虫，当人体免疫功能低下或功能缺陷和功能抑制时较易继发弓形虫感染，如艾滋病患者能够合并弓形虫感染。
2流行病学
弓形虫是一类重要的水源性和食源性专性细胞内寄生的寄生虫，由弓形虫感染引起的疾病称为弓形虫病。
弓形虫病是动物源性疾病，是一种人畜共患传染病，世界五大洲各地区均有分布，很多哺乳动物、鸟类和爬行类动物都可自然感染。
国外很多报道显示野生动物感染弓形虫情况严重，具有自然疫源性［10］。
我国经血清学或病原学证实可自然感染的动物有猪、黄牛、水牛、马、山羊、绵羊、鹿、兔猫、犬、鸡等。
病畜和带虫动物是弓形虫病的感染源，猫是各种易感动物的主要传染源，在弓形虫病的自然传播途径中拥有极其重要的地位。
弓形虫经水和肉品传播，可引起人类群体感染。
弓形虫的卵囊对酸、碱、消毒剂均有相当强的抵抗力，对干燥和热的抵抗力较差。
弓形虫的卵囊可被某些食粪甲虫、蝇、蟑螂和蚯蚓机械性传播。
除此之外，带有速殖子和包囊的肉尸、内脏、血液以及各种带血动物的分泌物或排泄物也是重要传染源。
但速殖子的抵抗力较差，而包囊在冰冻和干燥条件下不易生存。
弓形虫的主要感染途径是经口感染。
自然条件下肉食动物一般是吃到肉中的速殖子或包囊而感染；草食兽一般是通过污染了卵囊的水和草而感染；杂食兽则两种方式兼有。
而人受到感染则是因为吃到肉、乳、蛋中的速殖子和污染菜的包囊，或者通过接触感染动物的渗出液、排泄物等而感染。
3诊断
3.1临床诊断
弓形虫常为隐性感染，弓形虫病的临床症状与猪瘟相似，不典型或不明显，运用临床症状难以进行确诊。
对感染动物进行剖检，常可见其全身淋巴结髓样肿大，灰白色，切面湿润，多数有针尖到米粒大、灰白色或灰黄色坏死灶及各种大小的出血点；肺出血，有不同程度的水肿，小叶间质增宽，其中充满半透明胶冻样渗出物，气管和支气管内有大量粘液性泡沫；肝脏呈灰红色，常有散在针尖大到米粒大的坏死灶。
这些病理变化均和许多疾病相似，所以为了进行确诊，仍需结合病原学检查和血清学诊断等。
3.2病原学检查
病原检查通常可作脏器涂片检查。
取肺、肝、淋巴结等组织涂片，自然干燥后，甲醛固定，姬姆萨染色。
若显微镜镜检发现有新月形或香蕉型的弓形滋养体，则存在弓形虫病。
[11]但本方法不适用于常规检测。
除此之外，还可使用动物接种的方法。
无菌条件下取感染动物的肺、肝、淋巴结等研碎后加10倍生理盐水，用灭菌纱布过滤，向滤液中加入双抗，在室温下静置1h。
接种前进行振荡，待重颗粒沉淀后，取上清液0.5ml对小鼠进行腹腔注射，另外取0.5ml生理盐水腹腔注射小鼠作为对照组。
接种后观察20d，若小鼠出现被毛粗乱、呼吸迫促的症状或死亡，取腹腔液或脏器作涂片染色镜检。
初代接种的小鼠如果不发病，可按上述方法盲传3代，若从病鼠腹腔液中发现弓形虫滋养体也可以确诊。
3.3血清学诊断
弓形虫病的血清学诊断方式有很多种，临床诊断中常用的有乳胶凝集试验（LAT）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和Sabin-Feldman染色法（DT试验）。
血清学诊断法因为其敏感、简便、特异性强、适用于大规模的检验，从而得到了广泛的应用。
3.3.1DT试验
染色试验是弓形虫特有的血清学诊断法，此法特异性高，而且被认为是标准的诊断方法。
速殖子与正常血清混合，在37℃作用1h或室温数小时后，大部分滋养体由原来的新月形变为圆形或椭圆形，它的细胞质对碱性美蓝具有较强的亲和力而被深染；但当弓形虫与含特异性抗体和补体的血清混合时，虫体受到抗体和补体的协同作用而变性，对碱性美蓝不着色。
计算着色与不着色虫体比例即可判断结果。
但此种方法仍然具有缺陷，它的主要缺点是必须要求活的寄生虫体和健康人血清，具有较高的危险性，检测具有一定的局限性[12]。
DT过程中使用细胞培养的方式获得速殖子，会出现一定比例的假阴性结果，本试验易与肉孢子虫抗血清发生交叉反应，因此直接从小鼠体内获得速殖子具有准确性。
3.3.2乳胶凝集试验
LAT是以乳胶颗粒作为载体的一种间接凝集试验。
即吸附可溶性抗原于其表面，特异性抗体与之结合后，可产生凝集反应。
将乳胶颗粒包被可溶性抗原，并加入待检测血清中观察凝集现象，若感染弓形虫，则会出现凝集反应。
LAT可方便快速地检测抗弓形虫IgG抗体，通常做为一种流行病学的筛查方法。
但若出现阳性结果，则需要其他血清学检测以便进一步检查。
是，IgG的出现只意味着有感染发生，但是并不能确定感染时间。
[13-14]近年来，LAT试验方法也由传统的定性或半定量玻片试验发展成为更为灵敏而精确的微板凝集、导管凝集和膜过滤斑纹等试验，能够应用粒子计数和浊度测定等定量试验方法进行精确的检测。
3.3.3酶联免疫吸附试验
酶联免疫吸附试验是一种操作简便，可应用于大规模检测的常用血清学鉴定法。
它的基本原理是酶分子与抗体或抗抗体分子共价结合，然后此种酶标记抗体可与吸附在固相载体上的抗原或抗体发生特异性结合。
滴加底物溶液后，底物可在酶的作用下使其所含的供氢体由无色的还原型变成有色的氧化型，出现颜色反应。
因此，可通过底物的颜色反应来判定有无相应的免疫反应，颜色反应的深浅与标本中相应抗体或抗原的量呈正比。
酶联免疫吸附试验的结果有定性与定量两种检测方法，定性检测通过肉眼观察，而定量检测则可通过ELISA检测仪进行。
常用的ELISA法有双抗体夹心法和间接法，前者用于检测大分子抗原，后者用于测定特异抗体。
由于ELISA具有快速、敏感、简便、易于标准化等优点，使其得到迅速的发展和广泛应用。
尽管早期的ELISA由于特异性不够高而妨碍了其在实际中应用的步伐，但随着方法的不断改进、材料的不断更新，ELISA方法的特异性得到了大大的提高，加之电脑化程度极高的ELISA检测仪的使用，使ELISA更为简便实用和标准化，从而使其成为最广泛应用的检测方法之一。
3.4分子生物学诊断法
随着弓形虫分子生物学研究的逐步深入，分子生物学方法，如PCR、LAMP等技术在弓形虫病的诊断上已经得到了迅速的应用。
PCR是弓形虫病分子生物学诊断的常用方法，以高效、廉价、高敏感而受到欢迎。
PCR在弓形虫的诊断中使用广泛，出现了商业化的PCR试剂盒。
近年来各种以PCR为基础的改良模式出现，其中套式PCR和单管套式PCR以其更高的敏感性在临床诊断弓形虫病的应用中越来越广泛。
1997年HoweDK等［15］利用弓形虫的SAG2位点设计引物建立了套式PCR诊断方法，随后傅斌等［16］利用套式PCR方法进行临床分型，并提出可能存在新型虫株。
套式PCR逐渐推广应用于弓形虫感染食物的检测和临床弓形虫病的检测诊断[17］，但套式PCR操作比较复杂，步骤繁琐，不便于应用在临床诊断上。
随后，针对套式PCR这些不足，研究者们依据套式PCR建立了半套式PCR，目前也有有关单管套式PCR的研究，半套式PCR与单管套式PCR能够减少两次加样带来的污染，简化操作步骤［18］。
4防治
弓形虫病的治疗以化学药物为主。
治疗弓形虫一般可用磺胺类药物，但是，磺胺类药物容易导致过敏，特别是艾滋病患者[19]（磺胺药物过敏时可服用克林霉素、阿奇霉素或克拉霉素）。
磺胺类药物的疗效逊色于乙胺嘧啶和磺胺嘧啶的联合用药，故不能作为治疗的首选药[20]。
一般临床上与抗菌增效剂合用，它的典型药物是乙胺嘧啶和磺胺嘧啶，需要联合使用。
阿托伐醌也是治疗弓形虫的常用药物，其靶细胞是细胞色素C，并且对其的抑制作用似乎可以在短时间内影响动物模型中的组织包囊。
治疗弓形虫的药物都可以积极有效应对迅速复制的速殖子，但对组织内的包囊作用效果较弱，因此弓形虫患者在康复后可能继续存在隐性感染。
日常生活中避免弓形虫感染的方法包括:
肉类完全煮熟后再食用;；蔬菜和水果清洗干净之后再食用；少生食海鲜；保持圈舍干净，定期消毒；加强猫的饲养管理，防止猫及其排泄物污染畜舍、饲料、饮水，避免接触被猫粪污染的物品；消灭老鼠；患病的尸体等应严格处理。
新型研究手段包括新型的检测技术，对卵囊进行消毒及对肉类进行辐射可灭活组织包囊内的缓殖子。
在妊娠期间对孕妇进行检查，检测弓形虫抗体的阴阳性，这可用来确定是否感染弓形虫，同时也可用电位变化对孕妇进行检查。
一些研究结果表明，积极的产前检查及对感染的胎儿、婴儿进行及时治疗可以有效缓解儿童弓形虫病的发生。
对于免疫功能低下的阳性患者或者频繁复发的视网膜疾病患者来说，要进行积极的预防性治疗，这样可以有效缓解潜在感染的复发。
弓形虫的根本防治手段是研究有效、使用方便的疫苗。
然而，弓形虫生活史复杂，感染途径多，且可形成包囊逃避宿主的免疫攻击，因此，弓形虫的疫苗研究困难。
目前，尚无有效的疫苗来防治弓形虫感染，需要人们共同努力来进行研发。
5展望
随着现代科技的发展，关于弓形虫的研究已发展到分子、基因水平，在细胞生物学、基因、蛋白质、代谢方面都作出了研究，对弓形虫的报道越来越多，随着研究的深入，相信一些有关弓形虫的难题等都将会被解开，不久的将来弓形虫病将会得到控制，甚至于被消灭。
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