欧美GMP现场检查要点.doc
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欧美GMP现场检查要点
欧美GMP现场检查要点
（一）
第一部分 A工厂总体印象
1厂房与设施、设备
1.1设计：
将差错、混淆、混药、交叉污染减少到最低限度。
1.2有效的清洁和维护
1.3害虫控制：
确保建筑物内无昆虫、动物（尤其是龋齿动物），鸟类存在。
1.4厂房建筑维护良好
1.5检查垃圾箱、废弃物料不断被清除（没有积压）。
1.6卫生SOP：
包括时间表、方法、工具。
卫生设备要方便易拿，有序放存、易于清洁消毒（包括更衣室、控制室，洁具间，盥洗室，食堂）
1.7要有足够的光线，通风系统，过滤系统，测量仪器灰尘控制，适当的湿度、压力和温度。
1.8环境定期监控并记录
1.9生产区：
合理的人流物流，足够的空间。
1.10高致敏性药品的生产要在单独的设施中进行（如青霉素、生物制品、某些抗生素、激素和细胞霉素的生产要在专门的设施中进行。
）
1.11工业用毒药（杀虫剂和除草剂）不应出现在生产药品的厂房中。
1.12有足够的生产空间和中间站面积
1.13在产尘的地方有捕尘和集尘装置
1.14所有的排水都能收集在排水管里
1.15管道，装置的连接处和其他设施不应有难清洁的地方。
1.16管道上应贴标签，标出物料和流向。
1.17地板，墙壁，天花板采用容易清洁的材料。
1.18贮藏区：
确保好的储藏条件（干净、干燥、温度）
1.19设立专署贮藏区：
比如易燃的物品、阴凉库、低湿度间。
要有监控报警装置在非正常情况下报警。
2休息室、盥洗室
2.1休息室、吸烟区和饮水间应该和其他区域分开。
2.2盥洗室设置应对于使用人员容易上盥洗室且便利。
2.3盥洗室不能直接和生产区或储藏区相连，要保持干净，通风。
2.4有肥皂、毛巾、卫生纸，必要时有淋浴设施
2.5没有外来物料（标签、药品）
3接收区域
3.1接收和发放区域要能保护原料或产品不受天气影响。
3.2每个容器或容器组要保持干净，检查标签是否合适（包括名称、批号、有效期、供应商），损坏度，污染情况，容器附带订单和发票。
3.3企业内部代号清单。
3.4批准的供应商清单
3.5应有原材料的控制、购买、接收、贮存、处理和发放的SOP，应有包装材料，中间产品、成品管理的SOP。
3.6所有物料的处理和贮存都必须防止污染、变化（如降解）和混杂。
3.7只有相关的文件（如检验报告单，放行单）都具备时才能进入库存。
3.8待检品只有在QC检验放行后才能使用
3.9状态标识清晰，用手工贴好，或用经过验证的计算机系统来管理。
3.10未印刷和已印刷包材的购买、处理和控制
3.11起始物料的接收和记录，包括：
接收日期、物料名称、供应商、供应商的批号、总量和容器（箱，桶等）数量，及复核称量记录。
4仓储
4.1如果没有电脑控制——隔离划分区域，最好有物理隔离（均完全隔离，各自独立）：
取样（区），待检验（区），原材料，包装材料，中间体，成品，不合格品，召回和返工的产品。
4.2严格控制人员进入这些区域，环境安全可靠。
4.3待检品，合格品或不合格品应该隔离开来，且符合以下要求：
物理上的隔离区；清晰，易于区分状态的标签（用于容器上和设备上的标签应意思清楚，字迹清晰，内容完整；有控制系统，如计算机系统（经过验证）。
4.4用于控制和监控环境的SOP：
贮存温度，湿度，无直接光照，没有暴露在空气中。
4.5要离开地板（比如用一个托盘，不直接接触地面），与其它物料和墙壁也要保持合理的距离。
4.6每一批整体维护
4.7取过样的容器应能背识别
4.8执行先进先出
4.9复检日期，合适的系统监控贮存期。
5取样区
5.1独立的区域，光照，通风，集尘器。
5.2取样SOP。
5.3清洁SOP和记录。
5.4防止交叉污染。
5.5取样的代表性
5.6取样SOP包括：
方法，所用仪器，取样量，再次分装的操作指导、取样容器的类型和状态，特殊预防措施（无菌或有害的物料），取样工具的清洗和储藏。
5.7取样标签包括：
样品名（所含物质名称），批号，取样日期，取样者，样品来源（来自哪一个容器）。
5.8注意：
避免取样过程中和取样后发生污染和变质。
取样后容器的重新密封。
6已放行物料区
6.1物料放行；
6.2状态标志清晰。
6.3由具有责任心经过培训的人员发放。
6.4接收数量、流转、返回数量的记录。
6.5偏差调查。
6.6适当的标签（状态清晰，不太多标签）：
品名、相关的内容代码、接收时的批号、状态、失效期或复检期。
6.7先进先出
6.8没有过期的材料。
7不合格品区
7.1制定不合格区域，进入受控制。
7.2不合格品管理SOP：
标签，责任划分。
7.3不合格原因有文件证明
8退货品区
8.1专用的区域，进入受控
8.2从市场退回的产品除非能证明质量是令人满意的，否则要销毁。
8.3退货管理SOP
9 已印刷的包装材料区域
9.1人员进入受控制
9.2每个物品分开存放，易于识别，整个区域独立且上锁。
9.3由有责任心并经过适当培训的人员负责管理。
9.4发放：
严格、有序、细致的控制。
9.5避免混杂：
l在密闭容器内运输；
l多余的物品如果会导致混杂，则必须销毁；
l返回的物料；
l整批完整的保存。
10成品库
10.1由质量控制放行物料，在有效期内。
10.2由指定的人员发放。
10.3正确的物料被准确的称量到干净的，正确贴标的容器。
10.4在现场没有其他外来物料。
10.5每个被发放物料的名称、数量、体积要由药师或其他合法授权人员独立地检查并签字。
10.6分发的物料，每一批要放在一起并且有明显的标签。
10.7清洁SOP和记录。
10.8天平的校准与维护的SOP和记录。
10.9光线充足、通风和集尘器。
11生产区
11.1人流、物流、墙壁、地板、温度、交叉污染。
11.2混合要由主管或QA审核，签字。
11.3每个区域，每次只能生产一个产品，或者必须没有混淆、交叉污染的危险。
11.4同一批物料放在一起。
11.5在开始生产之前，对厂区和设备的卫生进行检查。
11.6产品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。
11.7原材料、散装物料的集装（bulkcontainers），主要设备一览表，用标签标志清楚（区分开），在生产阶段标明处理的物料的批号和流向。
11.8管道连接正确
11.9进入受控制
11.10偏差控制
11.11计算产量和收率，不一致的地方则要调查并解释。
11.12关键步骤要复核签字确认
11.13有中控进行过程控制实验
11.14包装物或设备进入生产区之前，清除其上不适当的标签。
11.15已进行环境检测。
11.16避免交叉污染，定期有效检查，有SOP
11.17避免灰尘产生和传播
11.18生产前要经过批准（如生产指令）
11.19中间产品和待包装品：
储存条件，控制周期和标签。
11.20返工SOP
11.21非无菌制剂的生产要求
11.22无菌制剂（产品）的生产要求
11.23无菌生产区域的高效过滤器检漏
11.24管道标志：
清楚地显示内容物名称和流向。
11.25生产区域不吃东西、不喝水、不吃零食、不抽烟，或不存有食物、饮料，私人药品等私人物品。
11.26操作者不得裸手直接接触原料、中间产品和成品。
11.27洁净服提供给进入生产区的人（包括参观人员、生产人员、高级管理者和检查者），工作服定期、经常清洗，不得穿出规定区域外。
11.28有故障的设备应移走或至少标识清楚，标明有故障。
11.29清洁SOP
11.30设备在清洁、干燥的环境中储藏。
11.31完整的清洁记录，显示上一批产品
11.32记录填写清晰符合规范，复核人签字，规范修改笔误（没有涂改），用墨水或其它不能擦掉的笔填写。
11.33及时记录，记录和操作同步进行。
11.34记录错误更正：
原来字迹留存，修改者签名和修改日期，加上修改的原因。
没有涂改。
12包装
12.1区域适当（空间足够，照明充足，空气流通）
12.2包装SOP
12.3包装文件、规范的要求，标签和贴签。
12.4作废的印刷包材的销毁，而且有记录。
12.5包装线很好地分开，或用物理栅栏隔离，防止混淆。
12.6包装线清场/启用：
检查清单，由QA签字。
12.7在包装场所或包装线上挂上包装的品名和批号。
12.8对进入包装部门的物料要核对，品名，与包装指令一致。
12.9贴签后要尽快包装密封
12.10打印（如批号和有效期）操作要复核并记录。
12.11手工包装要加强警惕，防止不经意的混淆。
12.13过程控制：
以下应以列表的形式定期检查并签名：
l包装后的外观；
l包装的数量/体积或者数量一致；
l包材是否齐全；
l产品与在用的包装材料是否正确；
l检查任一印刷完了的，印刷是正确的；
l密封完整；
l监视器的功能是正确的。
12.14生产时定期检查自动控制设备和监测器。
经常确认它们是好的
12.15从包装线上取走的样品不能返回。
12.16每次包装工序完成要计算收率
12.17特别注意控制未用完的包材。
12.18包装结束：
清洁，清除包材、标签、未使用的而已打印代号的包装材料已被销毁并有记录。
13成品放行
13.1成品在放行前应隔离
13.2文件一致，完整。
由QA产品放行人审核整套文件（SOP）
13.3由质量授权人放行
14QC实验室
14.1建筑：
与生产区分开，独立
14.2清洁情况：
地板、墙、天花板，集尘/通风，光照，管道，线路，记录
14.3附有对生物制品/放射性样品/青霉素的特殊要求
14.4人员受到良好的培训和管理。
14.5有足够的空间避免混淆和交叉污染。
有足够合适的空间储存样品和记录。
14.6仪器设备：
位置、状态，有记录本。
每个设备SOP操作、清洁、校准的SOP，维护记录。
14.7主要文件包括（不限于此）：
取样SOP；
样品和记录保存；
稳定性试验；
与质量有关的投诉调查；
物料和产品检验管理程序；
标签控制SOP；
质量标准；
记录（或记录本）管理，
检验报告单
标签管理
趋势分析
14.8主要的文件要随时可得。
它们包括：
质量标准、取样规程、检验规程和记录（包括分析记录表/实验室记录本）、分析报告或证书，环境监控的数据、分析方法的验证记录、校准和维护的SOP及记录。
检验记录包括：
名称、代码、批号、产品数量、接收日期、取样和测试日期，样品来源等。
14.9提供分析室的试验记录：
数据来源（如：
重量、读数、打印图表等），结果和计算过程的记录，检查和复核
14.10检验（起始物料）记录包括：
取样日期、检验日期、物料名称和数量、批的编号，检测结果、分析者，参照的COA、分析者签名、状态结论。
14.11批生产记录和批检验记录至少保存至有效期后一年。
14.12包装材料的检验记录（主要的要求）：
取样日期、检验日期、物料名称、批号、结果、分析员，分析员的签名，状态。
14.13试剂：
购买或配制SOP管理程序，记录，标签，贮存，失效期，废弃。
14.14滴定液：
购买、贮存、标签（名称，滴定因子、标定日期，批号，配制日期，签名、储存条件、失效日期）计算方法、原始记录本、复标日期，签名，日期。
14.15计算机系统：
URS，验证（安装确认、运行确认、性能确认），安全（变更），历史数据（数据记录），输入的数据不能删除，数据库能够无法被窜改，用指定的打印机。
14.16毒品和危险品：
有专门柜子，清单，登记（接收和发放），有发生事故时的SOP。
14.17废弃物料的收集和处理SOP
14.20取样SOP：
方法，仪器，数量，成分，容器，标签（名称，批号，日期，容器的号码，取样容器）标签控制状态，谁、哪里，什么，在容器的取样点，注意事项，储存条件，仪器清洗（防止交叉污染），测试，结果，详细叙述。
14.21检验不合格——OOS管理程序。
14.22玻璃器皿：
安全使用和储存的SOP，滴定用到的玻璃器皿没有裂纹/碎裂/打破，如容量瓶，移液管。
14.23清洁SOP。
14.24标准品：
一级和二级标准品，温度，湿度，光照，二级标准品的的标签（名称、批号、含量、制备日期，含量测定日期、接收日期、开启日期、复测日期、数量，COA。
14.25校准：
每台仪器有校准SOP；企业外部校准（合同方：
频率，项目，方法，人员，报告，变更控制）企业内部校准：
什么（选择的标准，仪器），谁（经培训，有责任心，是专家），方法（哪里，如何，用什么），标准（精密度，准确度，重复性,确认）；频次（合理判断，计划，标记），限度（合理的判断，验证，批准，限度超标的措施），记录（仪器名称，日期），如何记录的SOP，检查：
（可接受的标准）（公差，范围），标签（仪器，日期，到期日，签名）。
14.26溶出仪：
仪器使用的SOP（取样，体积，媒质，除气）。
l维护保养记录；
l仪器校准SOP：
RPM，whobble，带子？
的张力，温度。
l水浴缸的清洗。
lSOP：
（USP）系统适应性实验及记录。
14.27PH计：
操作SOP，清洁SOP，校准SOP；缓冲溶液的配制（失效日期，溶液丢弃（如果从初始的容器中倒出后）；使用周期），标签，记录，温度，读数，维护记录；
14.28天平：
能防震动的（附着在墙或地板上），气流，没有外来物品，不在走廊通道里，没有加热器，没有用塑料容器来称重；维护记录
14.29HPLC：
仪器使用SOP，检验SOP，清洁SOP，柱子使用记录（日期，柱子名称，产品名称，批号）；
柱子的保存SOP：
柱子清洗，漂洗液PH，使用甲醇类型；柱子专用，决定使用柱子（的条件）、柱子类型材质等、系统适应性试验；维护保养记录（维护什么如何维护）。
14.30黏度计：
使用SOP，清洁的SOP；维护保养记录；校准SOP及记录；轴（杆）的清洁和贮存。
14.31红外光谱：
使用SOP，清洁SOP和校准的SOP；维护保养记录。
校准包括：
聚苯乙烯膜，光强度，基线，修正波长，记录，湿度控制，压片设备清洁和储存记录。
14.32分析方法：
分析方法验证（自己建立的方法）：
（精确度，重复性，准确度，线性，范围等）。
只有经过批准的方法，才可以使用；所有要求测试的项目，都做了检测。
14.33稳定性实验项目：
留校计划（数量与包数、测试项目和方法、时间间隔等、包装形式；贮存条件、）；监测并记录，结果与确认；恒温恒湿箱的4Q。
15微生物实验室（菌检室）
15.01建筑：
墙壁，地面，天花板，窗户；
15.02可能的微生物污染：
空气，灰尘，水，排水；
15.03管道（标志和流向）
15.04人员：
资质，经验，培训，职位描述（职责），卫生，服装；
15.05培养基：
l使用正确；经过批准的供应商；
l存放要求；
l培养基的接收记录：
接收日期，批号，贮藏（温度，光线）；
l培养基的质量控制：
培养基配制的SOP；营养的特征，添加剂控制（蛋白质），使用水的种类：
PH（碱性：
细菌，酸性：
真菌类）；选择性；无菌状态；
15.06无菌：
方法；高压灭菌器：
安装确认（IQ），运行确认（OQ），性能确认（PQ）；负载验证，包装验证。
15.07生物体回收：
（中和、防腐剂、消毒）；再生：
加工，接种，覆盖，孵化，分离，计数；
15.08计算技术：
倒皿，铺皿，计数，MPN，过滤；
15.09生物体鉴别：
风险，控制，趋势，鉴别方法。
15.10消毒剂：
l接收，质量控制，贮存与有效期；
l使用：
制备（水，仪器，新鲜，过滤器）
l效力；验证；
l使用：
温度，适用性，浓度，时间，光谱。
l使用：
表面，频率，记录，擦洗，毛巾，桶。
15.11人员培训：
职责，微生物知识，人员卫生，记录，培训效果评估。
15.12仪器：
LAF菌检、IQ、OQ和PQ。
校准；清洁；所用清洗剂。
开关
15.13废水处理
15.14检测管理程序与OOS调查
15.15确实有效地控制培养基
16留样的贮藏
16.1有序，整洁
16.2温度/湿度
16.3有效期后一年
16.4有足够的复测量
17制水系统
17.1RO与ID系统
17.2过滤SOP
17.3设计（没有死角）
17.4循环温度，过滤，UV
17.5SOP：
卫生，频率，温度
17.6水的质量指标
17.7SOP：
取样、频率（验证过的）、取样点
17.8趋势分析
欧美GMP现场检查要点
（二）
第二部分B：
文件系统
1.组织和人员
1..组织结构图
1.2任职条件与职责（书面工作描述）
1.3指定任务，适当的权限，权限没有空白或未解释的重叠。
包括责任、详细的书面要求。
1.4所有级别均有足够人员。
1.5职责有代表性，被公开认可，有书面形式
1.6生产和质量保证同一级别由不同人的管理，职责不交叉
1.7质量保证：
职责明确，做到公正。
1.8顾问仅在特殊情况下，任关键职位
1.9记录顾问的姓名、地址和资格，以及他们提供服务的类型。
1.10有卫生管理SOP：
检查，疾病报告，卫生
1.11衣着和操作
1.12雇佣之前的体检及以后的定期检查
1.13需用视力检测人员：
每年要进行眼睛检查
2.法规方面
2.1公司和产品已注册批准；
2.2负责人确实遵守药物委员会的伦理道德法规
2.3GMP符合性
2.4药物销售仅对注册过的和已批准的客户。
2.5仅销售注册过的药物。
2.6不良反应报告
2.7药品广告SOP
2.8样本：
样品携带和供给（信件、注册，文件S1-4）
2.9进口和/或出品许可
2.10注册年度报告
2.11销售注册
3质量管理
3.1质量管理系统
l完全书面化；
l有效的控制；
l具有足够的胜任人员；
l具有适当的和充分的场地、设备
3.2应有自检SOP，检查内容包括：
（a）组织机构和职责
（b）资格和培训程序
（c）遵从卫生要求和进入的限制
（d）清洁和消毒程序
（e）人员的健康检查
（f）生产厂房、场地和设备，包括质量控制
（g）生产操作、程序和文件，包括质量控制
（h）贮藏、处理、分发和物料管理
（i）如投诉、回收产品和验证的质量保证内容
（j）起始物料、包装材料（尤其是已印刷的）的供应商
（k）生产、包装、检验的第三方承包人，和委托检验
3.3审计报告，经批准的改正措施，记录，跟踪
3.4质量评价或审核：
l每批进厂物料的批准放行审查（批准和拒绝）
l投诉、召回、回收或挽救的产品审查；
l在生产批被放行之前的正常生产记录审查期间的调查
3.5QA关键SOP
l审计或自检
l风险评估与管理
l产品年度回顾
l变更控制
l偏差处理
l质量调查
l客户投诉/收回
l产品放行
l人员培训
l文件控制
l不合格品处理
l混淆/污染控制
l验证管理
l回收产品的处理
l产品质量定期回顾
l放行/拒收
l工厂主文件（SMF）；
l供应商清单
l采购程序
l危险、高毒或敏感性材料的处理和废弃程序
l建筑物和设备的清洁和维护管理程序
l人员培训（GMP、SOP、卫生）
l未使用物料的返回与贮藏
l不合格品的处理
l返工处理程序
l废弃物处理
l文件的起草、审核、批准、颁发与收回程序
3.6SOP版面与内容：
要按步骤编号、清楚、准确、明确，语言易懂。
文件放在人员容易拿到的区域。
SOP内容包括：
l公司名称；
l明确的题头；
l页码与总页码；
l起草、审核、批准人及日期；
l目的，职责，内容，附录，修订历史。
l颁发部门
l分发部门
l生效日期
l审核或修订时期
3.7设备应有记录：
包括有验证记录、校正记录、维护记录、清记录洁，应有日期和人员签名。
4计划性预防维修规程与适当记录
4.1设备维护SOP与维护计划（如年度计划及月度计划）
4.2设备设计、安装和维护
4.3修理和维护――对产品质量没有负面影响
4.4设备检查：
根据生产设备要求生产前对设备进行必要检查确认或检查。
4.5校正/检查书面记录。
5工艺规程文件
5.1工艺规程文件应经过批准（签字和日期），至少有原材料的指标，处方，制造方法，印刷的包装材料，成品指标，在线测试，测试方法，包装材料。
5.1适当的控制（例如，发放，修订），接触要受限。
工艺规程文件应放置在使用者已登记的地方。
5.2主批生产记录文件
5.3由计算机产生文件的检查：
依据授权进行签名与阅读。
5.4持续的改善：
新的文件尽快发布被替换的文件应从使用现场中移走，并保留作为参考。
系统性应能防止由于疏忽被替换文件被使用。
6.原材料/起始物料的质量指标
原材料/起始物料的要经过批准。
内容包括有：
名称，参考文献，代码，别名，物理描述，取样指令，鉴别项的测试和限度，纯度，物理和化学性质，微生物标准和含量，经批准的供应商，安全注意事项，贮存条件，贮存物料的复测频率。
7.处方：
每种产品的每种批量有经批准的处方和方法。
包括：
产品名称，代码，制剂描述，规格，批量，起始物料清单和数量，总量。
8.工艺规程
工艺规程要经过批准，内容包括有：
成品和中间产品收率，起始物料名称，代码，生产地点，设备，方法，或引用的方法（例如，清洁，装配，校正，灭菌），详细的逐步的工艺说明，包括：
l检查所有使用的物料及它们的用途
l任何必需的材料预处理
l加入物料的顺序
l混合和其他处理时间（根据需要）
l温度（有关的）
l要注意的安全事项
l关键的时间限制
l在线控制的详述含：
取样及控制限度，产品散装贮存的要求包括容器、标签、贮存时间限制和特殊的贮存条件。
9.包装材料的质量指标
包装材料的质量指标要经过批准。
其质量标准内容包括有：
名称，唯一的代码，性质描述，尺寸和材质，质量标准，控制限度，模具标准，图案和详细的文字，详细的或引用的测试方法，经批准的供应商，取样说明，贮存条件，复检频率。
保持带颜色标准的标准样本。
10.主包装指令
每种包装尺寸和类型的主包装指令都要经过批准。
内容包括有：
产品名称，药物形式，规格，包装尺寸，带有数量、要求的包装材料的尺寸和类型完整的清单，每种材料的代码，PPM品样，包装操作，使用的设备，过量打印，特殊的预防措施，在线控制，取样，控制限，生产线清洁检查（开始生产前）
11.成品质量标准
成品质量标准要经过批准。
内容包括有：
产品名称，代码，物理形式，容器和包装详情，取样说明，鉴别、纯度、物理和化学性质的测试和限度，微生物标准（根据需要）和含量，所使用的测试方法，安全预防，贮存条件，批准的有效期，复检的频率（稳定性）。
12.工厂主文件（SMF）
SMF至少应有生产厂商描述、包括公司概况及证照、设备、人员、与生产有关的标准操作程序和质量系统的描述。
13.验证
验证总计划至少应包括以下的内容：
l导论和目的
l计划和过
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