国家自然科学奖提名公示内容.docx
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国家自然科学奖提名公示内容
国家自然科学奖提名公示内容
（2019年度）
项目名称
中文名
基于核酸的分子识别和调控研究
英文名
TheMolecularrecognitionandregulationofnucleicacids
提名意见
该项目属于化学学科中的化学生物学领域。
项目以核酸为靶目标，运用化学生物学的方法，在小分子对核酸的识别和调控领域进行了长期、深入的研究，取得以下重要创新成果：
揭示并实现了小分子对非规则核酸尤其是G-四链核酸识别和调控的新机制和新方法；创建了对肿瘤细胞具有特异杀伤作用的可诱导核酸交联剂新策略；开发了修饰核酸及核酸突变检测新方法。
项目组成员长期坚持从事核酸化学生物学的研究，在国内外会议上作过多次大会邀请报告，8篇代表性论文被他引607次，其中SCI他引496次。
已获得国家发明专利4项，项目主要完成者受聘教育部长江学者特聘教授，科技部973首席科学家，获得国家杰出青年基金资助，获得湖北省自然科学一等奖和湖北省科技进步一等奖，药明康德生物化学奖二等奖。
提名该项目为国家自然科学奖二等奖。
项目简介
该项目属于化学学科的化学生物学领域。
核酸是生命基本物质，核酸调控是最重要的生命活动过程。
然而核酸调控的复杂性远超出当前的认知范围，尤其是非规则核酸的研究带来新的挑战，如何理解核酸新机制并进行识别调控是生物医学领域的重大科学问题。
该项目经过多年系统深入研究，用化学生物学手段，通过小分子对核酸结构的识别和功能调控新机制研究，实现了药物分子设计新策略。
主要科学发现为：
1.实现小分子对非规则核酸的结构识别和调控，并揭示四链核酸新机制。
通过抑制肿瘤中高表达的端粒酶，提出了小分子对G-四链核酸（G-4）识别新机制和抗肿瘤药物设计新策略；双钌配合物通过钾离子调控机制特异识别G-4产生光响应，创立了目视检测G-4的新技术；通过光诱导机制实现小分子不同异构体对G-4结构的调控。
成果被诺贝尔奖获得者Cech教授在Nat.Rev.Mol.CellBio.评价“G-4结构限制端粒酶的延伸策略，…在体内研究大有用处”；加拿大皇家科学院乐晓春院士和以色列科学院Willner院士也进行引述；英国皇家学会的ChemicalBiology，ChemistryWorld，ChineseScience（专辑）发表“Istheclocktickingforcancercells”评论文章；部分成果被美国化学会ACS的NoteworthChemistry追踪报道，研究论文被Angew.Chem.Int.Ed.编辑选为“HotPaper”
2.通过小分子对肿瘤细胞的可诱导核酸交联，创建抗癌药物分子设计新策略。
分别利用光、氧化剂和酶的诱导，苯酚类衍生物产生活性中间体共价交联核酸，选择性杀死肿瘤细胞，通过提高药物分子选择性来降低毒副作用。
成果被ACS的HeartCut专文重点推荐，评论文章被选为2003年9篇最佳评述文章之一。
3.创建修饰核酸及核酸突变检测新方法。
建立了高灵敏的DNA甲基化、羟甲基化和醛基化的检测新技术。
血红素与G-4形成复合结构，实现突变碱基检测新技术，用于结核分枝杆菌耐药可视化检测。
论文被ACS的JACS,JOC,OL期刊联合精选的2014年NucleicAcids:
chemistryandapplications选为25篇“激动人心”文章之一，并被评述“...将会为破译表观遗传特征的调节机制铺平道路”。
英国皇家学会院士Balasubramanian教授在ChemRev,2015,115,2240评价方法为“…改进的Maxam-Gillbert测序法（获诺贝尔奖）”。
该项目8篇代表性论文被他引607次，其中SCI他引496次，研究成果被Nature子刊,Cell子刊和ChemRev等杂志多次引用，高度评价，在国际上产生重要影响，提升我国在化学生物学领域的国际地位。
部分成果获得湖北省自然科学一等奖和湖北省科技进步一等奖，药明康德生物化学奖二等奖。
项目主要完成者获聘教育部长江学者特聘教授等人才计划。
客观评价
1.光诱导核酸交联剂（代表性论文1）工作被美国化学会HeartCut专栏（2003年3月17日）上以“Light-inducedcross-linkingofDNAstrands”为题做了推荐介绍。
在HeartCut专栏里，该文章被评为当年最好的评论文之一（BestofHeartCutin2003,共评出九篇,2003/11/24）。
2.芝加哥大学著名化学生物学家何川教授在J.Am.Chem.Soc.2008,130,14398中高度评价代表性论文1“有效的产生核酸交联”，德国柏林大学Fuhrhop教授在Chem.Rev.（2004,104,2901）中对代表性论文1进行整段详细介绍，高度评价为“提供了一个清楚的核酸交联范例”（图片附件15）。
3.加拿大皇家科学院院士X.ChrisLe教授在Chem.Rev.2013,113,2812正面评价代表性论文2“...可以用于检测单碱基错配”。
以色列科学院院士、欧洲科学院院士Willner教授在Chem.Rev.2014,114,2881高度评价“模拟了酶的功能”。
加州大学Ghosh教授在J.Am.Chem.Soc.2010,132,11692评价技术是“精巧的方法”。
中佛罗里达大学Kolpashchikov教授在Chem.Rev.2010,110,4709用“originaldesign”评价工作在DNAzyme领域的原创性。
4.阳离子Corrole识别G-4成果（代表性论文6）被著名化学生物学刊物ChemicalBiology（2007,2,B58.）以“Istheclocktickingforcancercells?
”为标题进行专文评述，认为“corrole提供了非常重要的研究新平台，效果超过了现有最好化合物TMPyP4”。
5.支志明院士对代表性论文6给予肯定评价（J.Am.Chem.Soc.,2009,131,1835，代表引文6）“通过诱导稳定G-4结构来抑制端粒酶活性对于发展抗癌药物来说非常重要”，英国皇家学会院士剑桥大学Balasubramanian教授也引述了代表性论文6的工作。
6.诺贝尔奖获得者Cech教授（RNA核酶发现者）在Nat.Rev.Mol.CellBio.（2013,14,69）高度评价代表性论文7“G-4限制端粒酶的延伸（策略），…在体内研究大有用处”。
7.加州大学KunZhang教授在Nat.Rev.Gene.（2014,15,647）对醛基胞嘧啶荧光检测的工作（Chem.Eur.J.2013,19,5836）进行评述“5fc能够特异性地直接被高活性氨基荧光染料标记”。
8.约翰霍普金斯大学Rokita教授主编专著“QuinoneMethides”（Wiley出版社,2009）对可诱导核酸交联工作（代表性论文1,3）在两个章节中都进行详细介绍“Zhou课题组开发的酚衍生物展示了很好的光交联效率…”等。
9.英国皇家学会院士剑桥大学Balasubramanian教授在ChemRev,2015,115,2240上对“小分子对DNA甲基化识别（JAmChemSoc,2013,135,1240;ChemCommun,2013,49,9968）”工作多处大篇幅引述，认为方法是“…改进的Maxam-Gillbert化学测序法（曾获诺贝尔奖），可用于检测5mC”；并在JAmChemSoc,2015,137,9270正面评价了“小分子识别醛基胞嘧啶”的工作（图片附件17）。
代表性论文专著目录（8篇）
序号
论文专著
名称/刊名
/作者
年卷页码
（xx年
xx卷
xx页）
发表时间（年月日）
通讯作者（含共同）
第一
作者（含共同）
国内
作者
SCI
他引次数
他引总次数
论文署名单位是否包含国外单位
1
APotentWater-solubleandPhotoinducibleDNACross-linkingAgent,J.Am.Chem.Soc.,PingWang,RenpengLiu,XiaojunWu,HongjuanMa,XiaopingCao,PingZhou,JiangyeZhang,XiaochengWeng,Xiao-LianZhang,JunQi,XiangZhou,*,andLinhongWeng
2003,125,1116
2003
-02
-05
周翔
汪萍
汪萍，刘仁鹏，吴晓军，马红娟，曹小平，周平，张剑晔，翁小成，章晓联，周翔，翁林红
62
80
否
2
HighlyEffectiveColorimetricandVisualDetectionofNucleicAcidsUsinganAsymmetricallySplitPeroxidaseDNAzyme,J.Am.Chem.Soc.MinggangDeng,DanZhang,YangyangZhou,XiangZhou*
2008,130,13095.
2008
-10
-01
周翔
邓明刚
邓明刚，章丹，周泱泱，周翔
189
195
否
3
SynthesisandBiologicalStudiesofNewInducibleDNACross-linkingAgents”,Angew.Chem.Int.Ed.XiaochengWeng,LigeRen,LiweiWeng,JingHuang,ShugaoZhu,XiangZhou,*andLinhongWeng
2007,46,8020
2007
-09
-13
周翔
翁小成
翁小成，任丽鸽，翁立伟，黄静，朱书高，周翔，翁林红
43
62
否
4
KineticandThermo-dynamicControlofG-quadruplexFolding/Angew.Chem.Int.Ed.YongXue,JiaquanLiu,KeweiZheng,ZhongyuanKan,YuhuaHaoandZhengTan*
2011,50,8046-8050
2011
-07
-14
谭铮
薛勇
薛勇，刘珈泉，郑克威，阚中原，郝玉华，谭铮
25
27
否
5
Guanine-vacancy–bearingG-quadruplexesresponsivetoguaninederivatives/ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences/Xin-minLi,Ke-weiZheng,Jia-yuZhang,Hong-heLiu,Yi-deHe,Bi-fengYuan,Yu-huaHao,andZhengTan*
2015,112,14581-14586.
2015
-11
-24
谭铮
李新民
李新民，郑克威，张家玉，刘洪和，何义德，袁必锋，郝玉华，谭铮
20
25
否
6
CationicCorroleDerivatives:
ANewFamilyofG-quadruplexInducingandStabilisingLigands,Chem.Commun.BoqiaoFu,JingHuang,LigeRen,XiaochengWeng,YangyangZhou,YuhaoDu,XiaojunWu,XiangZhou*，GuangfuYang,
2007,3264.
2007
-06
-06
周翔
付伯桥
付伯桥，黄静，任丽鸽，翁小成，周泱泱，杜宇昊，吴晓军，周翔，杨光富
65
92
否
7
G-quadruplexformationatthe3'endoftelomereDNAinhibitsitsextensionbytelomerase,polymeraseandunwindingbyhelicase.NucleicAcidsRes.,QuanWang,JiaquanLiu,ZhaoChen,Ke-weiZheng,ChangyueChen,YuhuaHaoandZhengTan*
2011,39,6229-6237
2011
-03
-25
谭铮
汪泉
汪泉，刘珈泉，陈钊，郑克威，陈昌岳，郝玉华，谭铮
52
78
否
8
ConformationalSwitchingofG‐QuadruplexDNAbyPhotoregulation.Angew.Chem.Int.Ed.，XiaolinWang，JingHuang，YangyangZhou，ShengyongYan，XiaochengWeng，XiaojunWu，MinggangDeng，XiangZhou
2010,49，5433-5437
2010-
07-20
周翔
王晓琳
王晓琳，黄静，周泱泱，闫胜勇，翁小成，吴小军，邓明刚，周翔
40
48
否
合计
496
607
主要完成人情况表
姓名
周翔
性别
男
排名
第一
行政职务
院长
技术职称
教授
国籍
中国
工作单位
武汉大学化学与分子科学学院
完成单位
武汉大学
对本项目技术创造性贡献
项目总负责人。
全面负责项目总体方向的确定、研究思路的提出以及研究方案的设计。
对发现点1（部分）、发现点2和发现点3做出创造性贡献。
设计系列能识别核酸的小分子，提出可诱导核酸交链的新原理和小分子对不同二级核酸结构的识别和调控的新方法和新策略。
是代表性论文1，2，3，6，8中的通讯作者。
主要完成人情况表
姓名
谭铮
性别
男
排名
第二
行政职务
中科院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室副主任
技术职称
教授
国籍
中国
工作单位
中国科学院动物研究所
完成单位
中国科学院动物研究所，武汉大学
对本项目技术创造性贡献
发现端粒G-4优先在端粒DNA的最3’末端形成，由此而阻止端粒的延伸。
发现端粒DNA在经酶促反应释放后折叠生成的G-4的构象是由动力学控制而非形成以往认为的热力学平衡条件下所决定的构象。
发现点1主要贡献者，是代表性论文4,5,7的通讯作者。
主要完成人情况表
姓名
翁小成
性别
男
排名
第三
行政职务
无
技术职称
副教授
国籍
中国
工作单位
武汉大学化学与分子科学学院
完成单位
武汉大学
对本项目技术创造性贡献
项目主要参加人，在以核酸为靶标的含硒小分子的设计、合成、抗肿瘤活性评价、构效关系及作用机制等方面开展了系统研究工作。
发现点2的部分贡献者，是代表性论文3第一作者，代表性论文1第八作者，代表性论文6第四作者。
主要完成人情况表
姓名
郝玉华
性别
女
排名
第四
行政职务
无
技术职称
高级实验师
国籍
中国
工作单位
中国科学院动物研究所
完成单位
中国科学院动物研究所，武汉大学
对本项目技术创造性贡献
利用小分子与四链核酸的相互作用，发现了端粒DNA在分子拥挤条件下经酶促反应释放后的折叠过程，发现新的折叠成热力学平衡条件下的反平行构象。
发现点1主要贡献者，是代表性论文4,5,7的作者。
主要完成人情况表
姓名
邓明刚
性别
男
排名
第五
行政职务
技术职称
副教授
国籍
中国
工作单位
华中农业大学
完成单位
武汉大学
对本项目技术创造性贡献
项目参与者，利用血红素分子与G-4组装形成复合结构，模拟DNA过氧化物酶活性，可通过颜色变化检测到nM级的靶DNA及突变。
发现点3的主要贡献者，是代表性论文2的第一作者，代表性论文8的第七作者。
完成人合作关系说明
第一完成人与第二完成人长期合作，共同承担国家自然科学基金委重大研究计划项目重点项目（化学小分子探针对染色体端粒DNA结构、生物学活性及相关信号转导的干预和影响90813031），合作发表学术论文5篇（ChemBioChem,2006,7,1155（共同通讯作者）;ChemBioChem,2007,8,775;J.Am.Chem.Soc.,2011,133,1475;Talanta,2011,87,216;Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,13110），第二完成人的论文Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,8046;J.Am.Chem.Soc.2011,133,15036等论文是由第一完成人团队提供小分子给第二完成人开展工作的，在前期工作基础上，2014年第一和第二完成人合作获得国家自然科学基金委重点项目（题目：
小分子与核酸的相互识别和调控作用，共同主持人）资助。
第三完成人是第一完成人团队的主要成员之一，代表性论文3的成果是第三完成人在第一完成人指导下攻读博士期间完成的。
第四完成人是第一完成人主持项目（2012CB720600基于核酸的重大疾病诊断新策略和新技术研究）主要参与者，第四完成人是第二完成人团队主要成员之一。
第五完成人是代表性论文2的第一作者，是在第一完成人指导下攻读博士期间完成的。
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