2t纯化水系统验证方案.docx
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2t纯化水系统验证方案
湖北明和药业有限公司验证文件
编号：
YA-ZD12-010-00
2.0t/h纯化水系统验证方案
验证方案的审核与批准
您下面的签字表明您已审阅此份验证方案并同意实施。
部门
签名
日期
起草人
部门
签名
日期
审核人
审核人
验证小组成员
序号
部门
签名
日期
1
QA
2
设备工程部
3
质量部
验证小组组长：
（签名/日期）
部门
签名
日期
批准人
批准人
1概述
1.1纯化水的成品贮罐采用全密闭形式，工艺用水过程中，为避免因贮罐内部水位变化而造成的水体污染。
在贮罐的顶部需安装孔径为0.22цm的除菌级疏水性过滤器。
为满足定期清洁的要求，贮罐内部顶上设置的在线清洗用的喷淋球喷淋装置（喷淋球），可以确保贮罐所有的内表面随时处于湿润状态，用以控制工艺用水系统中的微生物，同时可以为周期性消毒后对罐体进行在线清洁。
1.2纯化水的制备采用二级反渗透的方法进行生产，设备生产能力2000L/h，水站设置2m³纯化水储罐一只，满足车间不同时段的峰谷用水量。
管道输送系统的设计和安装充分考虑了管道的自排净功能，系统管道的走向排水坡度为1%，即1cm/m。
管道连接安装全部采用焊接的方式连接。
1.3纯化水的成品贮罐和配水管路设置有定期进行巴氏消毒减少微生物的措施，同时系统中使用的预处理活性炭过滤装置定期一个月采用巴氏消毒进行消毒处理，降低活性炭过滤器上流侧的生物负荷，减小其上流侧的有机物的堆集，使活性炭过滤器吸附余氯处理后的水中微生物指标符合处理前的进水微生物指标。
1.4纯化水生产工艺流程：
见纯化水制备系统工艺流程图（图1）及纯化水系统分布图（图2）。
1.5基本情况：
设备编号：
I-04-01
设备名称：
纯化水系统
型号：
1.0t/h
生产厂家：
广东穗高水处理技术有限公司
出厂日期：
2002年12月
到货日期：
2002年12月
使用部门：
生产车间
安装位置：
制水间
2验证目的与范围
2.2.1确认纯化水系统的设计符合公司预定生产规模以及2011年3月实施的新版GMP规范要求。
2.2.2确认纯化水系统的设施、单元设备的选型、安装符合并到达了设计标准和国家规范要求。
2.2.3通过对纯化水系统的运行确认，证明系统的设施、单元设备符合设计标准和设备选型的技术参数要求。
2.2.4证明该纯化水系统在按照拟定的操作程序和相关管理文件操作下，可以满足车间生产工艺的纯化水需求和最新发布的GMP规范要求。
2.2.5通过分析验证过程中的测试数据和系统余量之间的关系，对系统的能够连续稳定的提供符合药典标准的纯化水的能力进行科学的评估，制定合理并符合规范的再验证周期。
3验证风险评估
对于本次验证的执行进行了如下的风险分析：
严重性
S
可能性
P
可检测
D
风险优先级RPN=S×P×D
1
低
1
低
1
高
RPN≤7
低
可以接受，无需采取措施
2
中
2
中
2
中
16≥RPN≥8
中
一定程度上接受，但应按风险优先级
采取措施尽可能降低
3
高
3
高
3
低
RPN＞16或严重程度＝4
高
不能接受，尽快采取措施降低
4
关键
4
极高
4
极低
步骤/单元
危害
S
可能原因/
程序失败
P
现行控制
D
R
P
N
需采取措施
S
P
D
R
P
N
培训
验证部分项目出现偏差或漂移
3
方案培训不到位，方案的执行者不熟悉方案内容
2
严格执行经批准的验证方案进行培训，并考核合格
3
18
已按照批准的方案培训，培训者均熟练掌握所培训内容。
1
1
2
2
设计
与材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染
3
制备及配送系统的设计不当
1
规程规定取样方案
3
9
确认与水接触组件使用恰当材质
确认水质量及季节性波动
2
1
1
2
生物膜滋生导致的水污染
3
制备及配送系统的设计不当
1
规程规定取样方案
3
9
确认制备中心及回路中不存在死体积
确认排水系统的安装及管道坡度
确认水质量及季节性波动
2
1
1
2
水与非控制环境接触
3
制备及配送系统的设计不当
1
规程规定取样方案
3
9
确认每个储罐通气阀均装有绝对过滤器
确认水质量及季节性波动
2
1
1
2
工艺参数/流量
生物膜滋生导致的水污染
3
制备及配送系统的设计不当
工艺参数不当
2
安装流量计和压力计
控制系统/警报激活
规程规定取样方案
2
12
确认关键仪表的校准
确认控制系统性能及警报激活
确认水质量及季节性波动
2
1
1
2
工艺参数/温度
生物膜滋生导致的水污染
3
制备及配送系统的设计不当
工艺参数不当
2
温度检测仪表到位
控制系统监测温度
规程规定取样方案
2
12
确认关键仪表的校准
确认控制系统性能及警报激活
确认水质量及季节性波动
2
1
1
2
消毒工艺
消毒效率低,微生物水污染
3
消毒工艺设计不当
工艺参数不当
2
消毒规程
系统装有UV灯
规程规定取样方案
2
12
确认UV灯的安装
确认水质量及季节性波动
2
1
1
2
4验证前准备
4.1.验证人员培训
验证方案起草人有责任在方案批准后（且在验证实施前）对本次验证相关人员进行培训。
培训人员记录见附件1。
52.0t/h纯化水系统的设计确认
5.1设计文件确认
✧确认设计文件的可用和文件规范性。
对供应商针对我公司工艺需求提供的现有的设计文件和图纸进行逐个确认，记录文件的标题、文件编号和相关的批准状态。
✧可接受标准：
现有的设计文件已被批准，同时文件中应有标题、文件号、发布日期、版本等内容。
详见附件2。
5.2设备性能和技术的确认
✧确认设备性能和技术符合我公司生产工艺要求。
对供应商实际的设备性能和技术与我公司生产工艺需求进行比较。
✧可接受标准：
确认设备性能以及技术符合我公司生产工艺要求。
详见附件3。
5.3系统设备、管道、仪表连接方式的设计确认
确认供应商系统中的设备、管道、仪表连结件的设计是否符合我公司需求和GMP要求。
检查纯化水系统管路的设计不会产生污染、无死角和盲管；检查设备与管道、管道与管道、管道与仪器仪表的连结方式；检查纯化水系统的取样点位置是否合理。
5.3.1可接受标准
✧纯化水系统管道不准出现死角、盲管等部分，使用点或仪器仪表连结处应控制在3D以内；
✧RO之后，所有设备与管道、管道之间和管道与仪器仪表的连结处应采用316L卡箍，其密封件应具有一定的耐温性，例如PTFE；
✧纯化水系统的取样点位置合理；
详见附件4。
5.4系统材料的确认
确认与纯化水直接接触的材料是否符合我公司需求和GMP要求。
确认与原水、浓水接触的材料、机架材质、管路及接口标准是否满足我公司生产工艺需求。
检查与纯化水直接接触的材料种类和表面粗糙度是否符合我公司需求和GMP要求，供应商是否提供相关的材质证明。
5.4.1可接受标准
所有的材料符合GMP的要求；与纯化水接触的金属使用不锈钢316L，表面粗糙度＜0.6μm；与原水、浓水接触的管道使用不锈钢304；机架材质使用不锈钢管路及接口采用ISO2037标准。
详见附件5。
5.5清洁要求的确认
确认供应商提供的系统的清洁要求符合我公司要求。
检查清洁设计中设备清洗、清洗部件、密封垫圈是否符合我公司需求。
5.5.1可接受标准
设备表面及内部便于清洁，不能有清洁死角。
清洗的部件必须具备快接功能。
所有密封垫圈应该易于拆卸和装回。
清洗的部件必须具备快接功能。
详见附件6。
5.6控制系统的确认
确认系统的控制功能符合我公司生产工艺要求。
5.6.1可接受标准
确认供应商提供的系统设备性能以及技术符合我公司生产要求。
详见附件7。
5.
7设计确认结论
对2.0t/h纯化水系统设计确认的各项内容和指标进行评价和总结。
62.0t/h纯化水系统的安装确认
设计确认通过后，实施纯化水系统的管路安装，并进行系统的安装确认。
6.1验证过程中仪器仪表的校准情况
6.1.1程序
对系统和验证用的仪器仪表应标识出生产厂家、型号、系列号、校准日期、预计再校准日期。
必须附上校准证书。
6.1.2可接受标准
所有关键仪器仪表已经得到校准，并在它们的校准有效期内，校准证书可附在本方案中。
仪器仪表的校准见附件8。
6.2基础及配套设施确认，见附件9。
6.3纯化水制备装置的安装确认
安装确认包括纯化水制备装置的管道连接、公用系统的安装确认。
详细确认见附件10。
6.4纯化水管道分配系统的安装确认
6.4.1纯化水由纯化水贮罐经纯化水输送泵分配至各使用点，分配组成如下：
详细确认见附件11。
6.4.2管道焊接的确认
纯化水箱和其后面的输送管道应采用316不锈钢材质、输水泵应为316不锈钢泵，阀门为316隔膜阀，应进行试压、清洗、钝化、消毒，管道的焊接采用氩弧焊焊接；接阀门的管道死角长度应小于3倍的管径（如图4），管道要有一定的倾斜度（1%）（图5），并在低点设置排水点或阀门。
目的：
通过采用自动轨迹焊接，以保证焊接管道内壁的光滑。
验证方法：
管道焊接应采用自动轨焊接，在焊接开始前，先通过试验确定标准的焊接参数，以保证连续焊接的质量。
在焊接过程中，记录接头数量及位置，并做好登记编号，焊接后对接头进行外观检查。
检测结果及评价见附件12。
6.5管道系统的确认
6.5.1管道水压试验
目的：
通过对管道水压试验，以确认管道无渗漏。
合格标准：
管道在试验压力下无渗漏。
验证方法：
待管道全部连好后，用纯化水进行耐压试验，其试验压力为正常工作压力的1.5倍，30min没有压降。
检测结果及评价见附件13。
6.5.2管道吹扫
输送管道通入压缩空气，控制管道内压力0.1～0.25MPa，进行管道的吹扫。
开始时控制压缩空气0.1MPa，用木锤在焊道处敲打，用力均匀，每处敲打10下，全部焊缝敲打过后，逐渐提高压力至0.25MPa，吹扫30分钟。
用白布在出口处检查，5分钟内无铁锈、灰尘和其它脏物为合格。
详细检查确认记录见附件14。
6.5.3管道及贮罐的清洗、钝化与消毒
目的：
按照规定的方法去处理，以保证管道和贮罐内壁清洁、无腐蚀。
6.5.3.1纯化水循环预冲洗：
将纯水箱、水泵与需钝化的管路连接成一个循环通路，在纯水箱中注入足够量的纯化水，开启水泵进行循环，循环15分钟后打开排水阀，边循环边排放。
6.5.3.2碱液循环清洗：
将准备好的12公斤氢氧化钠分析纯试剂及24L合格纯化水，搅拌均匀，后加入纯化水贮罐内，在纯化水贮罐中加纯化水至1200L使其成为1％的NaOH溶液，加热至70～80℃；用水泵循环30分钟以上，打开排水阀，排放碱液。
6.5.3.3冲洗：
将纯化水注入纯水箱，启动水泵，打开排水阀，边冲洗边排放，排放时间应不少于30分钟。
6.5.3.4钝化：
用水及分析纯的硝酸（98%）97.96L配制成8%的酸液1200L，加热至49～52℃，从纯水箱输送到各用水车间，在输送过程中对管道进行钝化，纯水箱注满后，用泵循环60min，然后排放。
6.5.3.5冲洗：
将纯化水注入纯水箱，启动水泵，打开排水阀，边冲洗边排放，时间不少于5分钟。
6.5.3.6巴氏消毒：
水温控制在80℃以上，开启水泵，对纯化水贮罐及其输送管道消毒120分钟，消毒后打开各使用点阀门，冲洗各使用点3～5分钟。
6.5.3.7冲洗：
制新纯化水，启动水泵冲洗，边冲洗边排放。
检测结果及评价见附件15。
6.6纯化水贮罐疏水性通气过滤器完整性试验：
省略（附供应商过滤器完整性测试报告）。
见附件16。
6.7除菌过滤器性能确认
6.7.1去尘粒效果测定
测试方法:
在疏水性除菌过滤器的一端接通低压压缩空气，另一端接下述装置1处，连续通入气体，按图所示用尘埃粒子计数器测定压缩空气中的悬浮粒子。
连续检测三次。
要求:
≥0.5μm352000；≥5μm2900
其中：
1.疏水性除菌过滤器2.进气调节3.出气调节
4.装置5.集气斗6.采样管7.尘埃粒子计数器
检测结果见附件17。
6.7.2除菌效果测定
6.7.2.1性能试验装置如下图所示：
6.7.2.2试验方法步骤
6.7.2.3判断标准
将通气过滤器滤芯在经蒸汽121℃灭菌30min后，与经过蒸汽灭菌的三角瓶和0.22μm滤膜组件、过滤筒、阀门组件等组装在一起。
在三角瓶内充入经过灭菌的生理盐水，然后将带有细菌的压缩空气（或氮气）经滤芯过滤后注入三角瓶内的灭菌生理盐水中，要求气体注入灭菌生理盐水的过程维持10min以上，用0.22µm的膜过滤生理盐水,将膜浸渍于培养基中，在35℃恒温条件下培养3天后进行无菌检查，滤膜无菌检查结果要求应为阴性。
与此同时，另取一盛有无菌生理盐水的三角瓶通入未经过滤的压缩空气（或氮气）进行通气对照试验，对照试验的滤膜应统计其微生物菌落数。
判断标准：
用0.22µm的膜过滤生理盐水,将膜浸渍于培养基中,在35℃恒温培养三天后,检查菌落数≦1cfu。
检测结果见附件17。
6.8安装确认结论
对2.0t/h纯化水系统安装确认的各项内容和指标进行评价和总结。
72.0t/h纯化水系统的的运行确认
安装确认通过后，进行运行确认。
7.1单元设备的运行确认，见附件18。
7.2各单体设备的自动运转确认,见附件19。
目的：
确认系统的保护设置功能是否有效。
7.3纯化水水质的预先测试分析
上述检查工作完成，确认系统运转正常后，连续3天取样对系统生产的纯化水水质进行测试分析。
取样点：
反渗透装置出口处
检测项目：
理化指标、微生物指标
合格标准：
理化指标：
符合《中国药典》2010年版二部纯化水质量标准及内控质量标准。
微生物指标：
不大于80cfu/ml。
纯化水水质的预先测试分析记录见附件20。
7.4运行确认结论
对2.0t/h纯化水系统运行确认的各项内容和指标进行评价和总结。
82.0t/h纯化水系统的性能确认
经验证小组审核试验结果，认为系统运转正常后，应对纯化水系统进行性能确认。
进行性能确认的目的是确保制药用水系统运行的稳定性和可靠性，一般包含三个阶段：
第一个阶段用2～4周的时间对制药用水系统进行全面的监测，在这一段时间内，制药用水系统应连续运行并且无故障和性能波动。
第二阶段是在顺利完成第一阶段后，在确立所有改进后的SOP的同时进行为期2～4周的进一步的全面监测。
取样方案与第一阶段基本相同。
第三阶段是在第二阶段顺利完成后，进行持续一年的连续监测，以证明系统长期运行的可靠性，完成制药用水系统第三阶段的验证项目后要对系统进行综合评价，完成系统评价后，应根据第三阶段的结果建立一个常规监测方案。
8.1清洁、消毒确认
目的：
确认纯化水贮罐、输送管道的清洁、消毒程序是否合理，清洁、消毒频率是否适用。
程序.：
每月一次对纯化水贮罐、输送管道进行消毒。
按照适当的系统SOP进行消毒。
确定系统在线消毒参数。
可接受标准：
在三个消毒周期内，纯化水质量必须符合药典纯化水标准。
确认记录见附件21。
8.2在线测量参数确认
目的：
确认纯化水系统在性能确认期间在规定参数内进行操作。
程序：
操作参数的确认必须在第一阶段和第二阶段的测试中的每个取样日进行。
一天最少2次，每次间隔至少4小时。
记录各个参数。
确认所有参数都在规定的验收标准内。
可接受标准：
实际系统操作参数必须达到规定要求。
附：
表2
纯化水机
标准
RO后产水25℃电导率
<2.0μScm-1
RO后产水酸碱度
应符合要求
反渗透产水水流量
1000L/h±10%
附：
表3
纯化水分配系统
标准
储罐液位
>10%
循环流速
>2m/s
各回路电导率
<2.0µS/cm
回路压力
正压
回路压力
>0.1MPa
确认记录见附件22。
8.3性能确认周期
性能确认周期分为三个阶段，具体安排如下：
8.3.1第一阶段：
目的是证明系统能够持续产生和分配符合要求的纯化水，并为系统操作参数确定及SOP的编写或者更新提供支持。
阶段Ⅰ包含一个连续二周的密集取样期，按照《中国药典》（2010年版）的纯化水项目进行全项检测直到第一阶段结束。
Ø纯化水系统连续运行2周,每周5天，对纯化水系统进行全面监测；
Ø取样点及取样频率
附：
表4
取样点
监控指标
取样频率
原水取样口
化学、微生物
每天一次
纯化水箱
化学、微生物
每天一次
二级反渗透出水口
化学、微生物
每天一次
总送水口
化学、微生物
每天一次
总回水口
化学、微生物
每天一次
各使用点
化学、微生物
每天一次
阶段Ⅰ详细检测结果见附件23。
8.3.2第二阶段：
目的是证明系统在按照相应的SOP操作后能持续生产和分配符合要求的纯化水。
它包括一个连续二周的密集取样期，在此期间，系统需要持续运行而不能出现故障或性能偏差。
⏹紧接第一阶段，纯化水系统连续运行2周,每周5天，对纯化水系统进行全面监测，取样方案同第一阶段；
⏹对微生物限度进行趋势分析，依据趋势分析制定出警戒限、行动限。
⏹取样点及取样频率
附：
表5
取样点
监控指标
取样频率
原水取样口
化学、微生物
每天一次
纯化水箱
化学、微生物
每天一次
二级反渗透出水口
化学、微生物
每天一次
总送水口
化学、微生物
每天一次
总回水口
化学、微生物
每天一次
各使用点
化学、微生物
每天一次
阶段Ⅱ详细检测结果见附件24、附件25、附件26。
8.3.3第三阶段：
根据已批准的SOP和SMP对纯化水系统进行日常监控。
测试持续一年，从而证明长期的可靠性能，确保评估季节变更的影响。
⏹第二阶段顺利完成后，进行持续一年的连续监测。
⏹取样点及取样频率
附：
表6
取样点
监控指标
取样频率
备注
纯化水箱
化学、微生物
每周一次
——
总送水口
化学、微生物
每周一次
——
总回水口
化学、微生物
每周一次
——
二级反渗透出水口
化学、微生物
每周一次
——
各使用点
化学、微生物
每周一次
应每日至少取一个使用点，所有点每周轮检完
原水取样口
化学、微生物
每月一次
——
8.3.4取样步骤
8.3.4.1原水、过程水、罐体、总送水、总回水取样：
取样前使用75%的乙醇擦拭取样口的外表面，反复开关阀门3～5次，然后将阀门打开并固定在半开状态，等水流约1分钟后直接用灭菌的取样瓶取样。
取样量为200～250ｍｌ。
8.3.4.2车间使用点取样：
反复开关阀门3～5次，然后将阀门打开并固定在半开状态，等水流约1分钟后直接用灭菌的取样瓶取样。
取样量为200～250ｍｌ。
8.3.5检测方法及合格标准
检测方法：
按《纯化水检验操作规程》进行检验。
合格标准：
符合《中国药典》2010年版二部纯化水质量标准及内控质量标准。
详细检测结果见附件27。
8.3.
6性能确认结论
对2.0t/h纯化水系统性能确认的各项内容和指标进行评价和总结。
9日常监测计划的拟定
根据验证结果，拟定纯化水系统日常监测计划。
10变更及偏差处理
验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验小组对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。
所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。
偏差处理单和变更单经过批准后其原件必须附在验证报告中。
见附件28。
11验证评价
验证小组根据再验证结果作出的最后评价。
12验证结果评定与结论
验证小组根据系统验证情况，作出相应评定及结论。
13再验证
再验证周期：
验证小组负责依据2.0t/h纯化水系统设计确认、安装确认、运行确认及性能确认情况，拟订纯化水系统再验证周期，报验证小组审批。
14会审及批准
会审：
批准：
———————————————
附件1人员培训记录
公司/部门
被培训人员签名
签到日期
培训师签名：
日期
附件2设计文件确认
文件名称
可接受标准
是否适用和被批准
管路及仪表布置图
设计文件和图纸是适用的和被批准的
是□；否□
平面布置图纸
设计文件和图纸是适用的和被批准的
是□；否□
验证
结果
评定
操作人/日期：
复核人/日期：
附件3设备性能和技术的确认
我公司需求
供应商实际
接受
是/否
2吨纯化水制备装置1套
产水量：
2T/hr（25℃）
2吨纯化水制备装置1套
产水量：
2m3/h（25℃）；
是□；否□
保证每天工作至少8小时，设备连续运行稳定可靠。
系统8小时稳定运行，当纯化水箱满时自动切换循环运行。
是□；否□
整套装置应遵循一个程序运行；即使无用水需求，纯化水制备系统也应保持运行。
遵循一个程序运行，二个工况：
1、正常产水运行，2、不供水运行；二个工况自动切换，不供水时（当纯化水箱高液位），纯化水回流至一级高压泵前（进水）循环运行。
是□；否□
RO装置带有自循环管路，在储罐液位满，不需进水时，设备自动切换至小循环运行状态，停机时保证RO膜被纯化水进行瞬时冲洗，并系统能够全排空。
正常运行时纯化水进入纯化水储罐，当储罐液位满时，RO2产水切换至一级高压泵前，进行小循环，停机时，RO2产水循环到一级高压泵前，对RO进行冲洗。
在系统和装置最低点设置小型隔膜阀实现全排零。
是□；否□
对RO产水的电导率进行连续性的监控，带有不合格水排放和自动报警功能；当产品水的电导率低于控制值的时候产水开始进入纯化水储罐。
RO产水设置电导率在线监控，不合格水自动排放或回流一级高压泵前，合格水送至下一工序，再设报警提示。
是□；否□
预处理单元主要包括原水泵、板式换热器、多介质过滤器、活性炭过滤器、加药装置等装置。
符合要求：
详见管路及仪表布置图。
是□；否□
原水泵选用卧式多级泵，采用手动控制水泵的运行和出水压力，泵体材质不锈钢，从原水储罐中吸水；配置必要的阀门、止回阀、压力表和管路。
原水泵采用手动控制，保证进入高压
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