药厂及医疗器械的纯化水及环境检验培训.docx
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药厂及医疗器械的纯化水及环境检验培训
洁净室（区）环境以及纯化水的检验培训
第一部分洁净室（区）环境检验
一、洁净室（区）的定义
二、洁净室（区）的预期用途
三、洁净室（区）的构成
四、洁净室（区）的洁净度级别和设置原则
五、洁净室（区）的日常监测项目
六、影响洁净室（区）洁净度的主要因素
第二部分纯化水检验
一、纯化水定义
二、纯化水制备方法
三、纯化水制备流程
四、纯化水的使用要求和储存要求
五、纯化水的检测方法和监测周期
六、纯化水的用途
第一部分洁净室（区）环境检验
一、洁净室（区）的定义
洁净室（区）是指将一定空间范围内的空气中的尘粒、微粒子、有害空气、细菌、微生物等污染物排除，并将室内温度、洁净度、室内压力、气流速度与气流分布、照明等在某一需求范围内，而所给予特别设计的房间。
其建筑结构、装备及其作用均具有减少该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功能。
不论外在空气条件如何变化，其室内均能具有维持原先所设定要求的洁净度、温湿度及压力等性能的特性。
对于医疗器械而言，洁净室（区）包括生产区域和检验区域。
《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）标准中对洁净室（区）定义有了明确的规定，即需要对尘埃及微生物含量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其作用均具有减少对该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功能。
二、洁净室（区）的预期用途
洁净室（区）最主要的作用在于控制产品所接触大气的洁净度及温湿度，使产品能在一个良好的环境空间中生产、制造和微生物检验，此空间我们称之为洁净室（区）。
三、洁净室（区）的构成
一般情况下，洁净室（区）是指医疗器械生产和检验所需的工作环境，对于生产环节，应包括与生产产品工艺流程相对应的功能间，如注塑间、干燥间等；对于检验环节，应包括与检验有关的功能间，如阳性对照间、无菌检验间和微生物限度间等；为生产服务的辅助功能间，如洗衣间、洁具间等以及连接各功能间的缓冲过渡通道。
四、洁净室（区）的洁净度级别和设置原则
（一）洁净度级别
洁净度：
洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径悬浮粒子的允许
统计数
依据《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）标准，洁净室（区）的环境级别分为30万级、10万级、万级和100级。
洁净度级别
尘埃最大允许数，个/m3
微生物最大允许数
>0.5卩m
>5卩m
沉降菌，个/皿
浮游菌，个/m3
100级
3,500
0
1
5
10,000级
350,000
2,000
3
100
100,000级
3,500,000
20,000
10
500
300,000级
10,500,000
<60,000
15
（二）设置原则
除了上述标准之外，国家食品药品监督管理局2009年发布的《医疗器械生产质量管理规范》（试行）中分别规定了植入性医疗器械洁净室（区）设置原则和无菌医疗器械洁净室（区）设置原则，《体外诊断试剂生产实施细则》（试行）中也规定了相应产品生产环境级别要求，生产企业应结合相应法规要求和技术标准要求识别并确定本企业洁净环境级别，并验证后执行。
医疗器械法规和标准没有规定的，生产企业可参照上述要求确定产品生产洁净级别，或自行验证并确定
产品的生产洁净级别。
洁净室（区）洁净度级别设置原则：
1.采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。
倡导技术进步，建议用先进的生产技术。
包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。
在生产过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。
2.植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于万级。
植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于10万级。
与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于30万级。
3.与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。
若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于30万级。
对于有要求或无菌操作技术加工的，在万级下的局部100级洁净室（区）内。
洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。
无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应在万级洁净室（区）内。
4.医疗器械法规规定，高风险生物活性物料（如强毒微生物、芽胞菌制品、激素类试剂组分、放射性物质）的操作应使用单独的空气净化系统，与相邻区域应保持负压，排出的空气不应循环使用；阴性、阳性血清、质粒或血液制品的处理操作应当在至少万级环境下进行，与相邻区域保持相对负压，并符合防护规定；生产激素类试剂组分的洁净环境应当采用独立的专用的空气净化系统，且净化空气不得循环使用；强毒微生物操作区、芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，配备独立的空气净化系统，排出的空气不得循环使用。
酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PCR试剂、金标试剂、
干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜、以及内包装等工艺环节，现场核实，至少应在10万级洁净环境中进行操作，无菌物料的分装必须在局部100级洁净环境下进行。
5.无菌实验室原则上应设3间万级下的局部100级洁净室（区），用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。
无菌检测实验室原则上应当和洁净生产区分开设置，有独立的区域、单独的空调送风系统和专用的人流物流通道及实验准备区等。
阳性对照室应配备百级洁净工作台；如阳性对照室处于非受控环境，应提供验证资料，并配备生物安全柜。
企业可在启用的洁净室（区）入口处张贴洁净室（区）平面图，标识洁净室
区）布局、环境控制级别以及人流物流走向等。
五、洁净室（区）的日常监测项目
依据《无菌医疗器具生产管理规范》（YYOO33-2OO0）标准，洁净室（区）
的监测项目包括温湿度、压力、风速、换气次数、尘埃粒子数、沉降菌或浮游菌
监测项目
技术指标
监测
方法
监测频次
100级
10,000级
100,000级
300,000级
温度，c
（无特殊要求时）18〜28
JGJ71
1次/班
相对湿度，%
45〜65
1次/班
风速,m/s
水平层流
>0.4
垂直层流
>0.3
1次/月
换气次数，
次/h
>20
>15
>12
1次/月
静压差,Pa
不同级别洁净室（区）之间》5
洁净室（区）与室外大气》10
1次/月
尘埃
个/m3
0.5
m
<3,500
<350,000
<3,500,000
<10,500,000
GB/T
16292
1次/季
>5
1m
0
<2,000
<20,000
<60,000
浮游菌数，
个/m3
<5
<100
<500
GB/T
16293
1次/季
沉降菌数，
个/皿
<1
<3
<10
<15
GB/T
16294
1次/周
其中，洁净度（沉降菌）的检验标准按国家技术监督局发布的《医药工业洁
净室（区）沉降菌的测试方法》，采用沉降法，即通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿，经若干时间，在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数，以平板培养皿中的菌落数来判定洁净环境内的活微生物数，并以此
来评定洁净室（区）的洁净度。
（一）沉降菌测试前，被测试洁净室（区）的温湿度须达到规定的要求，静压差、换气次数、空气流速必须控制在规定值内。
洁净室（区）的温度和相对湿度
应与其生产及工艺要求相适应（无特殊要求时，温度在18C〜26C,相对湿度
在45%〜65沱间为宜），同时应满足测试仪器的使用范围。
（二）沉降菌测试前，被测试洁净室（区）已经过消毒。
测试状态有静态和动
态两种，测试状态的选择必须符合生产的要求，并在报告中注明测试状态。
静态测试时，室内测试人员不得多于2人。
静态测试时，培养皿暴露时间为30min以上；动态测试时，培养皿暴露时间为不大于4h。
（三）将已制备好的培养皿放置在预先确定取样点，打开培养皿盖，使培养基
表面暴露0.5h，再将培养皿盖上盖后倒置。
全部采样结束，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。
在30〜35C培养，时间不少于3天。
用肉眼直接计数，然后用5〜10倍放大镜检查，是否有遗漏。
七、影响洁净室（区）洁净度的主要因素
（一）医疗器械产品自身特性
（二）医疗器械生产工艺
（三）人员、设施卫生要求
由于患者或工作人员自身带菌而污染或由于和非完全无菌的用具，器械和人
的接触而污染
（四）大气环境
由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染
（五）其他
由于昆虫等其他因素而污染细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物
污染类型
示例
来源：
（举例）
处理方法：
（举例）
-设备
—浮游粒子通过HEP过
非活性
金属斑点
—员工服装
滤
（粒子）
-服装纤维
-外界空气
-接触地方清洗和灭菌
-水供应
-水纯化系统
活性
（微生物）
—细菌
-发酵菌
—人员
—水
-外界空气
—设备，工具
—浮游粒子通过HEP过滤
—液体无菌过滤（0.2um）
—组分蒸汽火菌或辐射
火菌
内毒素
（通常和浮游
细）
—来自某种生物（通
常
为水生）的细胞壁残
渣
-暴露一段时候之后
的
湿设备更换零部件或
者
容器/密封装置
-热苛性钠溶液
—高温（＞200C）根据
时间决定
第二部分纯化水检验
一、工艺用水定义
在医疗器械生产过程中，根据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。
依据《中华人民共和国药典》规定，工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。
其中：
（一）饮用水是指供人生活的饮水和生活用水，应符合《生活饮用水卫生标准》
（GB5749-2006。
（二）纯化水是指经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备的供药用的水，不含任何附加剂。
纯化水是以饮用水为原水，经过一定方法去除水中杂质、离子、悬浮物等后得到的符合标准要求的水。
理想的纯化水（不含杂质）在25°C下的电阻率为18.2MQ.cm（电导率为0.055卩s/cm）,电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。
（三）目前，医疗器械行业内还有“蒸馏水”和“去离子水”的说法。
其中：
（1）蒸馏水即采用特殊设计的蒸馏器以饮用水为原水用蒸馏法制备的纯化水。
也属于纯化水的一种，其要求与纯化水一致。
蒸馏水优点是可除水中的非挥发性
杂质；但能耗较大、制水量小
（2）去离子水为采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化
水。
即去离子水是指除去了呈离子形式杂质后的纯化水。
现在的工艺主要采用反
渗透的方法制取，也属于纯化水的一种。
（3）去离子水被称为“超纯水”或是“18兆欧水”的说法一般用于半导体行业中。
相对而言，蒸馏水只是先汽化再冷凝，其纯度如电导率一般不如纯度高的去离子水。
蒸馏水与去离子水检验项目的主要区别见表。
检验项目
蒸馏水
去离子水
电导率
X
V
热原
X
X
二、工艺用水制备方法
水中需要去除的物质包括：
电解质、颗粒、有机物、微生物。
其中电解质以
各类可溶性无机物、有机物离子状态存在于水中，因具有导电性，可通过测量水
的电导率反映这类电解质在水中的含量；溶解气体包括CQCOHS、CI2、Q、CH4、2等；有机酸、有机金属化合物等有机物在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机碳（TOC和化学耗氧量（COD反映这类物资在水中相对含量；悬浮颗粒主要以泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等为主，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；微生物则包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。
目前，针对上述水中杂质去除的要求，纯化水制备主要有以下方式：
（一）树脂离子交换法
这是最早使用的至今依然被许多企业所采用的一种方法。
其用阴、阳树脂交
换水中离子使水质得到纯化的方法，投资少、使用方便。
但是，当交换树脂饱和后需用大量酸碱去再生树脂使其恢复活力，所排放出来的废酸碱易污染环境。
（二）蒸馏冷凝法
这是过去常用的一种制备纯化水的方法。
其先把原水加热蒸发，再冷凝下来除去水中离子，以制备纯化水。
由于这种方法存在耗能大、水中溶解气体难去除、
设备容易结垢等缺点，逐渐不被采用。
（三）电渗析法
目前这种使用电渗析膜片制取纯化水的方法在部分企业中使用。
由于电渗析法在制水过程中浓水排放量大，水源消耗多，从节能用水的角度，这种方法也越来越不被优先采用。
（四）反渗透法（RO）
从上世纪80年代后半期开始逐渐此法在制药、医疗器械生产工业中被采用。
其利用反渗透膜，并借助于外界施加的压力（如水泵压力）为动力，强制原水中的水分子透过有选择性透过膜达到除盐、除杂质的目的，使水得到纯化。
这种方法操作方便，出水量大，无污染，近年来已被广泛地使用。
制备过程：
当纯水和盐水被理想半透膜隔开，理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过，此时膜纯水侧的水会自发地通过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透，若在膜的盐水侧施加压力，那么水的自发流动将受到抑制而减慢，当施加的压力达到某一数值时，水通过膜的净流量等于零，这个压力称为渗透压力，当施加在膜盐水侧的压力大于渗透压力时，水的流向就会逆转，此时，盐水中的水将流入纯水侧，上述现象就是水的反渗透（RO处理的基本原理。
R0反渗透膜孔径小至纳米级（1纳米=10-9米）,在一定的压力下，H2O分子可以通过R0膜，而源水中的无机盐、重金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法通过R0膜，从而使可以透过的纯水和无法透过的浓缩水严格区分开来。
一般性的自来水经过R0膜过滤后的纯水电导率5卩s/cm（RO膜过滤后出水电导=进水电导X除盐率，一般进口反渗透膜脱盐率都能达到99%以上,5年内运行能
保证97%以上。
对出水电导要求比较高的，可以采用2级反渗透，再经过简单的处理，水电导能小于1卩s/cm）,符合国家实验室三级用水标准。
再经过原子级离子交换柱循环过滤，出水电阻率可以达到18.2MQ.cm，超过国家实验室一级
用水标准（GB6682-2008）。
（五）反渗透+电去离子（Electrodeionization，简称EDI）法
EDI是一种将离子交换技术，离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。
属绿色环保技术。
EDI净水设备具有连续出水、无需酸碱再生等优点，
已在制备纯水的系统中逐步代替混床作为精处理设备使用
三、工艺用水制备流程
不同方法获得的纯化水主要制备流程见表。
制备方法
蒸馏法
电渗析
树脂离子父
换法
反渗透
反渗透+EDI
原水
原水
原水
原水
原水
原水
预处理
预处理
预处理
预处理
预处理
预处理
离子交换
电渗析
离子交换
一级RO
组合反渗透
一级RO
流程
过滤
离子父换
混床
二级RO
混床
EDI
蒸馏
精滤
精滤
精滤
精滤
精滤
用水
用水
用水
用水
用水
用水
其中：
（一）预处理是通过物理方法（如澄清、沙滤、活性碳（除氯离子））、化学方法
（如加药杀菌、混凝、络合、离子交换）、电化学方法（如电凝聚）去除原水中的悬浮物、胶体、微生物以及原水中过高的浊度和硬度。
（二）脱盐过程典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；该
过程结束可制得纯水。
（三）后处理过程典型的方法包括：
反渗透和蒸馏。
四、工艺用水的使用要求和储存要求
（一）注射用水必须贮存在无毒、无腐蚀的不锈钢（或耐腐蚀搪瓷、玻璃）密闭
容器中，不能存放在塑料容器中（若将不锈钢对注射用水的污染程度当作1,则
PVC的污染程度就为7.6）。
注射用水应在制备后的12小时内使用。
如贮存时间
需要超过12小时者，必须在80C以上保温、65C以上循环保温、4度以下存放或其它适宜方法无菌贮存在优质不锈钢贮槽中，贮槽必须密闭，排气口应有无菌过滤装置。
（二）生产企业应对纯化水制备后存储的相关要求进行验证并确认，并提供验证确认报告。
五、工艺用水的监测项目和监测周期
（一）检验依据：
《中国药典》2010版二部标准【性状】本品为无色的澄清液体；无臭，无味。
【检查】
酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加
溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。
硝酸盐取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10漁化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50E水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液［取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1卩gNO3）］0.3ml,加无硝酸盐的水4.7ml,用同一方法处理后的颜色比较,不得更深（0.000006%）。
亚硝酸盐取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1—
100）1ml与盐酸萘乙二胺溶液（0.1—100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液［取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1卩gNO2）］0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。
氨取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg,加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。
电导率应符合规定（附录毗S）。
总有机碳不得过0.50mg/L（附录毗R）
易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液
（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。
以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。
不挥发物取本品100ml，置105C恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在
105C干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg
重金属取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液
（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深
（0.00001%）。
微生物限度取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录幻J），细菌、
霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。
（二）检验周期：
为保证工艺用水的质量必须对工艺用水进行监控和定期检查。
水质类别
监控检查项目及要求
频次
电导率：
w5.1us/cm（25C）
1次/天
纯化水
常规性能：
性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、
易氧化物、不挥发物、重金属
1次/周
微生物限度：
细菌、霉菌、酵母菌总数w100个/ml
超纯水
电阻率：
1.8-2.2
1次/天
采样点
管道连接
方式
系统运行方式
测试状态
采样频率
监控指标
最远处使用点的
回水支管
并联
批量式或连续式
生产
每天1次
化学、微生物
送回水总管及支管
并联
批量式或连续式
生产
每周1次
微生物
各使用点轮流采样
并联
批量式或连续式
生产
每月1次
微生物
串联
批量式或连续式
生产
每周1次
微生物
最远处用水点
串联
批量式或连续式
生产
每天1次
化学、微生物
贮罐
并联
批量式
生产
每个周期1次
化学、微生物
串联
连续式
生产
每周1次
化学、微生物
六、工艺用水的用途
《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）标准规定：
设备、工装上与产品直接接触的部位及工作台面、工位器具应定期清洗、消毒、保持清洁、洁净区（室）内的工位器具应在洁净区（室）内用纯化水进行清洗、消毒。
根据法规要求，工艺用水主要适用于无菌类医疗器械、植入性医疗器械、体
外诊断试剂生产企业产品生产过程中用于产品清洗、配制、洁净服清洗、工位器
具清洗、环境清洗环节以及作为检测试剂制备的底液等。
其中：
（一）饮用水：
主要用于设备冷却、某些零部件、工位器具清洗等；
（二）纯化水：
主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净区（室）、工作台面清洗、消毒液配制、内包装清洗以及作为配料水等。
纯化水适用产品：
骨科植入物医疗器械、宫内节育器、体外诊断试剂等。
另外，水质的污染也会给医疗器械生产环境及产品带来影响。
如工位器具、洁净服使用了不符合标准的水进行清洗，势必会增加其自身的菌落数，从而污染医疗器械生产过程及其生产环境。
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