b内酰胺.docx

b内酰胺.docx

《b内酰胺.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《b内酰胺.docx（23页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

b内酰胺

第三章β-内酰胺类抗生素

概论

1.1定义

抗生素是一类重要的抗菌药物。

青霉素是第一类用于临床的抗生素，随着抗生素的发展，抗生素已从初期的抗菌发展到抗肿瘤、抗病毒、抗免疫排斥等。

从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，半合成、全合成抗生素已成为主流。

20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10%，80年代增加到90%，而90年代新上市的抗生素100%是半合成或全合成产品。

半合成抗生素是今后发展方向，通过结构修饰进一步扩展抗菌谱，提高抗绿脓杆菌、厌氧菌及其它临床难控制的细菌的活性；克服耐药性，发展长效、高效、低毒衍生物；改善药物动力学性质，开发新的口服抗生素。

1.2抗生素的微生物合成

A、发酵

B、提取纯化

C、结构改造

1.3分类

β-内酰胺、大环内酯、四环素类、氨基糖苷类、多肽多烯类、其它类。

二、β-内酰胺类抗生素

2.1基本结构及结构特点

1929年英国医生Fleming发现青霉素。

1940年青霉素G广泛应用于临床。

1945年Brotzu发现头孢菌素。

β-内酰胺类抗生素按化学结构的基本母核如下：

临床上常用的β-内酰胺类抗生素药物的基本结构如下：

结构特点:

1）都有一个四元的β-内酰胺环，除单环β-内酰胺外，四元环通过邻近的第三个碳原子与第二个五元环或六元环相稠合。

2）除单环β-内酰胺外，2-位都有一个羧基。

β-内酰胺环N原子的3-位都有一个酰胺基侧链

3）β-内酰胺环不是正方形，是平面结构，但两个稠环不共平面。

4）β-内酰胺环上取代基不同构型用α、β表示，环平面之下称α键，用虚线表示，环平面之上称β键，用实线表示。

5）青霉素类8个旋光异构体只有绝对构型为2S、5R、6R具有活性，头孢菌素有四个旋光异构体只有绝对构型为6R、7R具有活性。

2.2β-内酰胺类抗生素作用机理

β-内酰胺类抗生素通过抑制粘肽转肽酶活性而破坏细菌细胞壁的合成。

由于人类细胞无细胞壁，所以该类药物毒性很小。

三、青霉素类

3.1青霉素

青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到，共7种，其中以青霉素G活性最强，产量最高，其制备仍以发酵为主。

结构如下：

青霉素G在临床上应用已半个世纪，

其特点是抗菌作用强，用于各种球菌及革兰氏阳性菌。

缺点：

1．化学性质不稳定

所以青霉素G不能口服，需肌肉注射。

不耐酶及碱性条件不稳定

抗菌谱窄

青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数阴性菌有活性，对大多数阴性菌无活性，主要因为革兰氏阳性菌细胞壁粘肽含量比阴性菌高。

耐药性及耐药机制

青霉素G使用一段时间后，抗菌活性下降，主要原因是细菌产生耐药性。

主要机制是某些耐药菌能产生β-内酰胺酶，使β-内酰胺开环降解，失去抗菌活性。

另外还可能有其它机制如1）细菌细胞壁通透性改变，2）细菌主动将药物泵出细菌体外，3）药物结合靶蛋白改变，使药物亲和力下降。

过敏反应

大约0.7%-10%的患者对青霉素过敏。

过敏是青霉素所含的杂质引起的，引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的青霉素裂解产物，一种是内源性高聚物等。

3.2半合成青霉素

科学家们为克服青霉素不耐酸、不能口服、易产生耐药性和抗菌谱窄这三大问题，利用6-APA为原料，合成了大量青霉素类似物，青霉素类抗生素就是在解决这三大问题中发展起来的。

目前各国使用的青霉素类产品有40多种，按性能分为如下几种：

1．耐酸青霉素

青霉素V抗菌活性较低，但耐酸，可口服，它与青霉素G的差别只在酰胺侧链，这就启发人们在酰胺侧链寻找耐酸结构。

分析其差别，青霉素V的侧链是吸电子基团，减低了羰基氧上的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，所以对酸稳定。

耐酶青霉素

在改造青霉素的过程中，发现三苯甲基青霉素对β-内酰胺酶非常稳定，但抗菌作用低，这可能是侧链的位阻影响了酶和底物的结合，保护了β-内酰胺免遭水解。

耐酶耐酸异噁唑类青霉素。

后来发现异噁唑类青霉素不仅耐酶而且耐酸，这是半合成青霉素的一大进展。

苯唑西林口服、注射均可。

广谱青霉素

青霉素G只对革兰氏阳性菌活性强所以抗菌谱窄。

后来从头孢菌素发酵液中分离出青霉素N，它虽然对阳性菌活性较弱，但对阴性菌活性较强。

它的特点是侧链含有一个极性大的氨基，这启发人们合成了大量侧链带有氨基或其它极性基团如羧基、磺酸基等的衍生物。

α-氨基改变了分子极性，使药物容易透过细胞膜，扩大了抗菌谱。

氨苄西林口服效果差，但它的衍生物阿莫西林口服吸收好。

而磺苄西林和羧苄西林抗菌谱进一步扩大到对氯脓杆菌有效。

杂环的引入，使其对氯脓杆菌的活性更强，如美洛西林能迅速穿透多种阳性菌的细胞膜，作用强而迅速。

利用前药设计原理，将2-位羧基酯化，可改善口服吸收，提高生物利用度。

如酞氨西林、仑氨西林是氨苄西林的前药，在体内的抗菌作用比氨苄西林强2-4倍，而且血液浓度高，半衰期长。

对6-α位的修饰。

在6-α位引入甲氧基或甲酰胺基，由于空间位阻增加，使β-内酰胺酶不易降解β-内酰胺环而提高药物对酶的稳定性，成为对酶高度有效的青霉素类药物。

广谱青霉素的构效关系

提高酰基α侧链极性，药物易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。

基团的亲水性越强，对革兰氏阴性菌作用越强，有利于口服吸收，并能增强青霉素结合蛋白的亲和力。

酰基α侧链引入位阻基团，可增加药物对酶的稳定性，引入杂环，可得到耐酶耐酸抗生素。

2-位羧基不能被取代，酯化后可改善吸收及药代动力学性质

6α-位引入甲氧基或甲酰基，可提高对酶的稳定性。

3.3半合成青霉素的合成方法

半合成青霉素基本上是6-APA母核接上各种酰胺侧链。

连接方法有四种：

酰氯法、酸酐法、DCC法、固相酶法。

3.4发展趋势

青霉素类药物目前仍然是临床应用的主要抗生素之一，但随着头孢菌素的崛起，青霉素类抗生素新产品的开发明显放慢。

由于其本身的固有缺点，近年来几乎没有新产品上市。

四头孢菌素类

4.1概述

头孢菌素有C、N、P三种，但只有头孢菌素C由于抗菌谱广，毒性小而发展起来了。

头孢菌素的特点：

1）头孢菌素环母核稳定

与青霉素相似，7-氨基头孢烷酸是抗菌活性的基本母核，与青霉素不稳定相反，由于氢化噻嗪环中的双键与β-内酰胺环中氮原子孤对电子形成共轭，使β-内酰胺环趋于稳定，另外头孢菌素的四元-六元系统比青霉素的四元-五元系统更稳定。

2）头孢菌素过敏反应低

青霉素极易发生过敏反应，而且会发生交叉过敏，而头孢菌素过敏反应低而且极少发生交叉过敏，原因在于二者的抗原决定簇不同。

4.2四代头孢菌素的特征

头孢菌素是发展最快的一类抗菌素，从20世纪60年代初首次应用于临床以来已经发展到第四代，是国内外抗生素研究中最重要内容，也是品种最多的一类抗菌素。

在临床应用的抗感染药物中，头孢菌素几乎占了一半。

第一代头孢菌素抗菌活性、副作用和临床适应症十分相似，与广谱青霉素一样，只能抑制革兰氏阳性菌和葡萄球菌，口服吸收差，对头孢菌素酶降解不稳定。

后来发展的头孢来星（俗称先锋III）及头孢氨苄（俗称先锋IV）改善了口服吸收。

第二代主要是扩大了抗菌谱，对头孢菌素酶的稳定性有所增强。

主要品种如下。

每一种都具有比早期头孢菌素更强的抗阴性菌活性，但抗阳性菌活性不如第一代，副作用和第一代相似。

第三代抗菌谱更广，对酶高度稳定，但对阳性菌活性不如第一代。

代表药物是头孢曲松，被称为超广谱抗生素，是第一个每天给药一次的抗生素。

第四代特点是3-位有四价氮，可增加药物对细菌细胞膜的穿透能力，从而极大提高抗菌活性，扩大抗菌谱。

对酶稳定，对青霉素结合蛋白亲和力强。

代表药物如头孢吡肟，头孢吡罗等。

4.3半合成头孢菌素的发展概况和构效关系

R1是抗菌谱的决定基团，可扩大抗菌谱并提高活性。

7-位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。

5-位硫原子影响抗菌效力，可提高活性。

3-位取代基，既能提高活性，又能影响药物代谢动力学性质。

2-位羧基前药化，可改善药代动力学性质，提高口服吸收。

头孢菌素类抗菌药物的发展就是对上述几个部位不断改进的结果。

构效关系总结如下：

1）7-位侧链

7-位改造借助青霉素的经验。

头孢菌素C由于7-位侧链亲水性太强而活性较弱，引入亲酯性基团，如苯环、噻吩、含氮杂环并在3-位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。

这就得到第一代头孢菌素。

依据青霉素的经验7-位侧链引入亲水性基团，扩大了抗菌谱，得到了广谱头孢菌素如头孢来星。

如3-位上的取代基用CH3、Cl或含氮杂环置换，除改变口服吸收外扩大了抗菌谱，对革兰氏阴性菌和氯脓杆菌均有效。

如第二代头孢菌素。

7-位引入肟后，甲氧基可占据β-内酰胺羰基的位置，阻止酶分之对β-内酰胺环的接近，从而使药物耐酶广谱。

第一个投入市场的具有氨噻唑侧链第三代药物是头孢噻肟。

将7-位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交差过敏。

头孢噻腾口服后血液浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度，在所有头孢菌素中，它对革兰氏阴性菌的活性最高。

用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。

如头孢曲松是第三代长效、广谱头孢菌素，在所有头孢菌素中显示最好的药代动力学性质，半衰期长8.8小时，而其它只有1~2小时。

2）2-位羧基是抗菌活性基团，不能改变，但可利用前药原理酯化而改善药代动力学性质。

3）第四代头孢菌素品种逐渐增多，3-位有带正点荷的季铵盐，正点荷增加了药物对细胞膜的穿透能力。

头孢匹罗在3-位导入双环季铵盐，因结构中有正负两种离子，亲水性高，透过革兰氏阴性菌细胞膜迅速，因此抗菌活性很强。

头霉素类

7-位引入甲氧基的衍生物是头霉素类，由于甲氧基的位阻，它对酶稳定性增大，但如引入体积太大的基团，活性下降。

6）5-位S用电子等排体O或CH2取代，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯。

他们活性不降低，而且广谱耐酶长效。

用CH2取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。

氯碳头孢是用碳取代头孢克罗主环中硫原子，是第一个用于临床的碳头孢烯类

4.4头孢菌素类的合成

头孢菌素的合成方法与青霉素相似，以7-ACA为母核，在7-位或3-位接上不同的取代基，因此合成7-ACA是半合成的基础。

主要合成方法如下：

1．亚硝酰氯法

以头孢菌素C为原料，经亚硝酰氯处理，分子内环合形成亚氨醚，水解得产物。

2．硅酯法

先用三甲基氯硅烷保护羧基，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经正丁淳反应生成偕亚胺醚，水解得产物。

3．青霉素扩环合成7-ADCA

氧头孢菌素的合成

4.5非经典的β-内酰胺抗生素

60年代到70年代是青霉素衍生物发展的高潮，70年代中期到90年代是头孢烯类抗生素占绝对优势的时期，产生了第一次飞跃，近20年来发展了许多新品种。

进入90年代，青霉素类基本处于停止状态，头孢菌素仍在发展，而非典型β-内酰胺抗生素发展很快，这是β-内酰胺抗生素的有一次新进展。

最引人注目的是碳青酶烯类和青酶烯类，特别是碳青酶烯类进展最大，已由注射给药、对DHP-1不稳定的第一代发展成为口服给药、对DHP-1稳定的第二代。

青酶烯类虽然进行了大量的研究工作，但进展不快，上市品种不多。

1．碳青酶烯类和青酶烯类

1976年从链霉菌发酵液中分离得到硫霉素，它不仅是β-内酰胺酶的抑制剂，而且还具有广谱抗菌活性，缺点是化学性质不稳定，在体内易受肾脱氢肽酶（DHP-1）的降解。

为了克服这些缺点，对硫霉素进行结构改造，如果4-位引入取代基，空间位阻增加，对DHP-1酶稳定性增加，但抗菌活性明显下降。

而在3-位引入亚氨基，不仅提高稳定性，而且对DHP-1酶稳定性增加，很快就发展成临床上作用较好的一类药物，如乙基硫霉素、亚胺培南。

亚胺培南与硫霉素一样，对DHP-1酶不稳定，需要合该酶的抑制剂西司他丁合用。

后来发展的美洛培南有很强的杀菌作用，对DHP-1酶稳定，可单独使用。

日本开发的帕尼培南比美洛培南更好。

碳青酶烯类的优点：

碳青酶烯类抗生素超广谱，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有很强的抗菌活性。

通过孔道进入革兰氏阴性菌外层胞质的速率比传统的β-内酰胺抗生素快10-20倍，能结合所有种类的青霉素结合蛋白。

具有持续的抗生素后效应。

临床主要致病菌对碳青酶烯类的耐药性明显低于β-内酰胺抗生素、青霉素类和单环β-内酰胺类。

基于上述优点，碳青酶烯类已成为医院内严重感染，特别是重症监护病房感染的一类甚为有效的抗菌药物。

碳青酶烯类化合物的合成

4-AA在合成碳青酶烯类和青酶烯类的作用，就象7-ACA在合成头孢菌素的作用一样。

下面是4-AA的一种合成方法和一个碳青酶烯的合成路线。

4-AA的合成

R=

2．单环β-内酰胺抗生素

单环β-内酰胺抗生素由于结构简单，易于合成，并与青霉素和头孢菌素类都不发生交叉过敏反应，而且对β-内酰胺酶稳定，所以目前发展较迅速。

1976年报道了第一单环β-内酰胺抗生素诺卡霉素，虽然抗菌活性很弱但说明β-内酰胺抗生素中双环结构并不是抗菌活性所必须的。

1987年Squibb公司上市的氨曲南是第一个全合成单环β-内酰胺抗生素，被认为是抗生素发展的里程碑。

4.6β-内酰胺酶抑制剂

细菌对青霉素和头孢菌素产生耐药性的主要原因是β-内酰胺酶的生成，开发耐酶的药物及β-内酰胺酶抑制剂是一个重要的方向。

1．氧青霉素类

1976年发现克拉维酸，大大促进了β-内酰胺酶抑制剂的发展。

克拉维酸又称棒酸，它本身抗菌活性弱，但有独特的β-内酰胺酶抑制作用，是第一个报道的β-内酰胺酶抑制剂。

它与β-内酰胺抗生素联合使用，可起协同作用，克拉维酸可使羟氨苄青霉素增效130倍，使头孢菌素类增效2~8倍。

2．青酶烷砜类

舒巴坦是一种广谱的酶抑制剂，但口服吸收差。

它的抑酶活性比克拉维酸稍差，化学结构却稳定得多。

另一个新的衍生物Tazobactam是新的不可逆的竟争性β-内酰胺酶抑制剂，抑酶谱的广度和活性都远远超过克拉维酸和舒巴坦。

五、发展趋势

β-内酰胺抗生素是抗菌药物的主流，大约占抗菌药物市场的一半。

目前非典型β-内酰胺抗生素发展迅速，另外研究β-内酰胺抗生素除抗菌活性之外其它生物活性也是发展的重要方向之一。

β-内酰胺抗生素依然是开发新型抗菌药物的主要领域。