常用的降脂药.docx

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常用的降脂药

高脂血症是常见的代谢异常，进入新世纪以来，我国的高血脂症的发病率一直呈上升趋势，极大地危害广大人民群众的身体健康。

高脂血症因发生异常改变的血脂成分的不同，可分为以下四种：

1.单纯性高胆固醇血症（正常人的血总胆固醇应低于5.2mmol/L，如超过5.7mmol/L，即可诊断为高胆固醇血症）。

2.单纯性高甘油三酯血症（指血甘油三酯超过1.7mmol/L）。

3.混合型高脂血症（指既有血浆胆固醇水平升高，又有血浆甘油三酯水平升高）。

4.低高密度脂蛋白血症（高密度脂蛋白小于40mg/dl）。

目前，在临床上常用的降脂药物有许多，归纳起来大体上可分为以下几大类。

1他汀类三甲基戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，即胆固醇生物合成酶抑制剂（他汀类药物），是细胞内胆固醇合成限速酶，即HMG－CoA还原酶的抑制剂，为目前临床上应用最广泛的一类调脂药物。

由于这类药物的英文名称均含有“statin”，故常简称为他汀类。

现已有5种他汀类药物可供临床选用：

（1）洛伐他汀（lovastatin），常见药物有美降之、罗华宁、洛特、洛之特等，血脂康的主要成分也是洛伐他汀。

（2）辛伐他汀（simvastatin），常见药物为舒降之、理舒达、京必舒新、泽之浩、苏之、辛可等。

（3）普伐他汀（pravastatin），常用药有普拉固、美百乐镇。

（4）氟伐他汀（fluvastatin），常见药有来适可。

（5）阿托伐他汀（atorvastatin），常见药为立普妥、阿乐。

他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的主要药物。

该类药物最常见的不良反应主要是轻度胃肠反应、头痛。

与其他降脂药物合用时可能出现肌肉毒性。

2贝特类贝特类药物的主要适应症为：

高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。

目前临床应用的贝特类药物，主要有环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特及吉非贝齐。

据临床实践，这些药物可有效降低甘油三酯22％～43％，而降低TC仅为6％～15％，且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。

该药常见的不良反应为胃肠反应、恶心、腹泻，严重者可导致肝损害。

3烟酸类烟酸类药物属B族维生素，当用量超过其作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。

该类药物的适用范围较广，可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症，及I型高脂蛋白血症以外的任何类型高脂血症。

但是，该药的速释制剂不良反应大，我们一般不单独应用。

对于烟酸的降脂作用机制，目前医学界尚不十分明确。

缓释制剂大大减少，主要为颜面潮红。

4胆酸螯合剂这类药物也称为胆酸隔置剂。

有考来烯胺（Cholestyramine），常用药物有降胆宁。

该药常见的不良反应为胃肠反应、恶心、便秘或腹泻，肠梗阻或头痛等。

5胆固醇吸收抑制剂此类药物主要通过抑制肠道内饮食和胆汁中胆固醇的吸收，来达到降低血脂的目的。

目前，该类药物上市很少。

总之，调脂治疗应在非药物治疗基础上，根据血脂异常类型、药物的作用机制以及调脂治疗的目标来选择调脂药物。

在治疗中应充分发挥他汀类的作用，做到早期、足量、合理使用。

尽早使用调脂药，起始剂量应充分。

对于介入术后或搭桥患者，强化降低胆固醇治疗，比常规剂量有更大获益。

在治疗达标后，还应在医生指导下制定一个长久的治疗计划，有效地长期控制血脂，使其维持在较低的水平。

达标后，只要没有特殊情况，就应继续使用他汀类药物。

只要LDL－C不低于50mg/dl（1.30mmol/L），可不必减量。

贝特类降脂药物抗动脉粥样硬化机制研究进展

贝特类（纤维酸衍生物）作为一类常用的调脂药，能显著降低甘油三酯，中度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

目前，因大量临床试验证据的支持，贝特类在临床上逐渐得到了人们的重视。

这类药物的抗动脉粥样硬化机制与过氧化物酶体增生物激活受体α（PPARα）的激活密切相关。

试验结果表明，贝特类的抗动脉粥样硬化机制，不仅与调脂作用有关，还在于其能改善非脂质性危险因素。

本文将对其抗动脉粥样硬化的机制作一综述。

1贝特类药物对血脂代谢的作用

1.1增强脂蛋白脂酶活性贝特类可通过激活PPARα从转录水平诱导脂蛋白脂酶表达，促进富含甘油三酯的脂蛋白（极低密度脂蛋白、乳糜微粒和中间密度脂蛋白等）颗粒中甘油三酯成分的水解[1]。

此外，激活的PPARα可抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ（Apo-CⅢ）基因的转录[2]，但不影响载脂蛋白E（ApoE）的合成，从而使富含甘油三酯的脂蛋白中的Apo-CⅢ/ApoE比率下降，促进富含甘油三酯脂蛋白的有效清除。

1.2促进肝脏摄取脂肪酸和抑制肝脏合成甘油三酯在动物实验中，贝特类可诱导肝脏特异性脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶A合成酶，促进肝脏摄取脂肪酸并转化为乙酰辅酶A，提高脂肪酸经β-氧化途径的代谢分解率，同时减少乙酰辅酶A羧化酶的合成，使游离脂肪酸的代谢方向从合成甘油三酯转为脂肪酸分解。

贝特类尚可以通过人类的线粒体β-氧化途径影响脂肪酸的摄取、转化以及分解代谢过程。

此外，贝特类还抑制脂肪组织的激素敏感性脂酶以减少脂肪酸的生成，进一步抑制肝脏合成甘油三酯[3]。

1.3升高高密度脂蛋白胆固醇和促进胆固醇逆转运 PPARα可激活与HDL代谢相关的5个关键基因，其通过调控这些基因的表达调节HDL的代谢：

一方面，通过影响Apo-AI，Apo-AII和脂蛋白脂肪酶基因的表达，促进HDL合成；另一方面，增加三种HDL受体——三磷酸腺苷结合转运体A1、CD-36及B族Ⅰ型清道夫受体的表达，从而加速肝外细胞胆固醇的流出和被肝细胞所摄取，促进胆固醇逆向转运[4]。

    1.4 减少中性脂质在VLDL和HDL之间的交换 

      贝特类通过有效降低血浆中的甘油三酯水平，抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，减少VLDL和HDL之间的中性脂质（甘油三酯和胆固醇）交换，避免形成含有较多甘油三酯的HDL，减慢HDL和Apo-AI的清除速率[3]。

此外，贝特类尚可通过增强LDL与LDL受体之间的亲和力，促进LDL的清除。

2 贝特类药物抗炎作用 

    核因子κB（NF-κB）是调节免疫炎症相关基因的重要转录因子，对多种炎症因子（IL-2、IL-6）、黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）、趋化因子（MCP-1）等起关键性的调控作用。

贝特类药物可通过上调I-κB（NF-κB的抑制蛋白家族）表达，加速细胞核内的NF-κB灭活，从而抑制由NF-κB驱动的炎性因子基因的转录活性，缩短炎症反应的持续时间。

此外，贝特类药物还通过生理性干扰c-Jun氨基末端区域，降低转录因子活化蛋白1与DNA的结合活性，从而调控炎性因子的转录活性，抑制炎症反应[5]。

    此外，贝特类还可抑制C反应蛋白（CRP）的表达，且该作用独立于其降脂作用。

有研究表明，非诺贝特可显著降低高甘油三酯血症病人高敏CRP水平[6]。

    肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 是一种多功能细胞因子，具有广泛的生物学特性，可由内皮细胞、平滑肌细胞和单核巨噬细胞分泌。

PPARα激动剂可呈剂量依赖性地抑制大鼠心肌细胞内脂多糖介导的TNF-α表达[7]。

有临床试验证实，非诺贝特可显著降低高甘油三酯血症病人的TNF-α血浆水平[8]。

白细胞介素-6（IL-6）是一种具有多重免疫调节功能的细胞因子。

PPARα激动剂可抑制人主动脉平滑肌细胞的IL-6表达，降低高脂血症病人的血浆IL-6浓度[9]。

此外，有报道称，非诺贝特可显著抑制单核细胞分泌IL-1β，降低IIb型高脂蛋白血症病人的IL-1β水平[10]。

    CD40-CD40L系统作为免疫炎症反应中细胞信息通道的关键因子，在动脉粥样硬化的发生发展过程中发挥着重要作用。

体外试验表明，非诺贝特可降低人脐静脉内皮细胞中由CRP所诱导的CD40、CD40L表达[11]。

同时，也有临床研究证实，非诺贝特可降低混合性高脂血症病人的可溶性CD40L和IL-1α水平[12]。

 3 贝特类药物对凝血-纤溶系统的作用 

    高脂血症时常伴凝血-纤溶系统异常，甘油三酯水平升高是凝血及纤溶活性改变的重要原因之一。

越来越多的研究表明贝特类药物对凝血-纤溶系统有积极影响，其能降低促凝血因子，如Ⅶ因子-磷脂复合物、凝血因子Ⅱ、片段F1+2和血小板的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物的产生[5,13,14]。

     此外，贝特类尚可降低基础状态下和IL-6刺激下人肝细胞纤维蛋白原β基因的表达。

同时，有临床资料表明，非诺贝特可降低纤维蛋白原及部分凝血因子水平。

姜妮等[5]

发现，苯扎贝特可降低年轻心梗存活患者血浆纤维蛋白原浓度，减少冠脉事件发生率。

Branchi等[15]对比研究了数种贝特类和他汀类调脂药对血浆纤维蛋白原水平的影响，结果发现，用药4个月后，非诺贝特和苯扎贝特可使血浆纤维蛋白原水平降低10%~15%，而辛伐他汀和普伐他汀对血浆纤维蛋白原水平无影响。

  4 贝特类药物对脂联素表达和胰岛素抵抗的影响 

    脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。

脂联素作为一种胰岛素增敏激素，可以促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显增强胰岛素的糖异生作用，抑制肝糖元合成，是机体脂质代谢和血糖稳态调控网络中的重要调节因子。

通过升高血浆脂联素水平或增强其作用部位敏感性，可预防或治疗伴胰岛素抵抗的相关性疾病，例如代谢综合症、糖尿病和动脉粥样硬化[13]。

    在胰岛素抵抗动物模型中，PPARα激动剂可改善其胰岛素敏感性，减少体脂含量[16]。

其机制在于，贝特类可减少脂肪酸介导、胰岛素刺激的血糖在骨骼肌的分布，降低血浆甘油三酯水平进而减少骨骼肌甘油三酯含量从而改善胰岛素敏感性。

此外，贝特类尚可通过延长胰岛素反应，直接刺激胰岛β细胞致胰岛素分泌增加和诱导细胞表面脂联素受体表达等作用而改善胰岛素抵抗[5,17,18]。

    一系列临床试验也表明，贝特类对脂联素表达和胰岛素抵抗有积极影响。

非诺贝特可改善代谢综合症病人的胰岛素抵抗[19]。

对于原发性高甘油三酯血症病人，非诺贝特在未降低体重时，仍可降低其血浆甘油三酯，升高HDL-C，并显著升高脂联素水平，改善胰岛素抵抗。

这提示，非诺贝特升高脂联素水平的作用独立于其减少体脂含量的作用[6]

。

另一项研究也表明，非诺贝特单药或与阿托伐他汀合用2月治疗混合型

高脂血症病人，均可升高血浆脂联素水平，改善胰岛素抵抗，而阿托伐他汀单药治疗无此作用[20]。

 5 贝特类药物对内皮功能的作用 

    内皮细胞的迁移是促使动脉粥样硬化发生发展的重要机制之一。

在动脉粥样硬化晚期，内皮细胞的迁移参与粥样斑块中新生血管的形成，从而增加斑块破裂、出血的风险。

新生血管的形成还为炎性因子进入斑块提供了重要通道。

PPARα激动剂可通过抑制大血管及微血管内皮细胞迁移，对与代谢紊乱有关的血管病理改变起到保护作用。

非诺贝特在10µmol/L即有抗迁移作用，20µmol/L时则显著抑制血管内皮生长因子诱导的内皮细胞迁移[5]。

目前认为内皮功能不全是冠心病发病的关键机制之一。

内皮功能不全时，血管壁可继发炎性细胞粘附并释放炎症因子，甚至激活凝血机制形成血栓。

因此，保护和改善内皮功能成为动脉粥样硬化防治的重要措施。

研究表明，环丙贝特、苯扎贝特和非诺贝特均可明显改善血流介导的内皮扩张功能，而吉非贝齐则无此作用[13]。

该作用的机制可能在于以下两方面：

首先，血流介导的内皮扩张功能被证明与血浆总胆固醇、LDL-C和非HDL-C显著相关，故认为贝特类改善内皮依赖性舒张功能与其降脂作用有关；其次，PPARα激动剂可刺激一氧化氮合酶生成，降低血管壁氧化应激，增加一氧化氮的生物活性，从而改善内皮功能[13,21,22]。

  总之，贝特类药物是一类多效性降脂药，但其临床益处在多大程度上归功于其非调脂作用，目前尚无定论。

 贝特类有潜力作为在临床用量上仅次于他汀类产品的贝特类降脂药，在全球约占了4亿多美元的份额，我国的贝特类约占调节血脂药品市场份额的13%～15%，其中进口药品约占了一半，主要是德国宝灵曼的必调脂（苯扎贝特）、法国利博福尼的立平脂（非诺贝特）和德国史达德药业的脂康平（苯扎贝特）等。

 贝特类药物是广谱的全身性脂质调节剂，降低甘油三酯水平最有效，同时可减少LDL胆固醇和升高HDL胆固醇。

是以降低甘油三酯和提高保护性的高密度脂蛋白为主的调脂药物。

该类药物可改变LDL的分布，使之分布在更多的较大的漂浮颗粒上，减少粥样硬化。

但是贝特类药物对冠脉疾病的作用机制不明显。

该类药物用于临床较早，目前市场上较多的是非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝特和环丙贝特等。

近年来，老药新剂型的开发进一步带动了该类产品市场的增长。

非诺贝特是第三代苯氧芳酸衍生物类调血脂药物，也是目前贝特类中使用最多的药物。

2004年雅培公司的非诺贝特微粒Triocor的市场比上一年增长了37.63%，销售额达7.79亿美元。

与此同时，美国FDA已批准法国利博福尼制药集团的非诺贝特微粒化剂型，商品名为立平脂，现已在许多国家上市。

另一个品种是德国宝灵曼的苯扎贝特，商品名为必降脂，2000年在全球的销售额为8520万美元，在全球排名第417位。

    其次是法国赛诺菲圣德拉堡的环丙贝特，2000年的销售额为5300万美元。

共有3个贝特类药物被列入世界前500名畅销药品。

    南方医药经济研究所时每信息公司提供的数据显示，在他汀类产品的强烈攻势下，我国近年来贝特类品种市场占有率略有下降。

非诺贝特、吉非贝齐分别由2004年的11.59%、2.17%下降至2005年的10.39%、0.74%；苯扎贝特则略有上升，从0.17%升为0.30%。

但从整体来看，呈下降水平。

    非诺贝特的市场集中度较高。

2005年所占市场份额最多的是法国利博福尼制药公司的力平脂，占据了89%的份额，较2004年下降了3%；其次是上海爱的发制药的利必非，市场份额为10%；其余厂家各自的份额都不到0.1%。

而此次上海爱的发推出的非诺贝特系列产品运用了爱的发制药集团领先的药物释放技术，具有微丸制剂的独特优势，能在人体胃肠道内均匀释放、规律吸收，药效平稳，副作用少，从而提高了高脂血症患者的顺应性，解决了贝特类药物服用时受食物影响及安全性等局限。

此举有望改变目前非诺贝特的市场格局。

    另外值得关注的是，国内已有企业在贝特类领域开始新的研究与尝试。

据悉，国内致力于原创性药物研发的微芯生物，目前正着手于新的贝特类药物的研究，并有所进展。

“从市场角度来看，新型贝特类降脂药，对中国人以甘油三酯升高为主的高血脂症有较好的疗效，因此仍有一定潜力。

”该公司研究人员告诉记者。

    随着新剂型的开发和新产品的推出，以贝特类为代表的非他汀类调脂药无疑将成为市场的挑战者。

业内人士指出，虽说此市场没有主流市场强大，但仍然具有较大的影响力，将构成对降脂类主流药物市场的威胁。