一种用于预防或治疗溃疡性结肠炎的多肽.pdf

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（19）中华人民共和国国家知识产权局（12）发明专利申请（10）申请公布号（43）申请公布日（21）申请号202010271810.6（22）申请日2020.04.08（71）申请人清华大学地址100084北京市海淀区清华园1号（72）发明人邢新会何东王怡张翀（74）专利代理机构北京彩和律师事务所11688代理人闫桑田刘磊（51）Int.Cl.C07K7/06（2006.01）C07K7/08（2006.01）A61K38/08（2019.01）A61K38/10（2006.01）A61P1/00（2006.01）A61P1/04（2006.01）A23L33/18（2016.01）（54）发明名称一种用于预防或治疗溃疡性结肠炎的多肽（57）摘要本发明涉及一种用于治疗溃疡性结肠炎的多肽，所述多肽的氨基酸序列为选自PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

所述多肽在DSS处理或不处理条件下均能显著提高紧密连接蛋白的表达，并能抑制DSS处理造成的NCM460细胞的单层细胞通透性增加，保持细胞屏障的完整性。

权利要求书1页说明书8页序列表1页附图5页CN113493491A2021.10.12CN113493491A1.一种多肽，其特征在于，其氨基酸序列为：

选自PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

2.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备预防或治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。

3.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备用于缓解结肠粘膜屏障功能损伤的药物中的用途。

4.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备用于对肠粘膜进行修复的药物中的用途。

5.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备用于维持肠粘膜稳态及平衡的药物中的用途。

6.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备用于提高紧密连接蛋白表达水平的药物中的用途。

7.一种用于预防或治疗溃疡性结肠炎的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品是以权利要求1所述的多肽为活性成分。

8.根据权利要求7所述的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品中可添加药物学上可接受的载体或辅料。

9.一种用于缓解结肠粘膜屏障功能损伤的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品是以权利要求1所述的多肽为活性成分。

10.根据权利要求9所述的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品中可添加药物学上可接受的载体或辅料。

权利要求书1/1页2CN113493491A2一种用于预防或治疗溃疡性结肠炎的多肽技术领域0001本发明涉及一种多肽及其在制备预防或治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。

背景技术0002溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）是炎症性肠病（inflammatoryboweldiseases,IBD）的一种，其病变限于结肠的黏膜层，结肠粘膜屏障功能损伤是其发病机制之一，且存在着较高的癌变风险。

目前该病的发病率在我国逐年上升，由于其病因不明，反复发作，在临床上尚无特效药物，给患者身心健康及生活质量造成严重影响。

现有的治疗药物较少，主要为氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等，普遍存在特异性差、副作用强和用药难度大等问题，疗效不佳。

发明内容0003现有研究发现，一种源于小麦胚芽和苹果汁乳酸菌发酵果汁的醇提物在制备抑制结肠炎、痛风性关节炎等疾病的药物方面具有一定用途（CN108244621A）。

基于对该种乳酸菌发酵果汁的醇溶成分进行成分分析后，发现其含有丰富的多肽成分。

本申请对上述醇溶成分中的多肽进行性能表征及挖掘，发现其能够缓解肠粘膜损伤，也能够对DSS造模的结肠炎小鼠的肠粘膜进行修复，提高相应紧密连接蛋白的表达水平，将可用于制备预防或治疗溃疡性结肠炎的药物。

0004本申请的目的在于提供一种多肽及其在制备预防或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。

0005具体来说，本发明涉及以下内容：

00061.一种多肽，其特征在于，其氨基酸序列为：

选自PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

00072.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备预防或治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。

00083.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备用于缓解结肠粘膜屏障功能损伤的药物中的用途。

00094.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备用于对肠粘膜进行修复的药物中的用途。

00105.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备用于维持肠粘膜稳态及平衡的药物中的用途。

00116.氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、说明书1/8页3CN113493491A3WNMNMMTA（SeqIDNo.3）或CCNFCMSS（SeqIDNo.4）的多肽在制备用于提高紧密连接蛋白表达水平的药物中的用途。

00127.一种用于预防或治疗溃疡性结肠炎的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品是以项1所述的多肽为活性成分。

00138.根据项7所述的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品中可添加药物学上可接受的载体或辅料。

00149.一种用于缓解结肠粘膜屏障功能损伤的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品是以项1所述的多肽为活性成分。

001510.根据项9所述的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品中可添加药物学上可接受的载体或辅料。

001611.一种用于对肠粘膜进行修复的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品是以项1所述的多肽为活性成分。

001712.根据项11所述的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品中可添加药物学上可接受的载体或辅料。

001813.一种用于维持肠粘膜稳态及平衡的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品是以项1所述的多肽为活性成分。

001914.根据项13所述的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品中可添加药物学上可接受的载体或辅料。

002015.一种用于提高紧密连接蛋白表达水平的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品是以项1所述的多肽为活性成分。

002116.根据项15所述的药物组合物或保健品，其特征在于，所述药物组合物或保健品中可添加药物学上可接受的载体或辅料。

002217.一种预防或治疗溃疡性结肠炎的方法，该方法包括向受试者给予有效量的多肽，所述多肽的氨基酸序列为：

选自PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

002318.一种用于缓解结肠粘膜屏障功能损伤的方法，该方法包括向受试者给予有效量的多肽，所述多肽的氨基酸序列为：

选自PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

002419.一种用于对肠粘膜进行修复的方法，该方法包括向受试者给予有效量的多肽，所述多肽的氨基酸序列为：

选自PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

002520.一种用于维持肠粘膜稳态及平衡的方法，该方法包括向受试者给予有效量的多肽，所述多肽的氨基酸序列为：

选自PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

002621.一种用于提高紧密连接蛋白表达水平的方法，该方法包括向受试者给予有效量的多肽，所述多肽的氨基酸序列为：

选自PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

0027发明效果0028本申请在乳酸菌发酵果汁的醇提物的基础上提供一种能够缓解肠粘膜损伤的活说明书2/8页4CN113493491A4性多肽，并分析确定其氨基酸序列为PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

同时发现所述多肽在DSS处理或不处理条件下均能显著提高紧密连接蛋白的表达，并能抑制DSS处理造成的NCM460细胞的单层细胞通透性增加，保持细胞屏障的完整性。

在DSS动物实验中，以所述多肽作为治疗药物，能够改善UC小鼠的临床症状，减轻结肠黏膜损伤，减轻小鼠的体重下降情况，减低脾重指数，降低结肠组织中IL-6表达水平。

附图说明0029图1是实施例2中CCK8测定多肽对NCM460细胞的细胞毒活性的示意图。

0030图2是实施例3中不同多肽对紧密连接蛋白的影响示意图。

0031图3是实施例3中在DSS处理的条件下T24对紧密连接蛋白表达的影响示意图。

0032图4是实施例3中在不用DSS处理的条件下T24对紧密连接蛋白表达的影响示意图。

0033图5是实施例4中FITC葡聚糖在NCM460细胞层中的渗透示意图。

0034图6是实施例5中DSS诱导急性UC小鼠实验得到的生理指标示意图。

0035图7是实施例5中DSS诱导急性UC小鼠实验得到的组织切片图。

具体实施方式0036下面结合具体实施方式对本申请做进一步的详细描述，给出的实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。

0037需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。

本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。

本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。

如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。

说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。

本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。

0038本申请涉及一种多肽，具体的，所述多肽的氨基酸序列选自PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、CCNFCMSS（SeqIDNo.4）中的一种。

该多肽可应用于制备预防或治疗溃疡性结肠炎的药物。

0039在一种具体的实施方式中，所述多肽源自于小麦胚芽和苹果汁乳酸菌发酵果汁的醇提物。

0040在一种具体的实施方式中，所述多肽可以采用如下制备方法获得：

首先将苹果和小麦胚芽进行榨汁、发酵制得鲜麦胚苹果发酵汁；将发酵汁溶于75乙醇，离心、除菌、冷冻干燥，得到鲜麦胚苹果发酵汁的醇溶性成分；将上述醇溶性成分溶解后依次经过不同分子质量的超滤膜（30，10，3kDa）进行超滤，将醇溶性成分30kDa、10-30kDa、3-10kDa和3kDa），冷藏备用。

利用westernblot的方法检测四个组分对DSS诱导的肠上皮细胞紧密连接蛋白损伤的缓解作用，发现鲜麦胚苹果发酵汁的醇溶性成分3kda的组分具有最佳效果。

0061对鲜麦胚苹果发酵汁的醇溶性成分3kDa的组分进一步用循环制备液相色谱（日本分析工业公司）进行分离纯化，参数设置为：

紫外检测器设置为214nm，在室温水溶液（10mg/mL-1）中，流速为2.0mg/mL-1，进样量为3mL。

循环制备液相共收集到11个组分，用westernblot验证发现F7组分对缓解DSS诱导的肠上皮细胞紧密连接蛋白损伤具有最佳效果。

委托清华大学生物医学测试中心对F7所含多肽序列进行分析，其中分子量的分析使用基质辅助激光解析飞行时间质谱仪MALDI-TOF-TOF4800Plus（美国ABI公司）进行；多肽序列的分析使用OrbiTrapFusionLUMOS液质联用仪（美国ThermoFisher公司）进行。

分析获得四个效果最好的靶向肽序列，分别为T24（PVLGPVRGPPLL（SeqIDNo.1）、T26（YQEPVLGPVR（SeqIDNo.2）、T27（WNMNMMTA（SeqIDNo.3）、T28（CCNFCMSS（SeqIDNo.4）。

0062在下述实施例中将采用实施例1中获得的上述T24、T26、T27、T28序列多肽进行各项实验。

0063实施例2多肽对NCM460肠上皮细胞的影响0064采用CCK-8法检测不同浓度多肽处理24小时对NCM460细胞的细胞毒性。

0065其中，CCK-8溶液购买于北京索莱宝生物科技有限公司，NCM460细胞购买于上海冠导生物工程有限公司。

具体测定方法为：

在24孔板中接种细胞悬液（400L/孔），细胞数目为104/孔，并加入终体积为100ug/ml的多肽，将培养板放在培养箱中预培养12h（37,5CO2）。

向每孔加入40LCCK-8溶液。

将培养板在培养箱内孵育2小时。

用酶标仪测定在450nm处的吸光度。

活力计算参照以下公式：

细胞活力（）A（加药）A（空白）/A（0加药）A（空白）100；其中，A（加药）：

具有细胞、CCK-8溶液和药物溶液的孔的吸光度；A（空白）：

具说明书5/8页7CN113493491A7有培养基和CCK-8溶液而没有细胞的孔的吸光度；A（0加药）：

具有细胞、CCK-8溶液而没有药物溶液的孔的吸光度。

细胞活力：

细胞增殖活力或细胞毒性活力。

0066实验结果如图1所示。

0067从图1中可以看出，在10-200g/mL的各种浓度下，四种多肽均表现出与空白组相似的细胞存活率，即相似的细胞活力。

在显微镜下观察各组的细胞形态与生长状况，也未发现有任何异常。

这表明10-200g/mL浓度的多肽对NCM460细胞没有细胞毒性，适合进一步的实验。

0068实施例3多肽对紧密连接蛋白表达量的影响0069为了研究多肽T24、T26、T27以及T28对紧密连接蛋白表达的影响，利用westernblot进行了添加DSS处理条件下对ZO-1、claudin1和occludin1表达量的影响实验。

用1蛋白上样缓冲液（50mmTris-HCl-pH6.8，2SDS，10甘油，1-巯基乙醇，12.5mmEDTA，0.02溴酚蓝）二次裂解PBS洗涤NCM460细胞，用研磨棒研磨5min。

收集裂解液，100加热15min，13000g离心5min，上清液装入15SDS-PAGE进行蛋白电泳。

凝胶转移到PVDF膜（Millipore，MA，USA）上300mA恒流2小时。

用5（w/v）脱脂乳在PBST中封闭印迹膜，然后用1:

1000稀释的抗体孵育2小时。

所有主要抗体均购自CST生物技术公司（MA，USA）。

用1:

5000稀释的过氧化物酶结合的二次抗体检测抗原-抗体复合物，使用ECL化学发光试剂检测抗体的信号。

其结果如图2所示。

0070可以看出，与对照组相比，单用DSS处理的NCM460细胞中ZO-1、claudin1和Occludin-1的表达下调。

4种肽T24、T26、T27以及T28（100g/mL）均能显著减轻ZO-1、claudin-1和Occludin-1的丢失（p0.05）。

0071为研究不同浓度的T24多肽处理对紧密连接蛋白表达的影响，利用westernblot测定了T24在添加DSS处理以及不用DSS处理的条件下对ZO-1、claudin1和occludin1表达量的影响实验。

实验结果分别如图3、图4所示。

0072从图3可以看出，在添加DSS处理实验中，添加浓度为20-200ug/mL的T24多肽，可以显著增加ZO-1的表达量（P0.05），其趋势是先上升后略微下降；claudin1的表达量随着T24多肽的浓度增加而增加，而occludin的表达量则是低浓度T24（20ug/mL）时显著上升，但在高浓度（50-200ug/mL）时降低，说明总体而言T24多肽可以提高肠上皮细胞紧密连接的表达量，但对每种紧密连接蛋白的影响并不一致。

在不用DSS处理实验中，同样检测了20-1000ug/mL浓度的T24多肽对紧密连接蛋白的影响。

图4中的实验结果表明，T24多肽增加了ZO-1、ZO-2、Claudin4的表达量，随着浓度的升高，表达量先升高后降低，但对claudin1的表达略微上升，提高不那么明显。

0073从以上结果来看，T24多肽在添加DSS处理以及不用DSS处理的条件下均能提高肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达量。

0074实施例4多肽对细胞膜的屏障作用检测0075为研究DSS处理条件下多肽对紧密连接屏障的影响，进行FITC葡聚糖的荧光透过率实验测定人肠上皮细胞NCM460形成的单层膜的通透性，进而测定多肽的加入对肠粘膜完整性的保护作用。

具体实验方法为：

0076将NCM460细胞单层以5105/个接种于24孔Transwell小室，分别在顶室与底室中加入1640培养液100L和500L，隔天换液。

4天后于顶室再加入3DSS以及终浓度为200g/说明书6/8页8CN113493491A8mL的多肽处理48小时。

只加PBS组作为阴性对照，只加DSS不加多肽为阳性对照。

采用FITC葡聚糖（FITC-dextran，分子量4000道尔顿）荧光示踪法检测上述不同处理组的肠上皮细胞单层膜的通透性。

检测方法为：

预热PBS缓冲液清洗Transwell顶室、底室2次，上下分别添加FITC葡聚糖（1mg/mL）、PBS250L，37、5CO2条件下孵育12小时。

取底室液体，于酶标仪M200-PRO中检测样品荧光长度，激光波长480nm，发生光波长520nm，重复测量3次取平均值。

实验结果如图5所示。

0077可以看出，与PBS对照组相比，DSS对照组穿过单层膜的荧光显著增加，表明单层膜通透性显著提高（P0.001）。

加入4种多肽T24、T26、T27以及T28（200，1000g/mL）后，相比DSS对照组，穿过单层膜的荧光显著减少，屏障通透性相应降低，表明上述多肽的加入显著保护了肠上皮细胞单层膜的完整性。

0078实施例5多肽缓解溃疡性结肠炎动物实验0079为研究多肽对小鼠溃疡性结肠炎的缓解作用，构建急性UC小鼠模型进行对比实验，具体方法为：

008060只B6小鼠随机分成4组，每组15只，分别为正常对照组、UC模型对照组、T24多肽灌胃组、T24多肽皮下注射组。

其中，0081正常对照组：

小鼠日常饮用水为蒸馏水，每日灌服一次PBS250L。

0082UC模型对照组：

小鼠日常饮用水为3DSS溶液，每日灌服一次PBS250L。

0083T24多肽灌胃组：

小鼠日常饮用水为3DSS溶液，每日一次以剂量为100mg/kg的T24多肽水溶液灌胃。

0084T24皮下注射组：

小鼠日常饮用水为3DSS溶液，每日一次以剂量为100mg/kg的T24多肽水溶液进行皮下注射。

0085实验时间为8天，实验过程中每天观察小鼠的精神、活动、毛发、饮食等一般情况，详细记录每只小鼠的体重变化、大便性状。

实验结束后处死小鼠，取出整段结肠（回盲部至肛门），置于4多聚甲醛溶液中4固定过夜，常规组织脱水、石蜡包埋、切片，HE染色观察结肠组织病理损伤。

切片HE染色后，以显微镜观察并拍照。

光镜下观察小鼠结肠黏膜炎细胞浸润程度，腺体结构及杯状细胞的变化，有无隐窝脓肿形成，结肠黏膜上皮脱落及修复程度。

实验结果如图6、图7所示。

0086通过实验观察到，正常对照组小鼠相对比较活泼、毛发光亮、体重总体保持，大便正常，结肠长度正常。

而UC模型对照组小鼠自给药后第4天起开始出现蜷卧懒动、厌食、体重急剧减轻、体毛凌乱、大便松散、出现血便现象，甚至肛门口有鲜血，结肠严重萎缩变短，脾重变大，组织学评分显著升高。

与UC模型组相比，T24多肽灌胃组和皮下注射组对结肠炎的症状都有一定程度的缓解。

其中，皮下注射组的效果更加明显。

该组小鼠的临床症状如体重下降、便血等均有不同程度的减轻，结肠长度萎缩得到缓解，组织学评分显著降低（P0.05）。

用ELISA检测各组小鼠结肠组织中IL-6表达水平，结果表明：

与正常对照组相比，UC模型组中IL-6表达水平显著升高（P0.001）。

与UC模型组相比，T24皮下注射组显著降低了IL-6表达水平。

图7的组织切片HE染色观察结果表明，正常组小鼠结肠黏膜上皮细胞完整，腺体排列整齐，黏膜、固有层内血管和纤维间质正常，肌层无异常；模型组小鼠结肠黏膜上皮不完整，上皮细胞坏死脱落，局部严重缺损，部分腺体排列紊乱、萎缩甚至完全消失，杯状细胞减少，黏膜层和黏膜下层有大量炎性细胞浸润，少数可达肌层，部分黏膜下层充血、水说明书7/8页9CN113493491A9肿明显，可见溃疡及隐窝脓肿形成，并可见到淋巴滤泡及巨噬细胞；与模型组相比，T24灌胃组有一定的缓解效果但不如皮下注射组明显，而皮下注射组黏膜损伤较轻，除局部伴有少量的炎性细胞浸润外基本接近正常组织，黏膜下层和肌层轻度水肿，炎症细胞减少，并见肉芽组织参与修补，多数表面已出现上皮修复，黏膜腺体恢复接近正常。

综上所述，T24多肽的加入可以有效缓解溃疡性结肠炎小鼠的症状，且皮下注射的效果比口服的效果要好。

0087以上所述，仅是本申请的较佳实施例而已，并非是对本申请作任何形式的限制。

任何熟悉本专业的技术人员可