药物临床试验的质量保证与资料管理.docx

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药物临床试验的质量保证与资料管理

药物临床试验的质量保证与资料管理

田少雷

一、临床试验质量

（一）临床试验质量的两个宗旨：

一是保护受试者的安全、权益。

二是保护试验数据的科学性、可靠性、准确性、完整性。

（二）三个原则：

伦理原则、科学原则（必须遵循统计学、随机、盲法）及法规。

（三）四方人员：

需对受试者负责，分别为伦理委员会、监督管理部门、申办者、（其中稽查员、监查员又要对申办者负责，而统计人员、档案管理人员要直接对临床试验负责）研究者。

研究者需要有实验室、护士和药师对研究者负责。

二、GXP软硬件之比较

GXP占49%；GLP占26%；GCP占3%

三、临床试验质量

（一）五个环节：

准备、批准、实施记录、数据处理、总结报告。

（二）六个方面：

1、有关人员的资格和职责：

包括申办者、研究者、伦理委员会、Monitor

2、临床试验的条件、程序及方案

3、试验资料的记录、报告（不只是有效性，还有不良反应事件）处理、存档制度。

4、试验用药的准备、分发和回收。

5、制定并遵循sop

6、多环节的质量保证体系。

四、有关人员的职责

1、申办者/监查员

2、研究者

3、伦理委员会（EC）

4、监管部门（RA）

五、申办者的资格

1、是发起临床试验并对试验的启动、管理、资金和质量负责的公司、机构或组织

2、必须是我国具有法人资格的单位

3、国外公司则必须有一个在中国具有法人资格的代表案中国法规履行规定的责任

六、申办者的职责：

1、准备试验材料

2、得到药品监督管理部门的批准

3、选择合适的试验者并签署试验合同

4、制定试验方案并得到研究者的同意

5、确保研究方案及其他资料经伦理委员会批准

6、提供研究者手册并及时更新

7、提供按GMP标准生产、包装和标准的试验用药。

8、保存双盲试验的随机代码。

9、向药品管理监督部门和委员会报告严重不良事件或反应。

10、建立独立的质量保证系统，委派合格人员对临床试验进行监查和稽查。

11、准备符合GCP和有关法规的总结报告并得到研究者的同意。

12、中止临床试验必须及时通知有关各方。

13、为受试者提供保险，为受伤害或死亡的受试者提供治疗和经济，为研究者提供责任损失保险。

14、按规定保存临床试验的有关资料等。

七、研究者的资格。

1、在合法的医疗机构中具有任职行医资格（PI）。

2、熟悉GCP，遵守国家有关法律、法规与道德规范。

3、具有试验方案中所要求的专业知识和经验。

4、具有丰富的临床试验经验或者能得到本单位有经验的研究者的指导。

5、熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料和文献。

6、必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构（经过资格认定）进行临床试验。

7、能够支配参与该试验的人员和设备。

8、具备足够的从事临床研究的时间。

9、具备可靠的受试者来源。

八、研究者的职责：

1、保证有充分的时间、资源、设备和合格的研究人员投入临床试验。

2、了解研究者手册中所述的试验药品的性质。

3、熟知并愿意严格遵守试验方案，GCP原则和有关法规。

4、向伦理委员会提交试验方案以获得批准。

5、向所有参加试验的受试者提供足够的信息并获得知情同意书。

6、确保按照试验方案的要求入选足够的合格受试者。

7、严格遵循伦理委员会和管理部门批准的试验方案。

8、对试验方案的修正必须同志有关各方，并获同意。

9、保存所有经筛选的受试者的记录和所有参加者的情况。

10、准确可靠的收集、记录和报告数据。

11、适当地使用、保存和管理试验药品。

12、向规定的各方及时的报告各种严重不良事件。

13、接受申办者的监查或稽查，以及药品监督管理部门的视察或检查。

14、在试验结束后撰写同意和签署总结报告。

15、保证所有有关受试者的情况及申办者提供的资料得到所有参加试验人员的保密和尊重。

16、在临床试验进行中或进行之后的一定时间内为受试者提供充分和安全的治疗。

17、按规定保存试验文件和资料。

九、伦理委员会（E·C）：

1、是由医学专业人员、法律专业人员及非医务人员组成的独立组织，其职责为审查临床方案是否符合伦理道德，并为之提供公众保证，确保受度者的安全、伊朗和权益受到保护。

2、在美国又称机构审查委员会（IRB）

3、委员会的组成和活动不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。

十、EC的组成

1、至少由五人组成。

2、包括医学专业和非医学专业人员。

、

3、两种性别的人员。

4、有伦理和法律专业人员参加。

5、至少一名非临床研究单位的人员。

十一、EC的职责

1、决定一项临床研究是否可以进行。

2、审查试验方案。

3、审查研究者的资格。

4、审查知情同意书及签署过程。

5、审查研究者手册。

6、审查试验方案的任何修改。

7、审查受试者招募方法/广告。

8、接受SAE报告。

9、应建立并遵循SOP。

10、应及时召开会议审核临床试验方案或修改。

11、对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票的方式做出决定。

12、委员中参与临床试验者不投票。

13、所有会议及其决议均应有书面记录并经所有参加会议的委员签名。

14、纪录应保存至临床试验结束后至少五年。

十二、监督管理部门（RA）

1、批准设计科学规范的临床试验。

2、中止不宜继续的临床试验或要求修改方案。

3、认定临床试验机构资格。

4、对临床试验机构和项目实施检查。

5、接受SAE并及时做出处理。

6、拒绝接受违反GCP和有关法规的临床资料。

十三、标准操作规程（SOP）

（一）定义：

为了有效的完成和实施临床试验中的每项工作或操作而制定的标准和详细的书面规程。

1、研究方案规定做什么，SOP则规定如何做。

2、GCP是原则，SOP则是细节。

（二）意义

1、统一操作标准

2、明确人员职责

3、保障物质条件

4、保证数据质量

（三）制定范围

1、研究者选择

2、试验方案设计

3、试验用药和材料的准备

4、研究者手册的撰写

5、伦理委员会

6、知情同意书和知情同意，受试者的入选，临床试验程序，各项试验指标的测定，实验室质控。

7、药品接受、保存、分发、清点和回收、CRF的填写和修改、不良事件的记录和报告、设盲和解盲、数据处理和复查、数据统计、研究报告的撰写、资料保存和档案管理、工作人员的培训制度、质量保证部门的工作规程、SOP的制订、修改和实施等。

十四、SOP

1、制定：

依据充分、简明准确、操作性强、避免差错、格式统一。

2、实施：

不断培训、严格遵守、方便参阅、偏离记录、及时修订。

十五、质量保证体系

1、质量控制（QC）

2、监查

3、稽查

4、视查/检查

质量　QC　监查　　稽查　检查　　记录

研究者　监查员　稽查员　检查员

申办者

十六、质量控制

1、定义：

质量保证体系中，为达到临床研究某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为。

2、由研究操作者具体实施和执行。

3、一个连续的过程，贯穿临床研究始终。

4、发现问题，录求解决办法并最终解决问题。

5、定期验证试验系统和校准仪器设备。

6、所有人员严格按照各项SOP和试验方案进行操作。

7、数据的记录要直接、及时、准确、清楚、签名并注明日期。

8、经常自查数据记录的准确性、完整性，更正错误时要按照规定的方法。

9、数据的输入采用有效的质控措施，如双人或双次录入等。

10、数据的统计处理采用经验证的、可靠的统计软件。

十七、监　查

（一）目的

1、确保遵守试验方案

2、确保记录的准确性

3、确保记录的完整性

4、确保受试者得到保护

5、确保遵从GCP及现行法规

（二）1、由申办者委派

2、有适当医学、药学或相关专业背景

3、经过必要的培训

4、熟知GCP及现行有关法律及法规

5、熟知试验用药的临床前和临床方面信息

6、熟知临床试验方案和相关文件

7、具备适当的交流沟通能力

（三）监查员职责

1、作为申办者和研究者之间的联系桥梁

2、选择并培训研究者

3、在试验前、中、后期定期访查研究者

（1）、核查试验是否严格按照方案和SOP进行

（2）、受试者是否均签署知情同意书

（3）、记录是否完整

（4）、校CRF表是否和原始记录一致

（5）、试验进度

（6）、不良事件是否记录和报告　

4、试验结束时回收资料和剩余试验药品

十八、稽查

1、定义：

系统的，独立的对临床研究的相关行为和档案的检查，来评价临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循试验方案，申办者SOPS，GCP和相关法规要求。

2、作用：

（1）、发现不合格的数据

（2）、改进临床试验的进程

（3）、明确有关人员是否需要培训

（4）、根据存在问题采取处理措施

（5）、验证新药申请的数据是否符合法规要求

3、类型：

机构稽查、项目稽查、系统稽查

4、机构稽查

（1）、定义：

在临床试验开始前、中对选定的临床试验机构的整体情况包括人员资格、培训情况、试验设施、管理制度等硬件、软件进行的稽查。

（2）、选择稽查的机构：

第一次承担本公司项目的中心；承担病例数较多的中心；入组速度快的中心；在过去的稽查中存在问题的中心；已发现问题迹象的中心等。

（3）、步骤：

计划准备　　　项目选择　　　中心选择　　　时间选择

具体实施　　　启动会议　　档案查阅　　　数据核对

报告与追踪　　　　　询问及答辩

完　成　　　　反馈会议　　设施仪器查看　药品清点

稽查结束

　　　稽查报告　　　回复答辩　　　稽查追踪

（4）研究稽查：

就某一临床试验项目的各阶段所进行的其符合GCP、有关法规、试验方案、SOP程度的稽查。

（5）、系统稽查：

对临床试验单位及申办者内部的有关系统是否符合GCP要求而进行的稽查。

包括试验用药供应系统；人员培训系统；质量保证系统；SOP的管理系统；不良反应报告系统；试验监查系统；数据处理系统；试验资料的归档和保管系统　。

十九、检查

1、检查或视察是药品监督管理部门对从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性进行的监督管理手段，是对开展药物临床试验的单位的组织机构、人员、设施、文件、记录试验药品保管及其他方面进行的现场考核和评估过程。

2、检查对象：

参加临床试验的研究者；申办者；合同研究组织；其他承担临床试验有关工作的机构。

二十、检查的类型

1、机构检查、项目检查

2、机构检查一般是对药物临床研究机构的软硬件是否符合GCP及有关法规要求的全面评估。

包括：

以资格认定为目的的现场检查，对获得资格后的研究机构跟踪检查和定期复查，对研究机构执行GCP的日常监督检查。

二十一、临床研究机构资格认定程序：

申请　资料审核　现场检查

授予资格　合格　　　基本合格　不合格

定期检查　　　　　　　　　　限期调整

不合格　　复查

取消资格

二十二、检查的类型：

研究项目检查：

1、是针对正在进行或已经完成的药物临床试验适时地现场检查，以确定或证实一项或多项药物临床试验的实施过程，包括实施的条件和人员，受试者的入选、试验的开展、数据的记录分析、报告是否符合GCP及其他法规的要求，是否遵循SDA和EC的批准的试验方案及研究机构的各项SOP，所提交的临床试验报告是否与原始资料一致。

2、根据需要，项目监查可以在试验单位，申办者或CRO所在地方进行。

二十三、检查的方式：

（一）定期检查，有因检查。

（二）受试者入选率过高或过低。

1、研究机构同时承担过多的试验项目。

2、提交的新药注册资料中安全性和有效性结果超常。

3、第三方面反应承担单位存在严重违反GCP的行为。

4、在临床试验过程或申报资料中涉嫌违规的单位。

5、承担或申报临床试验项目的单位存在不良记录史等。

（三）通知检查、飞行检查。

二十四、如何为稽查和检查作准备：

（一）通知有关人员，提前做好准备。

1、机构负责人，基地办公室。

2、合作研究者，助理研究者。

3、研究护士、药房或药师。

4、档案管理人员、有关实验室、其他支持部门等。

（二）召开有关人员会议了解。

1、稽查或检查目的。

2、稽查或检查时间、日程。

3、准备参加和在场。

4、临床试验的开展现状、存在问题及预计的进展等。

（三）研究团队进行复习和自查，以提前发现问题。

（四）稽查或检查当天。

1、为稽查或检查人员提供必要的场所。

2、保证所有必要资料文件到位。

3、保证所有有关人员在场。

二十五、国际INSPECTION的状况。

许多国家已建立了QCP检查的制度。

例如：

英国MCA、瑞士LKS、瑞典MPA、日本MHW、加拿大HPB。

二十六、FDA2001年发现的主要问题。

1、没有遵循试验方案。

2、记录不够完整和准备。

3、知情同意书问题。

4、不良事件的报告。

5、药品计数问题。

6、与前几年的情况相同。

7、我国情况也基本如此。

二十七、临床试验的资料管理。

1、资料内容、依据性文件、记录性资料。

2、依据性文件：

GCP要求试验开展过程中的各项工作和行为，以及产生的各种数据资料都要及时而准确的进行记录。

例如：

受试者签署的知情同意书、病人病例、GRF表、各种测定或化验结果等原始资料、不良事件记录及报告、药品计数记录、监查、稽查和报告等。

3、记录的作用：

（1）安全性、有效性的评价和报告依据。

（2）临床试验是否按照GCP进行的证据。

准确、真是而完整的记录是保证临床试验质量和数据可靠性的基础。

（3）只有存在记录才能证明相关行为发生国，才能在发生任何问题的追根溯源，才能证明试验是严格按照GCP，有关法规及试验方案进行的。

4、对原始记录的要求：

原始性、及时性、完整性。

5、病例报告表：

设计、填写、原始数据核对、更正。

6、不良事件的报告和记录：

（4）不良事件。

（5）不良反应。

（6）严重不良事件。

（7）非预期不良事件。

（8）严重性和严重程度。

（9）对发生SAE的受试者进行及时治疗。

（10）SAE24小时内向EC、SDA、PDA报告。

（11）及时通知其他中心。

（12）对因果关系进行分析。

（13）对AE和以上行为进行记录。

7、不良事件（AE）的记录，应包括：

（14）对不良事件的描述。

（15）发生的时间。

（16）终止时间。

（17）程度和频率。

（18）是否需要治疗。

（19）如需要，给予的治疗及效果。

（20）对不良事件与试验药物因果关系的分析。

（21）不良事件的跟踪情况。

8、试验用药的管理和记录：

按照GMP生产、包装、标签。

接收。

保管。

分发。

回收。

销毁。

9、资料管理原则：

保证GCP要求的文件、专人管理、分类管理、及时归档、安全保存、保存时间。

10、分类管理：

（22）试验方案及补正、批文。

（23）研究者手册及更新。

（24）与伦理委员会的沟通文件。

（25）知情同意书及知情同意资料。

（26）受试者的筛选和入选记录。

（27）试验用药记录。

（28）紧急情况下使用的接盲密码信封。

（29）与申办者，监查员的联系文件。

（30）研究人员名单及履历表。

（31）试验原始资料。

（32）CRF表。

（33）药品接受、分发、清点、回收及销毁记录等。

11、安全保存：

（1）保证地点具有三防设施。

（2）保证有关人员在需要时能够及时接触。

（3）控制可接触人员的数量。

（4）不同临床试验的资料应当放开保存。

（5）患者身份表和知情同意书只在研究者处保管，不可丢失。

（6）受试者的病例如集中医院档案保存，应明示为临床试验档案避免因与普通病例混淆而被提前销毁。

（7）原始资料应避免邮寄、防止遗失。

（8）电子版本最好保持备份，存在纸质备份或需要时能够得到。

12、保存时间：

我国GCP：

研究者：

临床试验结束后5年。

申办者：

试验药物获准上市后5年。

ICHGCP：

研究者：

临床试验结束后2年。

申办者：

临床药物获准上市后2年。

国外公司：

至少保存到15年，甚至终生保存。

研究者销毁资料需申办者同意。

二十八、高质量的临床试验：

1、受试者得到了很好的保护，风险降到了最低；

2、达到了预期的试验目的；

3、得到了准确可靠的数据；

4、得到了试验药物充分的信息；

5、按计划的进展和时间完成了试验；

6、将试验费用降到了最低；

7、试验的过程符合GCP及其他现行法规；

8、试验数据及结果被官方认可。