药企新版GMP实用培训材料整理.doc

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药企2010新版GMP实用培训材料整理

主要内容

第一部分：

新版GMP简述

第二部分：

新版GMP学习体会探讨

第三部分：

实施新版GMP的困难

第四部分：

新版GMP中术语的含义

第一部分：

新版GMP简述

什么是GMP？

*药品生产质量管理规范

*GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。

*是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。

*十四章分别为：

第一章总则

第二章质量管理

第三章机构与人员

第四章厂房与设施

第五章设备

第六章物料与产品

第七章确认与验证

第八章文件管理

第九章生产管理

第十章质量控制与质量保证

第十一章委托生产与委托检验

第十二章产品发运与召回

第十三章自检

第十四章附则

建立质量管理体系

质量管理

质量保证：

是质量管理体系的一部分。

企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。

质量控制：

包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

质量风险管理：

质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

机构与人员

*企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。

*关键人员：

包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

*企业负责人：

是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。

*生产管理负责人资质：

药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

*质量管理负责人资质：

具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

*质量受权人资质：

具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

机构与人员

*个人卫生的要求

*从药人员应当随时注意个人清洁卫生，进出洁净区严格执行人员进出车间净化、更衣程序；参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确须进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导；任何进入生产区的人员均应当按规定更衣。

*操作人员应当避免裸手接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面，不可避免时，手部应当及时消毒；生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。

厂房与设施

*厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

*为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。

*质量控制实验室通常应当与生产区分开。

生物检定、微生物实验室还应当彼此分开。

设备

*设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

*生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

*应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。

*制药用水：

饮用水、纯化水、注射用水。

应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。

发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

物料与产品

*应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

*所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。

*不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。

处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。

确认与验证

*企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

*确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。

确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。

确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。

文件管理

*文件是质量保证系统的基本要素。

企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。

*文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。

生产管理

*所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

*每批药品均应当编制唯一的批号。

除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

*不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

*在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。

质量控制与质量保证

一、质量控制实验室管理（QC中心）

*质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

*质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。

*质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。

二、物料和产品放行

*在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求。

*药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定。

*每批药品均应当由质量受权人签名批准放行。

三、持续稳定性考察

*持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

*考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。

通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。

质量控制与质量保证

四、变更控制

*企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。

需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。

五、偏差处理

*各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

六、纠正措施和预防措施

*企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。

调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。

七、供应商的评估和批准

*质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。

*档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。

八、产品质量回顾分析

*每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。

应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。

九、投诉与不良反应报告

*主要会对制剂公司，这里不说，只要了解其属于质量保证中的一项即可。

产品发运与召回

*药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应当标明全部批号，并建立合箱记录。

一、新版GMP的控制目标未变、控制范围未变、控制原理未变，GMP的实施方法得到更新、实施要求得到更新、控制结果得到更新；

*GMP的目的是保证药品生产的工艺实现和管理实现；GMP的目标是降低生产风险，提高生产效率，降低生产成本。

实施GMP的目的

*保证药品生产的工艺实现和管理实现

*防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。

二、制药企业要建立风险评估管理体系，分析在制药过程中从人员、设备、物料、工艺、环境、检验、验证、售后等方面的各种风险，把风险划分为高、中、低三类，分别建立防范和化解高、中、低三类风险方法，规定负责人员的权限和责任，也就是每一个风险都要有人控制和负责。

三、验收专家领导只做裁判，不做教练，取消验收细则，企业按着GMP标准怎样做自己规定，制药企业对药品生产和质量控制有关的规定、标准要建立在验证和有关数据分析的基础上。

企业要用科学、可信的验证报告和有实践基础的数据分析做支撑，来证明你的做法符合GMP要求，对药品质量有保证。

四、把人确定为最大的风险因素，因为人受到知识、智商、情绪、道德、健康、操作水平等多因素的影响，最容易产生污染、交叉污染，最容易发生混淆和差错。

所以要用自动化、数字化、机械化最大限度取代人工操作，特别要控制洁净区的人数。

八、公用工程房间也要有通风、温度、照明、舒适性工作环境，空调机房的设计，同一车间有多台空调机组，最好设一个总的新风处理机箱，对温湿度及粉尘进行初步处理，再分配到其他空调机组，便于车间温湿度控制。

库房设计要有货物收接区和发放区域，应考虑物料搬运形式、方法设计运输通道，通过设计简化货物发放流程，可设货物配送中心，根据生产和包装指令，向车间配送货物。

仓库取样间应根据实际取样需要设计，应根据仓库特点设计。

如是自动化立体仓库，货物为整托盘形式存放，取样间应设计手动搬运车运送整托盘货物进入取样间的形式，便于货物上中下取样，不易按常规设计传递窗。

十三、无菌工房的灭菌，采用甲醛熏蒸方法如温度、湿度掌握不好，容易对彩钢板有腐蚀和聚合残留，可采用消毒剂擦拭方法对房间灭菌，也可采用其他消毒剂气化对无菌工房灭菌，但是注意温度低处浓度高，温度高处浓度低，应做验证确定消毒剂和灭菌方法。

第三部分：

实施新版GMP的困难

实施新版GMP的困难

*药品监管部门和企业人员观念亟需转变

*社会普遍存在的不诚信

*标准的实施在提高质量的同时也将提高产品成本，需要政府支持

*大部分非最终灭菌产品的企业面临新一轮的厂房改造和设备更新

*国内缺乏某些无菌药品生产必备的检测仪器

*D值测定仪

*企业的微生物实验室能力薄弱

*缺乏专业人员

*缺乏菌种分离鉴别的条件和能力

实施新版GMP的困难

*缺乏药品注册强有力的支持

*原有批准文号的产品无注册批准的处方和工艺

*产品研发极其薄弱，产品设计存在缺陷，甚至是严重缺陷

*物料的标准设定不完全合理，来源不固定

*质量标准上没有无菌检查和微生物限度检查的具体检验方法

*产品稳定性考察要求不严

*产品的变更无系统性的要求，审批时间长

实施新版GMP的困难

*法规体系不健全，缺乏法规依据

*药品放行责任人制度

*委托生产和检验

*缺乏配套的支持性指南

*缺乏配套的检查评定标准

*缺乏专职的、受过良好职业培训的检查员队伍

第四部分：

GMP规范中术语的含义

*批号

　用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。

*批记录

　用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。

*批

经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。

为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。

在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

操作规程

　　经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。

产品

包括药品的中间产品、待包装产品和成品。

校准

　　在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。

验证

　　证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。

污染

　　在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。

工艺规程

　　为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。

批生产记录的内容应包括：

*1、产品名称、规格、生产批号；

*2、生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；

*3、每一生产工序的负责人签字；

*4、生产步骤操作人员的签名，必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；

*5、每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的，回收或返工处理产品的批号及数量）；

*6、所有相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；

*7、中间控制和所得的结果的记录以及操作人员的签名；

*8、不同生产工序的产量及必要的物料平衡计算；

*9、特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。