天然产物化合物及衍生物的组合合成.doc

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天然产物类似物库的组合合成

【摘要】天然产物是药物先导化台物的重要来源。

组合化学技术在天然产物的研究中起着越来越重要的作用。

目前巳构建并合成了许多以天然产物为模板的化合物库，为基于天然产物的药物研究开辟了广阔的空间。

【关键词】天然化合物组合合成组合化学

一、引言

利用天然产物作为药物来治疗人类疾病可以追溯到距今约4000多年前。

此后,有机合成药物逐渐成为临床治疗药物的主要来源,尤其是合成一些具有生物活性的天然结构化合物更吸引了人们的注意力。

组合化学的出现,加快了合成化合物的速度,通过高通量筛选,可以加快药物先导化合物发现的进程。

因而采用组合化学的方法合成以天然活性化合物为模板分子的化学库,将会对药物发展产生巨大的影响。

现代分离分析技术及微量快速大规模的筛选方法的发展为天然药物的研究提供了有效的手段。

尽管如此，如何从含有结构复杂的天然产物中找到具有特定生物活性的化合物仍然是一项很困难的工作。

组合化学技术具有强大的制备能力，能生成大量的不同结构类型的化合物，可以进一步研究天然产物的结构活性关系．发现活性更好、毒副作用更小的天然产物的衍生物或类似物。

因此，组合化学的应用将使天然产物的研究进入一个新的发展阶段。

二、以天然产物为模板的化合物库的构建方法和策略

构建以天然产物为模板的化合物库，能够为高通量药物筛选提供大量含有丰富结构多样性的化合物。

以化合物库所提供的大量的构效关系信息为基础，研究人员可以对药物的药理活性和药代动力学性质进行研究，对结构进行修饰或优化，提供简便有效的合成方法，从而得到药物先导化合物甚至药物本身。

人们已经合成了许多以天然产物为模板的化合物库。

目前，天然产物化合物库的合成所采用的是比较成熟的组台化学方法。

化合物库的合成大多以生物合成的中间体为起点。

该方法的优点是可以方便快速地产生化合物库，而且可以在保留天然产物的母体结构的前提下对中间体结构进行修饰。

通过引入不同的取代基，可以避免因母体结构的改变使活性丧失．但是，由于所修饰的部位和引入基团的种类受到天然产物前体结构的限制，使分子多样性受到一定程度的限制。

目前应用组合化学方法已经构建并合成了多种类型的天然产物化合物库。

三、天然化合物的组合合成

1．糖类

糖类广泛分布于生物体内，占植物体干重的80％一90％，在生物合成反应以及许多基本生命过程中起着十分重要的作用。

糖类尤其是糖与非糖物质结合而成的甙不少具有重要的生理活性。

对糖类的研究一直是一个热点和难点领域。

随着合成方法的发展，合成了一些糖化合物库。

Hong等用液相方法合成了包括了72个化合物的水溶性半乳糖甙库，用于考察对由细菌毒素产生的对受体结合过程的抑制作用[1]（图式2）。

以不同的基团x和R，平行合成了3个化合物库。

他们通过三烷基膦促进的叠氮化合物与羧酸的反应形成酰胺键。

该合成反应的特点在于其副产物或试剂是易挥发的或是溶于有机溶剂，在组合合成中能方便地经蒸发或萃取除去，脱保护后只留下水溶性的产物。

2．脂肪酸

脂肪酸及其代谢物是一类重要的天然产物。

作为第二信使，它们在细胞内的信号传导中起着关键的作用；另外，还可以作为一种激素调节大量的生理过程。

chang等构建并合成了脂肪酸类化台物神经酰胺的化合物库[2]。

其代表性化合物的合成方法如图式3，是由中心（鞘胺醇）和尾部（固相上连接的硝基苯酚酯）两部分在四氢呋喃中反应．经过一步过滤即能获得高纯度的产物，共合成了528个化合物。

生物活性试验发现了数个化合物对u937白血病细胞有诱导凋亡的作用；同时还发现含β半乳糖的一系列化合物在10μM对NF—κB具有明显的活化作用。

3．甾体化合物

天然存在的甾体类成分很多．包括强心甙、甾皂甙类、胆酸类等多个类型。

许多甾体类化合物有独特的生理活性，在临床上起着重要的作用。

皂角甙是甾体和三萜的甙，广泛分布于植物中，是许多药用植物的主要活性成分。

Yu等在皂角甙衍生物库的合成中采用随机酰化和随机糖基化的双随机策略。

库的台成包括随机酰化、随机糖基化及脱保护三步反应，在液相中几乎等量地得到了包括单糖甙原料到五糖甙在内的全部16个可能的化合物（图式4）。

4．黄酮类化合物

黄酮类化合物是广泛存在于自然界中的一类天然产物。

其生理活性广泛，包括心血管活性，抗炎活性、抗肝脏毒、抗菌和抗病毒等。

因此，以黄酮类化合物为模板的创新药物研究是很有意义的。

苯并吡喃酮是黄酮类化合物中重要的一种母体结构。

研究表明．许多具有苯并吡喃酮结构的天然产物具有一定的药理活性，如山油柑碱具有抗肿瘤作用，咖马林则是一种选择性的蛋白激酶抑制剂。

Bhat等将液相法与树脂捕获技术相结合，合成了苯并吡哺酮类化合物库[3]（图式7）。

其方法是将一个二级胺与固相载体相连形成固载化的二级胺A，与炔烷基酮反应产生固载化烯胺酮B，通过简单的过滤即可除去过量的试剂及副产物；在树脂上环合裂解同时释放出产物及二级胺，固相载体可以回收并用于下一轮的合成中。

该方法适合于快速、平行、自动化合成苯并吡哺酮类化合物库。

5．萜类化合物

雄茸交酯和去氧雄茸交酯是一种来源于药用植物的二萜内酯类化合物，具有抗炎、抗病毒、抗血栓形成、抗低血压和动脉粥样硬化等方面的生物活性。

I期临床试验表明，雄茸交酯能够升高HIV感染患者的CD4（+）淋巴细胞的水平。

Biabani等以14一去氧雄茸交酯为模板，合成了一个含20个化合物的14一去氧雄茸交酯衍生物化合物库[4]（图式9）。

其方法是把14一去氧雄茸交酯连接到2一氯三苯甲基氯树脂上，然后在c-3羟基及c-8（17）双键上进行酯化、氧化、环氧化、肟化及形成肟酯等一系列固相有机合成反应。

6．维生素

维生素是人体不可缺少的一类天然产物，绝大多数是酶的辅基或辅酶的组成成分，参与了人体内许多重要的生化反应。

Hijikuro等在固相上合成了包括72个化合物的维生素D3类似物的化合物库（图式10）。

先将CD环通过磺酸酯键连接到氯代的PS—DES树脂上，A环通过Horner—Wadsworth—Emmons反应与CD环相连，在Cul的催化下用格氏试剂引入侧链并从树脂上裂解产物，利用REC技术和混合／裂分组合策略完成了组台库的合成，共合成了72个化合物。

连接分子在烷基化的同时从树脂上裂解，是一种无痕迹（traceless）的连接分子[5]。

7．生物碱

生物碱是一类重要的天然有机化合物，许多已应用于临床。

生物碱的研究仍是新药研究的重要内容之一。

wang等发展了一种固相合成fumiquinazoline生物碱的方法．即以邻氨基苯甲酸为中心的线性三肽连接到wang树脂上，然后经过脱水环合得到高纯度的（+）glyantryplne（吡嗪[2，1-b]喹唑啉-3，6-二酮）。

如图式8所示，首先将Fmoc保护的L-Trp与Wang树脂相连，脱保护后经EDC活化与邻氨基苯甲酸缩合；之后Fmoc保护的氨基酸酰氯对芳香氨基进行酰化，在过量的三苯基膦的存在下脱水环合，用哌啶脱保护后重排．最后于乙腈中回流得到环合后解离的（+）glyantrypine。

8．抗生素

大环内酯类抗生素在临床上占有较重要的地位，主要用于耐药的金葡萄球菌、肺炎球菌、溶血链球菌等。

由于对某些日益流行的致病源如支原体、衣原体、变形杆菌及对一些新的致病源如弓形体、螺旋体有特殊的疗效，大环内酯类抗生素正受到越来越多的重视。

Akritopoulou—zanze等合成了大环内酯类似物化合物库[6]（图式15）。

其构建是先合成了母万方数据核I，经还原胺化与游离胺Ⅱ相连；所产生的二级胺与醛反应引入第二个取代基；第三个取代基的引入也同样采用还原胺化的方法；最后的产物用95％三氟乙酸／二氯甲烷从树脂上裂解下来，然后经高效液相色谱纯化。

用这种方法产生了一个大的混合裂分库，包括了大约7万个化合物。

9.紫杉醇

紫杉醇治疗肿瘤临床效果确切,目前临床上广泛用于卵巢癌、乳腺癌以及非小细胞肺癌等的治疗。

但由于其多药耐药性及制剂方面的缺陷限制了其在临床上的使用。

2002年,Kingston等[7]采用固相组合合成技术,在PS-DES树脂上制备了一系列10-酰氧基及7,10-双酰氧基紫杉醇衍生物,同时用经典的化学方法制得一系列7-乙酰氧基-10-去乙酰基紫杉醇衍生物（图式26）。

在第一个系列里先以丁基二乙基硅醚作为连接臂,将10-去乙酰基紫杉醇通过2′-羟基连接到树脂上,然后以各种酸酐和烷基碳酸对C-10位羟基进行酰化。

经活性筛选发现4个化合物比天然紫杉醇具有更强的促进微管聚合能力。

从上述紫杉醇衍生物库的合成可以看出,在组合合成那些结构复杂的天然产物衍生物时,从最简单的原料开始逐步合成时,由于经历的路线过长,以及反应涉及的中间体官能团过多,一般可行性较差;而以相对比较方便,且易得的母核结构作为模板或者作为起始原料连在载体上进行多位点的衍生化比较有效。

四、结语

天然产物是药物研究的重要领域。

如上所述，以天然产物丰富的分子结构为基础，利用固相或是液相合成方法已合成了多种类型的以天然产物及其类似物为模板的化合物库。

无论这些化合物库的大小如何．他们都增加了分子结构多样性．为新药的研究提供了丰富的信息。

当然，天然产物化合物库的合成仍面临多方面的困难：

一方面是因为许多天然产物的作用靶点和作用机理并不清楚，给筛选带来困难；另一方面，天然产物的结构一般都比较复杂，许多都含有多个活性基团．给现有的组合合成方法以及纯化和鉴别带来了很大的困难。

但是，随着多种药物筛选模型和高通量筛选方法的建立。

以及新的有机合成方法特别是固相有机合成方法和多组分合成方法的发展．这些困难将逐步被克服。

可以预计，会有更多的以天然产物及其类似物为模板的化合物库被合成；药物基因组学等相关学科的发展也将促进组合化学技术在天然产物研究中的应用。

这必将给以天然产物为基础的药物研究创造更广阔的空间。

【参考文献】

[1]HongF，FanE．TetrahedronLetters，200l，42：

6073—6076

6076

[2]ChangYT．ChoiJ,DingS，eta1.J．Am．Chem.Soc.，

2002．124（9）：

1856-1857

[3]BhatAS,WhetstoneJL.BrueggemeierRW.J.Comb.Chem.，2000,2（6）；597-599

[4]BiabamMAF.GroverRK,SinghSK,etal.TetrahedronLetters，2001,42:

7119-7121

[5]Hijikurol，DoiT，TakabashiT.J.Am.Chem.Soc.，2001.123（16）:

3716-3722

[6]Akritopoulou—Zanzel．SowinTJ.J．Comb．Chem.,200l，

3（3）：

301—3ll

[7]KingstonDGI.J.Nat.Prod.,2002,65:

1136—1142

[8]天然产物衍生物化学库的组合合成李旭琴等化学进展2006年9月第18卷第9期

[9]用组合化学建立天然产物类似物库张城等化学进展2003年5月第15卷第3期