获得FDA批准为突破性治疗的药物汇总.doc

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突破性疗法资格（breakthroughtherapydesignation）是美国食品和药物管理局（FDA）于2012年7月创建，源于《美国食品和药物管理局安全及创新法案》（FDASIA）中制定的部分内容,旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。

作为继快速通道、加速批准、优先审评以后美国FDA的又一个新药评审通道，获得“突破性药物”认证的药物开发能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

  截止2013年12月15日，美国FDA共收到132突破性药物资格申请，并授予36个药物“突破性疗法”资格，其中的27个被制药公司公开（见下表），癌症药物在突破性疗法药物占据大头,其它有疾病治疗领域有囊性纤维化及抗菌丙型肝炎,遍及23个适应症。

其中罗氏旗下白血病药物Gazyva（Obinutuzumab,GA101）,强生淋巴瘤药物依鲁替尼（Ibrutinib,Imbruvica）,吉利德丙肝药物Sofosbuvir（Sovaldi）已获FDA批准上市。

另外亿腾医药（Eddingpharm）与SyndaxPharma达成协议，获得靶向治疗乳腺癌药物恩替诺特（entinostat）在中国地区的许可,豪森药业（HansohPharma）的PLK1抑制剂卡呋色替已进入I期临床。

另外恭喜深圳薇芯生物科技有限公司的西达本胺，其同靶点syndax的HDAC抑制剂Entinostat（MS-275）获得突破性治疗资格，算是一个me-better，薇芯生物在2008年1月2800万美元把中国外的专利许可卖给了美国沪亚生物。

目前已上市的两个HDAC抑制剂Vorinostat（SAHA）和Romidepsin（FK228）的亚型选择性较差，属于第一代HDAC抑制剂。

MGCD0103、Entinostat（MS-275）、西达本胺等属于新一代的亚型选择性HDAC抑制剂，主要针对与肿瘤发生和发展密切相关的第I大类HDAC亚型（HDAC1、2、3）以及Ⅱb类的HDAC10。

现有临床研究结果已初步显示，与亚型选择性较差的HDAC抑制剂（FK228、SAHA）相比，选择性更强HDAC抑制剂（MGCD0103、MS275、西达本胺等）可能具有更好的疗效-安全性综合指标，临床应用安全性更好。

经突破性疗法认定且获FDA批准上市的三个药物

药物              适应症              药企          公布日期    批准日期

Gazyva/Obinutuzumab  慢性淋巴细胞白血病    罗氏          2013/5/15    2013/11/1

Imbruvica/Ibrutinib      套细胞淋巴瘤        Pharmacyclics/强生    2013/2/12      2013/11/13

Sovaldi/Sofosbuvir      丙型肝炎              吉利德          2013/7/25    2013/12/6

已公开的突破性疗法资格药物汇总（按公布时间先后排列）

药物              适应症                靶点      开发药企      开发进展      宣布时间

Ivacaftor              G551D突变以外的囊性纤维化      CFTR          福泰制药        sNDA              2013/1/6

Ivacaftor+Lumacaftor  F508del变异的囊性纤维化        CFTR          福泰制药        phaseIII            2013/1/6

Ibrutinib（Imbruvica）        套细胞淋巴瘤              BTK        Pharmacyclics/强生    已上市        2013/2/12

Ibrutinib                华氏巨球蛋白血症              BTK          Pharmacyclics/强生  phaseII/III          2013/2/12

LDK378          耐crizotinib的ALK阳性非小细胞肺癌      ALK              诺华          phaseIII            2013/3/15

Ibrutinib              慢性淋巴细胞白血病            BTK        Pharmacyclics/强生    NDA/BLA            2013/4/8

Palbociclib                    乳腺癌              CDK4,CDK6          辉瑞          phaseII/III          2013/4/10

MK-3475                  晚期黑色素瘤              PD1            默沙东        phaseIII            2013/4/24

Daclatasvir+asunaprevir+BMS-791325  丙型肝炎      NS5A,HS3,NS5B  百时美施贵宝      phaseIII            2013/4/25

SD-101              遗传性大疱性表皮松解            未披露      Scioderm              IND                  2013/4/29

Daratumumab        多发性骨髓瘤                CD38          强生/Genmab          phaseII            2013/5/1

ABT-450+ABT-267+ABT-333  丙型肝炎          NS3/4A,NS5A,NS5B    雅培（AbbVie）          phaseIII            2013/5/6

Obinutuzumab（Gazyva）  慢性淋巴细胞白血病          CD20            罗氏          已上市        2013/5/15

Sebelipasealfa              溶酶体酸脂肪酶缺乏症  RecombinantLALenzyme  Synageva            phaseIII            2013/5/20

Asfotasealfa                低磷酸酯酶  Recombinantalkalinephosphatase  Alexion亚力兄  phaseII/III          2013/5/28

Serelaxin（RLX030）        急性心脏衰竭      Relaxinfamilypeptidereceptors    诺华      NDA/BLA            2013/6/21

Drisapersen              杜氏肌营养不良症    Dystrophingene        葛兰素史克/Prosensa    phaseIII            2013/6/27

Sofosbuvir+Ledipasvir    丙型肝炎          NS5B,NS5A                      吉利德      phaseIII            2013/7/25

Bimagrumab            散发性包涵体肌炎    ActivinA                          诺华      phaseII/III          2013/8/20

Amifampridinephosphate兰伯特·伊顿肌无力综合征  钾离子通道        CatalystPharma      phaseIII            2013/8/27

Entinostat                乳腺癌            HDAC                    Syndax                phaseII              2013/9/11

Ofatumumab            慢性淋巴细胞白血病    CD20            葛兰素史克/Genmab          sNDA                2013/9/13

Volasertib              65岁以上AML                  PLK1                  勃林格殷格翰        phaseIII            2013/9/17

Alectinib          ALK阳性非小细胞肺癌        ALK                        罗氏          phaseII            2013/9/23

MK5172+MK8742      丙型肝炎        NS3/4A,NS5A                默沙东        phaseII              2013/10/22

ALXN1101              钼辅因子A缺乏      cPMPreplacement            Alexion亚力兄      phaseIII            2013/10/24

AndexanetAlfa            抗凝血            凝血因子Xa                Portola                phaseIII            2013/11/25

市场预测

1、Kalydeco（Ivacaftor）

适应症：

G551D突变以外的囊性纤维化  （Cysticfibrosis）

制药公司：

福泰制药（VertexPharmaceuticals）

开发现状：

2012年1月31日获批

预计上市时间:

2014

突破性药物宣布时间:

2013年1月6日

2018预计销售额：

:

24.5亿美元（Kalydeco）

    2012年获批的最令人兴奋的新药或许是福泰制药的Kalydeco（ivacaftor），该药物是首个针对囊性纤维化跨膜电导调节器（cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator，CFTR）基因G551D突变的囊性纤维化（CF）患者治疗的症状缓解类药物。

Ivacaftor获得批准之后，2012年1月31日囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）稳定剂Kalydeco（ivacaftor）及Kalydeco与VX-809的组合体便获得美国FDA批准首个“突破性治疗药物”资格。

2、Kalydeco（Ivacaftor）+Lumacaftor（VX-809）

适应症：

F508del变异的囊性纤维化（Cysticfibrosis）

制药公司：

福泰制药（VertexPharmaceuticals）

开发现状：

III期临床

预计上市时间:

2014

突破性药物宣布时间:

2013年1月6日

2018预计销售额：

:

24.5亿美元（Kalydeco）,15.4亿美元（lumacaftor）

    福泰制药正在开发的Lumacaftor（代号为VX-809），将会与Kalydeco一起覆盖更为广泛的患者群。

Kalydeco和Lumacaftor组合的三期临床实验今年年初开始，用于治疗具有两个F508del基因拷贝突变的囊性纤维化患者（此类型基因突变患者占全球7万名囊性纤维化患者的一半左右）。

3、Ibrutinib（Imbruvica,依鲁替尼）

适应症：

套细胞淋巴瘤（Relapsed/refractorymantlecelllymphoma,MCL）

制药公司：

Pharmacyclics/强生

开发现状：

2013年11月13日获批

预计上市时间:

2014

突破性药物宣布时间:

2013年2月12日

2018预计销售额：

:

23.2亿美元

  2013年11月13日FDA批准Imbruvica（通用名：

Ibrutinib，依鲁替尼）用于已经接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤的治疗。

Ibrutinib治疗套细胞淋巴瘤的整体应答率为66%,这款药物于今年2月份已被美国食品药品管理局（FDA）授予突破性治疗药物资格。

这是FDA第二次对一个药物突破性疗法的认定。

套细胞淋巴瘤为侵袭性B细胞淋巴瘤，在全美非霍奇金淋巴瘤病患者中约占6%。

Ibrutinib为Bruton酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗至少已接受过一次治疗的套细胞淋巴瘤患者。

这款药物是强生于2011年先期支付1.5亿美元从Pharmacyclics购得。

4、Ibrutinib（Imbruvica,依鲁替尼）

适应症：

华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’smacroglobunaemia）

制药公司：

Pharmacyclics/Johnson&Johnson

开发现状：

II/III

预计上市时间:

2014

突破性药物宣布时间:

2013年2月12日

2018预计销售额：

:

23.2亿美元

  强生旗下杨森及其合作伙伴Pharmacyclics合作开发的肿瘤药物ibrutinib是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。

到目前为止，ibrutinib已经获得三项“突破性治疗药物”称号（套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病）。

华氏巨球蛋白血症适应症（WM）同样也获得了FDA突破性治疗药物资格，此种疾病是一种非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

Ibrutinib治疗华氏巨球蛋白血症的一项II期临床研究结果在今年早些时候已经发布，结果显示其总体响应率超过80%。

5、Ibrutinib（Imbruvica,依鲁替尼）

适应症：

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

制药公司：

Pharmacyclics/Johnson&Johnson

开发现状：

NDA/BLA

预计上市时间:

2014

突破性药物宣布时间:

2013年4月8日

2018预计销售额：

:

23.2亿美元

  分析师已预测抗肿瘤药Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约5亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症，而目前该适应症正在进行三项期临床试验。

Ibrutinib在治疗套细胞淋巴癌领域的首先批准相信会让处于III临床试验的其他几种适应症被批准的希望大增。

6、LDK378

适应症：

耐crizotinib的ALK阳性非小细胞肺癌（ALK+non-small-celllungcancer）

制药公司：

诺华

开发现状：

III期临床

预计上市时间:

2015

突破性药物宣布时间:

2013年3月15日

2018预计销售额：

未知

  2013年3月15日诺华宣布FDA已经批准LDK378的“突破性疗法”资格，LDK378用于ALK阳性、克里唑蒂尼（crizotinib，Xalkori）治疗无效的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗

7、Palbociclib

适应症：

乳腺癌

制药公司：

Pfizer

开发现状：

III期临床

预计上市时间:

2015

突破性药物宣布时间:

2013年4月10日

2018预计销售额：

:

12亿美元

  Palbociclib是一种实验性口服、选择性细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6（即CKD4和CDK6）抑制剂。

FDA于2013年4月授予palbociclib突破性疗法认定，用于乳腺癌的潜在治疗。

目前palbociclib尚未获任何监管批准。

8、Lambrolizumab（MK-3475）

适应症：

晚期黑色素瘤（Melanoma）

制药公司：

默沙东

开发现状：

III期临床

预计上市时间:

2015

突破性药物宣布时间:

2013年4月24日

2018预计销售额：

:

7.6亿美元

  Lambrolizumab以一种PD-1为靶点，后者可以欺骗免疫系统将肿瘤细胞作为正常细胞处理，使肿瘤细胞逃离免疫系统的攻击，以PD-1为靶点，Lambrolizumab可以恢复免疫细胞攻击肿瘤细胞的能力。

突破性疗法资格的获得使lambrolizumab（代号MK-3475）引起众人关注，授予lambrolizumab这一资格意味着FDA认可该治疗药物对威胁生命的疾病表现出明显收益，而且超过了现有治疗药物。

9、Daclatasvir+Asunaprevir+BMS-791325

适应症：

丙型肝炎（HepatitisC）

制药公司：

百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb）

开发现状：

III期临床

预计上市时间:

2016

突破性药物宣布时间:

2013年4月25日

2018预计销售额：

:

12.2亿美元

    2013年4月25日，百时美施贵宝宣布FDA已授予其无干扰素丙肝药物组合物“突破性治疗药物”资格，这个药物组合物由Daclatasvir（（NS5A抑制剂）和两种其它抗病毒药物组成，包括Asunaprevir（一种NS3蛋白酶抑制剂）和BMS-791325（一种NS5B非核苷聚合酶抑制剂）。

这种药物组合的作用机制是阻止病毒复制。

在丙肝药物研发竞赛中，百时美施贵宝落后于吉利德和艾伯维。

10、SD-101

适应症：

遗传性大疱性表皮松解（Epidermolysisbullosa,EB）

制药公司：

Scioderm

开发现状：

II期临床

预计上市时间未知

突破性药物宣布时间:

2013年4月29日

2018预计销售额：

:

未知

  今年四月份Scioderm公司用于治疗遗传性大疱性表皮松解症（EB）的局部外用药SD-101已获得美国食品和药品管理局（FDA）的突破性治疗认证。

SD-101由Scioderm公司研发，用于治疗EB引起的水泡和糜烂。

它能够促进皮损愈合，降低发病率及新病损的严重程度。

，

  大疱性表皮松解症（EB）是一种罕见的遗传性结缔疾病。

皮肤极度脆弱是该病的特点，表现在轻微摩擦或创伤时出现水泡或撕裂。

这种特有的皮肤脆弱性类似蝴蝶翼，因而EB患者亦被称为“蝴蝶儿”（butterflychildren）。

迄今为止尚无有效的治疗方法。

通常父母或其他家庭成员护理患者，他们除了每日进行伤口护理、止痛和预防性包扎外别无他法。

病情严重者导致疤痕，毁容，残疾且多在30岁之前过早死亡

11、Daratumumab

适应症：

多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma3/4thline）

制药公司：

Genmab/Johnson&Johnson

开发现状：

II期临床

预计上市时间:

2015/16

突破性药物宣布时间:

2013年5月1日

2018预计销售额：

:

20亿美元

  2013年5月1日，强生旗下治疗多发性骨髓瘤的抗体药物daratumumab获得fda突破性治疗药物资格，这个药物是强生去年通过11亿美元的一览子交易从其合作伙伴丹麦生物科技集团genmab公司获得，Daratumumab是人CD38的单克隆抗体，具有广谱的杀伤活性。

Daratumumab正处于治疗多发性骨髓瘤（MM）的临床试验中。

Daratumumab靶向在多发性骨髓瘤细胞表面高表达的CD38。

Daratumumab对其它高表达CD38的肿瘤也可能有效，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病、急性髓细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的潜力。

12、ABT-333+ABT-333+ABT-267

适应症：

丙型肝炎（HepatitisC）

制药公司：

艾伯维（AbbVie）

开发现状：

III期临床

预计上市时间:

2015

突破性药物宣布时间:

2013年5月6日

2018预计销售额：

:

19.9亿美元

  雅培（Abbvie）2013年11月刚公布了其复方药物（ABT-450/r+ABT-267+ABT-333）用于治疗基因型1（GT1）丙型肝炎病毒（HCV）感染的第一个III临床试验M11-646（SAPPHIRE-I）（共有6个III临床试验）的最新结果.三联全部口服的三联组合药物由ABT-450/r（NS3/4A蛋白酶抑制剂和低剂量利托那韦ritonavir）、ABT-267（NS5A抑制剂）和ABT-333（非核苷聚合酶抑制剂）组成。

对于既往未接受治疗的HCVGT1感染患者，在不含聚乙二醇干扰素α的情况下，三联全部口服的组合（ABT-450/r+ABT-267+ABT-333）+利巴韦林组（n=631）应答率达到了96%。

而simeprevir+聚乙二醇干扰素α+利巴韦林组应答率只有75%.艾伯维公司（Abbvie）的全口服三联疗法2013年5月6日曾被FDA授予突破性药物资格，艾伯维计划在2014年第二季度提交NDA申请。

13、Gazyva（Obinutuzumab,GA101）

适应症：

慢性