一篇cell关于药物发现的翻译《结构基因组学时代计算药物发现的建立和新趋》.docx
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一篇cell关于药物发现的翻译《结构基因组学时代计算药物发现的建立和新趋》
结构基因组学时代计算药物发现的建立和新趋势
生物信息学和化学信息学方法有助于命中化合物的发现，确定并优化，安全性分析以及靶向识别和增强我们对健康和疾病状态的全面理解。
在从民营医药和公共医药得到的结构和生物活性数据的大规模集成化的背景下，一整套系统计算方法已经报道并日益结合，以解决越来越多的挑战性靶标或是复杂分子机制。
本篇综述探究了与药物发现和化学生物学直接相关的一些关键的计算方法，这些方法特别着重于复合物集合准备，虚拟筛选，蛋白质对接，和系统药理学。
提供了一系列通常免费可用的软件包和在线资源列表，以及对一些成功应用的实例进行了简要评述。
前沿
制药行业和学术团体正做出巨大的努力，对相关的特性，例如生物活性，药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）,和潜在的理化性质进行同步优化后，以确定可能成为药物的小分子有机化合物。
此外，了解健康和疾病状态的生物进程也需要小分子探针。
化学数据库中表型的和基于靶标的中到高通量筛选（HTS）是目前用于确定新型所需化合物的主要技术。
然而，也有其他技术和方法用于化合物更好更安全的设计，例如各种“组学”的创立，用于新靶标、生物标记的最终确定的新一代测序方法，以及遗传药理学和表观遗传学意识提高的遗传变异。
伴随着实验技术，计算方法正在向以下方向发展，包括分析和整合体外实验和体内实验数据，预测健康相关事件，并可能减少不得不进行魔弹（魔弹（能够杀灭病毒、癌细胞等又不伤宿主的药物），无副作用的药剂；灵丹妙药；神奇疗法）设计实验的工作量。
计算机模拟实验中，这些方法可以被用于药物设计过程的各个阶段，例如，可以涉及到基因组数据查询，比较基因组学的运行，蛋白质和肽段折叠的研究，定义蛋白质相互作用网络，分析突变点的影响，以及辅助临床试验设计，仅举几例。
在本研究中，我们将论述一些计算方法和数据库，可以帮助所需药物化合物的发现，着重于用于准备化合物集合策略及虚拟筛选和利用蛋白质-蛋白质相互作用调制器进行蛋白质停靠和蛋白质拼接的设计。
我们以简要讨论系统药理学和相关的脱靶预测方法结束本文，因为我们设想通过全球一体化途径可以产生新的介入性治疗，进而降低失败的风险。
用整合在各段中的具体的例子简要说明这些概念和方法的应用。
化合物集合和一些相关的ADMET（药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性）注意事项
现在人们普遍接受，成功的高通量筛选（HTS）和计算机模拟筛选的一个重要先决条件在于采用高品质化合物集合。
目前的问题是没有共识的解决方案来设计这样一个理想的化合物数据库，这是因为我们对生物有机体的复杂性有限的理解，而且很明显这依赖于这项计划，计划和目标的阶段，以及预期的结果是否是一种药物或化学探针。
过去的经验教训可以有助于目前制定决策和明确指导方针，牢记知识在发展时，规则和策略就必须受到质疑和重申。
物理性质可用的化合物的筛选集合通常包含其他项目合成的或是从外部供应商购买的化学型。
尽管它们可能含有成千上万的化合物，但它们仍然只是探索了化学空间中非常小的一部分，因为估计化学空间范围在1018-10200的分子。
由于组装和维持一个筛选集合是非常昂贵的，而且获得有价值的目的化合物的机会通常与化合物的品质有关，所以制药公司和学术实验室已经花费巨大的努力来制定协议以促进数据库“更好和更安全”的设计，进而减少错过可能的有价值的序列的威胁。
许多化学数据库和化合物集合都是在线免费可用的。
例如，它们包含来自不同供应商整理的数据集合，虚拟化合物，药物和实验得到分子或是毒性分子的数据库，用在高通量筛选实验的分子，或是代谢分子（（TableS1availableonline）。
在计算机模拟工具中也有许多被用来设计化合物集合（TableS1），最近已经提出了一些常规的策略。
这些通常涉及到基于经验法则对理化性质的筛选，因为这些特性具有不同的作用（从化合物的处理和可展性到口服生物利用度再到毒性风险的增加）。
最近重申的规则五对小鼠采用药代动力学数据是一个众所周知的例子，但是许多相关规则从此已经被提出，例如最近的3/75规则是将理化性质与体内毒性联系。
当准备一个集合时，这也有利于移除或标记携带多余的原子和功能基团分子。
这些化合物可能被认为很少引人注目，因为它们具有毒性载体，例如硝基，苯胺，乙内酰脲和氰醇，这些都与代谢中间产物的毒性有关。
也许，像醛类和环氧化合物可能被认为是不适当的亲电子分子，然而其他分子像硫醇具有氧化还原活性。
也有建议要关注像PAINs这样的化合物，它们似乎在许多分析方式中出现非特异性干扰，并且也要关注预料之外的亲电子化合物，就像报警核磁共振发现的一些。
据悉，其中许多化合物在最近报道的FAF-Drugs2在线服务器已经标记。
对从商业可用化合物和“结构检索（structuralalerts）/结构警报分子”中组建一个库需要慎重的决定，这不仅因为表现在多样性空间如此的不完整，而且也因为需要一个给定的供应商的最严格的过滤器可能去除率高达98%。
在这种情况下，将潜在的代谢不利化合物列入其中好过放弃有价值的多样性空间。
例如，腙类很容易引入组装，苯胺活化的邻位和对位很容易取代，这两类物质都与有毒代谢物有关，但是它可能更容易包含在筛选的这些化合物中，并且在任何发现的目标物中简单地承担早期的等排取代（例如氨基吡嗪对苯胺目的物）。
列入集合的化合物的相似性和多样性可能通过距离和系数评价，例如著名的Tanimoto系数，它计算两个对照分子中一个或几个分子特性（变量/描述）的差异。
化合物数据库的多样性可以用例如ChemGPS-NP实现可视化，而且分子形状的图解比较也可以对集合设计有价值。
例如，在订购或是合成一个新的分子前，或是在寻找到实现最优化阶段中，可能需要计算另外的ADMET性质，ADMET预测模型是的开发是极具挑战性的，但是可以帮助药物化学进入化学空间的“更安全”的领域。
计算机模拟工具包括简单的查阅表，在查阅表中可疑化合物与一系列已知实验数据的分子的比较，这些数据是通过指纹法或其他类似的搜索途径得到。
另外，可以建立QSAR模型来预测ADMET性质，其中的分子结构特点（例，变量）与通过回归方程或机器学习方法观察到的生物学活性有关。
而且，分子与ADMET靶标之间的导向结构信息可以通过拼接或药效基团模型进行预测，也可以与QSAR模型结合进行预测，产生机械论分析。
涉及到三维配体搜索的方面，低能量的构想可以在运行中产生，或是可以预计算和存储为多构想数据库，但是有一些与三维结构产生和构想采样相关的问题，我们在本综述中不作进一步详述。
遇到的困难包括立体异构体，互变异构体和原体的合适计算/列举，上述提及的很重要，因为这些可能对ADMET预测有很大的影响。
可能可以找到一些商业软件包以准备一个集合，展示ADMET的性质，例如薛定谔Ligprep模块（Schrodinger’sLigprep），Openeye筛选，来源于MOE,Tripos,Accelrys,ICM公司的工具，和分子发现，幸运的是但是还有许多其他有源代码的免费软件包和在线的服务是可利用的（TableS1）。
虚拟筛选
首次报道“虚拟筛选”这一术语是在1997年的科学文献上；被定义为是一套分析大型数据库或化合物集合以确定可能的目标候选分子的计算方法。
这一检索可以在涵盖体内存在的化合物数据库或是虚拟数据库中运行的，这样对没有合成的化合物可以进行计算。
这些计算机模拟实验可以运行以完成HTS高通量筛选（实际上通常与筛选活动结合），在试验筛选之前，或是高通量筛选后营救出一些可能会通过体外数据解析错过/丢失的化合物。
近来已经阐明HTS和虚拟筛选之间的互补性，是通过计算机模拟和实验都筛选同一~198，000-化合物集合试图为克鲁斯氏锥体虫体半胱氨酸蛋白酶靶点找到新的抑制剂以治疗查加斯病。
最终，鉴定出属于五个不同的纲的克鲁斯氏146种可逆，竞争性抑制剂。
通过HTS发现两个纲（它们在拼接计算中呈现假阴性）。
另两个纲优先选择是因为它们的有利的对接分数，最后一个纲的选择基于高的对接分数和HTS结果。
虚拟筛选方法习惯上被细分为两种主要的方法：
一，基于配体的筛选，即在已知的活性分子（有时为惰性分子）的二维或三维化学结构或分子变量被用来检索数据库中其他感兴趣的化合物，通过对可疑分子和数据库中化合物运用某种相似性计算或是寻找相同的亚基或药效基团。
二，基于结构的（或是基于受体的）筛选，即数据库中的化合物拼接入一个结合位点（或是整个表面），并利用一个
图1.虚拟筛选方法范例
可被认为在基于配体和基于结构的这两种主要筛选理念相交融的的一些方法，例如应用来自共结晶的靶标-配体复合物的信息的药效基团模型，或是蛋白化学计量法
或几个打分函数进行排序。
如果采用不同形式的后处理方法处理后认为是合适的，那么这一过程可以继续。
如果必要的信息可供利用，基于配体和结构的方法可以相结合。
虚拟筛选方法是相对完善的，从目的物的确定，促进对候选药物的开发或是上市产品方面看，众多的成功的案例近年来都有介绍。
这并不意味着这种方法每月有缺陷，但是特可以帮助鉴定感兴趣的分子。
基于生物活性配体知识的虚拟筛选
一般情况下，基于配体的方法是在假设的基础上（不总是正确的），这一假设是相似的结构比随机选择具有更大几率的相似的生物学活性（并且拓展的想法指出类似的靶标通常会与类似的配体相互作用）。
多种可用的技术涵盖了复杂性和计算成本的不同层面，从拓扑学指纹印记到基于几何学的或能量场的方法分子结构的表征（Figure1）。
大多数商业软件公司提供基于配体的虚拟筛选应用程序，例如FlexS,Catalyst,MOE,ROCS,LigandScout,Chemaxon,Daylight,FTtrees,ICMchemist,andFieldScreen（见Liaoetal.,2011例子），并且表2列出了一些（通常）是免费的可利用工具（TableS2）。
一些最近的文献提供了这些方法，性能，和可行性的详细的描述，避免了输入化学型（骨架迁越）和成功的案例。
在不同的方法中，用户可以找到不同的校准方法，即是通过用一个参照分子与数据库中的每一个测试分子的叠加进行相似性的检测（可疑化合物或如果用多个分子则是化合物集合），这些化合物根据他们的相似程度进行排名。
分子静电势或其他能量场也可以与之结合。
沿着同样的路线，形状相似性搜索算法也根据形状或通过原子特性着色的形状附加到化合物上。
有许多基于描述符的筛选方法，例如结构关键字，指纹印记，特征树和药效基团，仅举几例。
机器学习可以被认为是一种基于配体的虚拟筛选方法的形式，它基于可用实验数据建立了预测定量构效关系（QSAR）模型。
可以看到，化合物用各种分子描述符描述以提供化合物特性的数值表征。
热门的机器学习技术后来被应用，包括自组织映射图。
决策树，多元线性回归，人工神经网络，支持向量机方法，K-最邻近方法，和贝叶斯方法。
然而，所有这些预测模型，其预测范围的问题不得不认真研究。
因此，对实用性域模型进行数量评估很重要。
还应该注意的是例如如果将对接结合能纳入模型，QSAR可以被认为是一种混合方法。
应当指出的是基于配体的筛选可能利用或是产生三维配体排列，如上所述，或是从口袋叠加直接推断到配体叠加。
通过采用基于配体筛选方法已报道了无数的“成功的案例”，例如先导化合物的优化为Aggrastat的产生,Aggrastat是一种具有抗凝血性能的纤维蛋白原受体拮抗剂。
运用基于配体方法已经发现许多目的化合物，例如nonglycosideNa-依赖的葡萄糖转运蛋白2（糖尿病靶标）的发现运用了不同方法的结合（用分子模拟包Sybylpackage的DISCO/UNITY模块的药效基团，基于形状的ROCS,及运用DiscoveryStudio的OpenEye和结构群集分析,及Accelrys）或是口服活性乙酰胆碱酶抑制剂（阿尔茨海默病）的鉴定使用催化剂/基于HypoGen模块药效基团（Accelrys），或是用PharmaGist进行药效基团筛选得到新的P-糖蛋白抑制剂（多药耐药）。
运用结构信息从靶标进行虚拟筛选
大分子（X-ray，核磁共振，同源建模，和仿真受体模型发展的可能性）可利用数据数量的显著增加已经加速了基于结构筛选方法的发展。
尽管方法本质上用于催化位点。
但经过一些调整，它被越来越多的应用到外部位点，膜蛋白靶点，蛋白质-膜相互作用，变构机制，蛋白质-蛋白质相互作用的调节和关于核酸。
正如基于配体筛选的方法，有许多商业的搜索引擎运行基于结构的筛选，包括ICM,Glide,Surflex,Gold,MolegroVirtualDocker,FlexX,FRED,eHITS,LEADFINDER,andLigandFit（详见Liaoetal.,2011andMcInnes,2007），也有一些软件包对学术团体和私营企业是免费可用的（有时提供源代码）（例子见TableS3）。
基于结构的筛选分为两个主要的步骤，将配体定位于一个结合口袋（对接配体包括刚性对接，形状匹配，增量构建，或是随机方法），得分和排名通常适合以下方法之一：
基于力场的，基于知识的，和经验方法。
算法和草案已被广泛论述，并且我们将在此简要介绍一些关于结合口袋，打分，后处理和受体柔性的最新的研究。
基于结构筛选的所需的一个主要的步骤是一个结合区的定义，配体将被定为在这个区域（除非这一过程在整个表面进行）。
口袋的划定可能对输出（output）有显著的影响，因此仔细分析这一区域至关重要。
进行预测通常利用几何学或是基于能量的方法，虽然有些方法同时使用。
在确定结合口袋时应用一个成药性分数也是有益的，例如，选择具有很大几率有效结合一个小分子的区域。
当筛选一个单独的靶标或是当寻找一个外部位点时，结合口袋预测工具和成药评估显然是很感兴趣的。
此外，在这些结合区上可以向=像比较独立于折叠之外的结合口袋进行其他计算，例如最终从密切相关的最近论述或发表的口袋，成药性，和口袋相似性获得启示，其中一些事免费的而且具有开放访问源代码或是在线服务器（也可以在下一段和最近释放的口袋数据库，Kufarevaetal.,2012）。
大多数情况，如果大分子柔性有些弱，这些预测是可能的，给予重要的理解。
另外，如果一些大分子实验结构是可用的，可能运行所有的构想是很重要的，而如果一个结构已知，就可以进行模拟以进一步探索腔或是甚至暴露暂时的口袋。
在计算机模拟中对催化位点外的结合口袋的确定，及在酪氨酸激酶SYK（过敏性哮喘和鼻炎的靶标）筛选的区域是基于结构筛选（利用Surflex,AutoDock,orMolegroMolDockVirtualDocker）。
同样，对APOBECSC（抑制逆转录病毒活性）的结合口袋预测所示与RNA相互作用，从而对重要的分子机制有了些眉目。
其他发展较快的筛选草案涉及到多靶药物的理性设计。
大多情况下，回顾的阐明了这些分子的作用机制，但是利用预测的生物模式设计多靶抑制剂是一项真正的挑战。
Weietal.（2008）已经设计了一种运用分子对接和相同药效基团匹配的结合的计算机辅助策略以筛选多靶点抑制剂，而且成功地应用这一方法设计双靶标抑制剂对抗人白三烯A4水解酶和人非胰腺分泌型磷脂酶A2。
可能在柔性受体情况下，下一个关键步骤是对接得分阶段。
尽管基于配体式的预测可能通常是可用的方法，但是打分仍具挑战，因此确定正确的结合型或排列化合物非常困难。
打分函数其中的困难是由于事实上一些术语和反应难以用参数表示；没有考虑到一些分子的相互作用，并不知道或是不可能准确校准。
或是非共价键能方面被假定为是附加的。
对于所有的优缺点，已经提出一些策略以试图改进方案。
重新打分可以采用更严格的打分函数，用特意靶标打分函数，一致性consensus打分函数，一致性拼接和一致性打分，蛋白质-配体相互作用指纹印记。
配体有效性，动力学有效性，或是药物有效指数（依赖于实验数据用量）评价也可以辅助这一过程。
而且在某些情况下，这也有助于水分子的添加。
然而在许多情况下，受体柔性的考虑理论上应该可以改进结果，但是实际上，计算通常具有相当严格的要求，因为打分函数的缺陷，将承担使质量高的化合物的选择性降低的风险。
然而，已经提出几种方法来直接或间接地处理虚拟筛选实验期间或之前的受体柔性问题，包括软电势（softpotentials）,侧链柔性（sidechainflexibility）,局部能量最小化（localenergyminimization）,基于受体装配的方法（receptorensemble-basedmethods）（实验结构或是模拟结构）,口袋熏蒸pocketfumigation,移除一些氨基酸侧链（removalofsomeaminoacidsidechains）,以及配体指导的口袋的产生（ligand-guidedpocketgeneration）还有许多。
仍有争论的一个关键的问题是如何选择正确的受体构想的子集，这将增强在真实情况下的性能。
策略仍在探索中，但一些指导方针已经开始出现。
最近报道，基于配体和基于结构的虚拟筛选策略的结合（这基本上被理解为分步草案并非真正的方法的整合）具有实用性。
例如，正在利用的从受体结合位点和配体-受体复合物中得到的药效基团模型。
传统意义上，方法的结合也就是不同方法相继的使用，比如，基于结构的筛选，命中列表的实验验证及基于配体的筛选，以完成一回合最佳命中可疑分子的优化。
另外，基于配体和基于结构的分数可疑充分整合，例如在新型cruzain抑制剂的发现。
基于片段的筛选方法已经在过去十年迅速发展，在计算机模拟基于配体的和基于结构的搜索引擎本用来辅助这些付出。
事实上，可以发现片段可以准确对接但打分这一步显然面临着困难。
在相同的研究中，笔者也强调了配体有效性在对接性能中的作用。
虚拟筛选的一些研究误区/困难
虚拟筛选一般在学术中和小公司设定中更为普遍，而大公司正相反，因为这比高通量筛选陈本地，而且，某些情况下，是同样有效或是更有效。
经常在学术界，最有可能的方案是虚拟筛选的执行和随后体外筛选，但是对命中物的选择和第一回合的选择缺乏经过训练的药物化学。
因此，用计算机模拟发现的化合物将备用于化学生物学，这样可能足以定性，但是如果目的是药物发现，将会对错误的分子进行多年无意义地优化。
事实上，许多论文提到的用计算机模拟命中的化合物包含企业研究人员公认的具有非特异性火星的化合物。
这些报道将影响这一方法全面的可信度和降低真正被描述的成功工作。
有时很不理解虚拟筛选可以发现假阳性结果，正如高通量筛选一样。
在100个供应商提供的化合物中随机筛选会有很好的机会在特定浓度测试（低到中微摩尔）产生一个明显有活性的。
如果这一化合物选择被计算机模拟筛选定义的化合物代替，那么表观因果关系可能是强制性的，以至于不应用严格评估，而得到结果，发表手稿。
然后就变成一个可引用的成功筛选，和成为一个自我应验的循环。
事实上，过去多数计算机模拟筛选小组已经面临这种情况，然而，目前情况在改变，部分受益于最近商业头脑医药化学向学术药物发现的渗入，并且因为多学科项目成为主要框架，涉及到正确的专业技能和一些补充技能的部门。
预测蛋白质相互作用及其对设计低分子量调节器的计算方法
药物设计一个重要的挑战是靶向大分子相互作用，例如蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）。
蛋白质与其他蛋白质和大分子相互作用来形成它们的活性功能，因此任何的病理状态都可能涉及到两个或几个蛋白质间特异的相互作用。
已经有记载多肽和治疗性抗体的应用，这说明靶向特定的PPIs是可能的。
然而，一个重要的挑战是制定策略，发展可口服的小的药类分子，以可以用一个成本效益好的方式调整特定的PPIs。
许多因素使设计变得困难，例如接口定位结构信息的缺乏，蛋白质-蛋白质界面通常很大而扁平，HTS实验或计算机模拟筛选的命中率很低，而且缺少成功的化合物以供学习。
显然，有几种可能的途径可以尝试来改进PPIs抑制剂设计，例如，探索一个新的化学空间领域，变构机制合理化，等。
但是明确的说，在接触面区对可能的结合区域和大的复杂的模型的预测将起到很重要作用。
图2.抑制蛋白质-蛋白质结合的小分子化合物的范例
（A）IL-2（白色CPK）及其受体IL-2Ra（球棍）的结构。
（B）IL-2与其最初发现的蛋白质蛋白质抑制剂Ro26-4550的结合。
（C）IL-2与更有效的蛋白质蛋白质抑制剂SP4206的结合。
（D）未结合时IL-2侧链（白色），受体IL-2Ra结合位点（绿色），SP4206结合位点（黄色），SP4206作为对比（红色）。
氨基酸残基R38和F4215将会与在IL-2未结合结构的SP4206结合构象碰撞，K35，F42，和L72与在IL-2/IL-2Ra复合体结构的SP4206结合构象碰撞。
没有制造IL-2表面侧链柔性，没有这样的结构可以用来找到SP4206的抑制剂。
（E）通过丙氨酸扫描突变对IL-2/IL-2Ra相互作用的热点分析，根据相互作用的影响染色（热点红色表示：
F42，Y45，和E62）
（F）通过丙氨酸扫描突变对IL-2/SP4206热点分析，根据相互作用的影响染色（热点红色表示：
F42，Y45，和E62，有趣的是与IL-2/IL-2Ra相互作用的关键残基一样）。
设计PPIs调节器的一个相当困难的问题是确实缺乏蛋白质复合物的结构试验数据。
为了克服这一问题，已经出现不同的计算方法来帮助确定给定的相互作用的接触面残基。
TableS4展示了一些相互作用预测服务器的例子。
这些计算预测可以被用于指导突变实验，而且也可以为表征大分子复合物提供进一步的基础，作为药物发现过程或化学生物学项目的第一步。
下一个目标是表征两个给定蛋白质之间的结合模式，形成一个感兴趣的复合物。
计算机对接时一个功能强大的方法，为此已经报道了许多算法。
TableS4展示了一系列的公开在线的服务器用以蛋白质-蛋白质对接。
蛋白质对接仍然面临许多挑战。
但是它已被应用于特定的感兴趣的生物医学领域（例，凝血蛋白），甚至应用于全基因组规模。
未来的困难是设计小分子使其可以有效地与大的PPI表面竞争。
幸运的是，结果表明并非所有的接触面残基对于结合的自由能贡献是相等的。
只有一个接触面残基的子集被叫做“热点”，对结合能贡献超过1-2kcal/mol。
这似乎很合理，一个旨在对一个给定的PPI大有效果的小分子应该靶向这样的热点残基，尽管变构口袋可能是令人感兴趣的。
对热点残基进行实验表征是通过丙氨酸扫描突变结合生物物理实验，这对扩展蛋白质组规模是非常昂贵且困难的。
出于这个原因，已经报道了一些预测热点的计算方法，其中一些列于TableS5。
多数方法需要蛋白质-蛋白质复合体的原子三维结构，但是在现实情况下，复合体的结构是未知的。
幸运的是，一些方法可以作用于未绑定的蛋白质，例如pyDockNIP就是基于对接结果的分析。
摆正PPI及确定假定的热点残基后，下一步可以进一步检测这个区域成药性（配位能力）（见TableS5在线服务器和数据库预测PPIs的成药性）和基于结构的虚拟筛选实验的应用。
所有或一些上述的想法的应用，无论是应用还是没有应用生物物理方法例如NMR，这些应用都开始取得成功。
例如，一些已知分子，用于抑制细胞因子白细胞介素-2（IL-2）及其受体IL-2Rα间相互作用。
Hoffmann-LaRoche公司发明了第一个抑制剂，Ro26-4550，后来它演变成Sunesis制药公司更有效的化合物，SP4206，用于基于片段的方法和建模（（Figure2）。
通常对接和能量计算应用于主要优化阶段，例如DvIPDZ（融合蛋白）结构域抑制剂的设计，这一阶段涉及到Wnt信号传导途径。
惠氏制药发现的ZipA-FtsZ相互作用的抑制剂是另一个不错的实验与计算工具结合的例子。
虚拟片段分子和用NMR筛选的分子对接的选择的结合鉴定一个分子，显示这个分子对v-Src蛋白酪氨酸激酶SH2结构域的pY口袋有强有利的结合焓，后来计算模型对其进行很好地解
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