10年抗菌药物临床评价学习体会.docx

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10年抗菌药物临床评价学习体会

2010年抗菌药物临床评价研究高峰论坛

7月10-11日，中国药学会药物临床评价研究委员会、《新药与临床杂志》、《中国临床药理学杂志》在西宁联合举办2010年抗菌药物临床评价研究高峰论坛。

现就会议相关内容摘录如下：

第一节抗MRSA感染抗菌药物应用进展与临床评价

一、万古和利奈唑胺评论新观点：

1、万古仍是大多数MRSA感染的首选药，但利耐唑胺是万古合适的替代品，当发生①MRSA对万古的敏感性下降时；②用万古发生副反应时。

2、利耐唑胺疗效与万古相当，但前者耐受性好，肾毒性较小。

3、去甲万古与万古的疗效相当，安全性无差异。

4、在MRSA感染的血透患者或VAP患者中，万古疗效较差。

单纯增加万古剂量并不能弥补其抗菌活性及组织穿透力差的缺陷。

5、联合用药问题

⑴头孢硫眯与万古联用好，其MIC50远低于单药使用时的MIC50，为解决耐药球菌严重感染提供新思路。

⑵左氧与万古联用，可缩小细菌耐药突变选择窗（MSW），降低药物使用剂量，减少毒副作用。

⑶万古与β-内酰胺类抗菌药有协同作用。

6、万古霉素临床应用相关问题

⑴美国新指南的初始剂量是15-20mg/Kg，1次/8-12h，强调血浓度监测，推荐万古血药谷浓度在15-20mg/L。

⑵国内华山医院的观点是：

万古药动学和药效学（PK/PD）达400时，可达到良好的临床和微生物疗效，并减少耐药。

万古成人用量为1g，1次/12h。

国内报道，万古谷浓度在10-15mg/L时，对肾功能的影响较小。

⑶常规用法：

0.5g+稀释液≧100ml，一般最高浓度不超过10mg/L，静滴，≧60min。

也有建议1g配成250ml，输液不少于100min，减少过敏反应。

⑷局部用药易出现耐药，所以最好与全身治疗同时应用。

⑸MRSA感染性心内膜炎，万古是主要的治疗选择，疗程至少4-6周。

常规剂量几乎无耳毒性。

二、替考拉宁

化学结构及体外抗菌活性与万古酶素相似，两者的安全年个基本相同。

替考拉宁的清除半衰期为33-130h，几乎完全由肾小球滤过排出。

血液滤过和血液透析不能清除本药。

三、环脂肽类新药-达托霉素

与革兰阳性球菌细胞膜不可逆结合，使胞膜快速去极化，破坏其细胞内外离子梯度。

能抑制细菌黏附于生物被膜上。

达托霉素杀菌浓度高于万古，但由于肺表面活性物质可使其灭活，不能用于肺炎患者的治疗。

常用剂量：

4mg/Kg，q24h。

四、新一代糖肽类抗生素

1、新一代糖肽类抗生素包括：

欧利万星（oritavancin）、达巴万星（dalbavancin）、泰拉万星（telavancin）。

欧利万星抗MRSA、PRSP、VRE活性强，T1/2长（224h），AUC比万古大10倍。

达巴万星抗MRSA、PRSP活性强，T1/2长达174h，组织中滞留时间长，可1周给药一次。

泰拉万星抗MRSA、PRSP、VRE活性强，亲水性强，肝肾组织分布低。

2、糖肽类抗生素的适应症：

⑴耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是MRSA或MRSE、肠球菌属及PRSP。

⑵粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。

⑶万古或去甲万古口服，可用于经甲硝唑治疗无效的难辩梭状芽孢杆菌所致的假膜性肠炎患者。

3、糖肽类抗生素使用注意事项：

⑴不宜用于：

①预防用药；②MRSA带菌者；③粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药；④局部用药。

⑵本类药物有一定的肾毒性、耳毒性，用药期间应定期查肾功能、监测听力变化。

⑶肾功能不全、老年人、新生儿、早产儿、耳疾病患者，应依据肾功能受损程度调整剂量，同时监测血浓度，疗程一般不超过14天。

⑷妊娠期避免使用，避免与各种肾毒性药物合用。

⑸与麻醉药同用时，可能引起血压下降；必须合用时，应分瓶滴注。

⑹万古静滴过快时会出现低血压、皮肤红斑等。

五、甘酰胺环素类新药-替加环素

2005年上市，通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成、限制细菌生长的作用。

四环素的两个主要耐药机制是核糖体保护和活性药物的外流，而替加环素不受这两种机制的影响，替加环素与核糖体的结合能力是其他四环素类药物的5倍。

六、新一代头孢素-头孢比普

是第一个抗MRSA的头孢类抗生素，对耐青霉素酶的肺炎链球菌、肠球菌效果较差。

有较长的抗生素后效应。

用于复杂的皮肤和软组织感染。

七、西他沙星

抗革兰阳性菌（包括肺炎链球菌、MRSA）活性比氧氟沙星和环丙沙星强16倍和64倍，对革兰阴性菌的活性亦比上述两药强。

抗厌氧菌活性是现有喹诺酮中最强者。

50mg,bid,各科总有效率为93.4%。

不良反映是胃肠功能紊乱（17.2%）

八、近年上市的非喹诺酮类药物-加雷沙星

抗菌活性：

抗肺炎链球菌、溶血性链球菌、MRSA、CNSA等活性比莫西沙星强，抗革兰阴性杆菌活性与左氧相同。

对铜绿假单孢菌耐药，对多种厌氧菌有良好的抗菌活性，对非典型致病菌亦有较强的作用。

400mg，qd，5-7天，有效率：

慢性呼吸道感染90.9%

PRSP感染92.3%

支原体肺炎98.1%

衣原体感染92.3%

军团菌肺炎75%

第二节大环内酯类临床应用概况

本类药物的作用机制是透过细胞膜，与核糖体50S亚基可逆结合。

阿齐是目前唯一的15元环大环内酯类—对需氧革兰阳性及阴性菌、厌氧菌、非典型致病原均有效。

1、血浓度与组织浓度不一致

阿齐的胞内浓度是胞外浓度的517倍（左氧才4.8倍）

2、抗菌作用外的作用

①用于少见的感染—非典型分枝杆菌、弓形体感染

②生物被膜病

③弥漫性泛细支气管炎

④支扩、囊性肺纤维化

⑤支气管哮喘

⑥促胃动力

⑦抗冠状动脉粥样硬化

⑧抗关节炎、抗癌等。

3、本类药物属抑菌药，但对高度敏感的致病菌亦有杀菌作用。

4、阿齐的双重作用：

①促进白细胞脱颗粒和氧化爆发，作为抗菌作用的补充；

②抗菌结束几周后，药物逐渐移到白细胞内—促进白细胞凋亡，从而减少局部炎症反应。

③干扰细菌的生物被膜完整性。

附：

生物被膜的作用

①阻滞抗生素渗透；

②吸附灭活酶；

③使细菌处于亚冬眠状态；

④使细菌逃避免疫攻击。

由普利瓦公司生产的阿齐，商品名为舒美特（Smamed），授权辉瑞公司在中国注册的阿齐，商品名为希舒美。

副作用均较国产阿齐低10%以上。

第三节新一代喹诺酮类药物

左氧的原药—可乐必妥。

500mg，qd，静滴和口服均可达到同样的血浓度。

在欧、亚国家，几乎100的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌株都稳定地对左氧敏感。

莫西沙星对多重耐药肺炎链球菌所致的CAP，临床治愈率高达96.8%。

对肺炎链球菌感染的CAP患者。

新一代喹诺酮类药物能够使AUC/MIC比值>30，并提高了临床和微生物有效率。

左氧对革兰阳性菌的AUC/MIC值近35，对革兰阴性菌的AUC/MIC值可达100，使得其在临床上能有效抑制肺炎链球菌和大多数革兰阴性菌。

另外，高浓度的左氧更能达到治疗目的。

不论肺炎的严重程度等级，与左氧500mg/d，10天疗程相比，左氧750mg/d，天疗程，可获得相同效果。

TDSA/ATS治疗指南对成人HAP、VAP和医疗保健相关性肺炎，提出如下策略以改善预后：

1、杂不延误治疗的同时，收集初始治疗前所有患者的培养液。

2、早期、适当的广谱抗菌药物经验性治疗和合适剂量。

3、一旦获得培养结果及药敏数据，即考虑阶梯治疗并考虑疗程。

我国2006年颁布的CAP指南中着重强调了CAP治疗时应覆盖非典型病原菌的重要性。

IDSA2007年版明确指出，所有治疗方案均应覆盖非典型病原体。

美国IDSA和加拿大指南持续推荐呼吸喹诺酮类作为治疗CAP合并慢性基础疾病患者的首选药。

第四节小儿腹泻的抗生素治疗问题

一、抗菌药物的应用

WHO提出90%的腹泻不需要抗菌药物治疗，国内专家提出大约70%的腹泻病例不需要也不应该使用抗生素。

抗菌药物仅适用于黏液脓血便患儿（约占30%）。

轮状病毒是儿童腹泻的常见病原，目前尚无理想治疗药物，病毒唑虽为广谱抗病毒药，但对病毒腺苷激酶依赖性太强，易产生耐药性。

二、微生态制剂的应用

不具抗酸性，应在饭后口服。

不宜与收敛吸附剂合用以免被吸附或杀灭。

三、肠黏膜保护剂及止泻药的应用

宜在两餐之间服用，治疗急性腹泻首次剂量宜加倍。

碱式碳酸铋禁用于发热及3岁以下儿童，以免引发医疗争议。

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）。

总之，纠正水电解质紊乱是治疗关键，维持肠道微生态平衡是根本。

第五节VAP的药物治疗

一、定义：

在发生肺炎前48小时内经气管插管或气管切开持续机械通气直至撤机拔管后48小时内所发生的肺实质的感染。

4日内发生的VAP为早发性VAP，4日后发生的为晚发性VAP。

二、病原菌

革兰阴性杆菌为主要致病菌，其中又以鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单孢菌、大肠杆菌最为常见。

这些革兰阴性菌多为胃、十二指肠的定植菌，由于胃内细菌定植和胃食管反流造成肺部感染。

三、诊断

根据中华医学会呼吸病分会制定的《医院获得性肺炎诊断和治疗指南》

四、治疗

1、怀疑VAP的患者，首先要加强人工气道的湿化和痰液引流。

2、及时正确应用抗菌药物：

⑴对早发性VAP，且先前未用过抗生素或很少用抗生素者，怀疑革兰阳性菌感染的，可经验性地使用第一代头孢、广谱青霉素/B-内酰胺酶抑制剂治疗；怀疑革兰阴性菌感染者，可选用三代头孢（非抗假单孢菌活性）。

⑵对早发性VAP，且先前用过抗生素及迟发性VAP，先前未用过抗生素患者，可考虑使用有抗假单孢菌活性的青霉素/B-内酰胺酶抑制剂、三代头孢//B-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类抗生素进行治疗。

⑶对迟发性VAP，且先前用过抗生素患者，则应考虑致病菌多为多重耐药菌，治疗时可选用抗假单孢菌头孢菌素/B-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类，提倡联合应用氨基糖苷类，必要时可联用万古。

抗生素使用的疗程：

提倡足量而非短程。

对于有免疫缺陷者，首次用药治疗失败，多重耐药菌感染的患者、复发风险较高的患者（如呼吸机依赖、高龄、持续高热等），抗生素疗程宜在2周左右。