论氧化应激对神经系统疾病的影响.doc

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谁是操控神经系统疾病的“黑手”

——论氧化应激对神经系统疾病的影响

首都医科大学附属宣武医院作者：

贾建平2010-1

关键词：

动脉粥样硬化脑血管病糖尿病高血脂高血压

脑组织虽然只占人体总重量的2％~3％，却消耗了机体20％的氧，是体内氧负荷最大的器官之一。

由于神经系统具有代谢率高以及抗氧化防御机制缺乏的特点，它产生活性氧簇（ROS）多且更容易遭受氧化损伤导致疾病。

多种神经系统疾病均与ROS过度产生及氧化应激联系紧密。

除动脉粥样硬化性脑血管病之外，与氧化应激密切相关的神经系统疾病还有阿尔茨海默病（AD）、帕金森综合征等退行性疾病。

氧化应激——操控神经系统疾病的“黑手”

何为氧化应激？

氧化应激，是机体在遭受各种有害刺激时，体内产生的ROS超出抗氧化防御系统对氧自由基的清除能力，最终氧化系统和抗氧化系统失衡导致组织损伤。

氧化应激的概念最早源于人类对衰老的认识。

事实上，人体几乎所有器官均易受到氧化损伤，其表现不一。

氧化应激与多种疾病发生密切相关，如动脉粥样硬化（AS）、糖尿病、肾病、代谢综合征等。

2004年切里洛（Ceriello）教授提出氧化应激是心血管疾病、糖尿病、胰岛素抵抗的共同土壤。

氧化应激与动脉粥样硬化性脑血管病

AS是缺血性脑血管病最主要的病理基础。

高血脂、高血压、糖尿病、吸烟是已经公认的AS危险因素。

氧化应激是这些危险因素导致血管内皮损伤的共同通路，而内皮损伤是AS的始动环节。

内皮损伤后通透性增加，血浆中低密度脂蛋白（LDL）更容易进入内皮下被氧化修饰为氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），这是AS发生的早期事件。

ox-LDL通过清道夫受体（SR-A）途径被巨噬细胞大量摄取进而形成泡沫细胞是AS的核心环节。

ox-LDL还诱导炎症和促进平滑肌增殖，参与AS形成多个环节。

2009年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表文章探讨抗氧化治疗与斑块逆转的关系，一个令人惊奇的发现是：

ox-LDL和ROS抑制巨噬细胞移动能力使之聚集于内膜下，从而导致斑块不断进展；给予抗氧化治疗后，巨噬细胞移动能力恢复并离开内膜，斑块得以逆转。

由此对临床工作者提出启示：

动脉粥样硬化性血管病患者给予抗氧化治疗可否逆转病程。

以往认为AS斑块形成造成血管阻塞最终导致心脑血管事件，但事实并非如此。

研究显示，心脑血管事件发生并不与血管狭窄程度成正比，而是与斑块稳定性相关，大约60％~70％急性心肌梗死由易损斑块破裂引起。

易损斑块稳定性受到外部因素和内部因素的共同影响。

高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟和肥胖这些导致斑块形成的危险因素，同样也可视为影响斑块稳定性的外在因素，均可导致氧化应激、诱发血管炎症和血流动力学异常。

斑块破裂的内因更为复杂，包括内皮细胞功能不良、斑块内新生血管形成、细胞凋亡、基质金属蛋白酶（MMPs）升高。

MMPs可直接降解纤维帽，是调节斑块稳定性的关键因素。

MMPs水平和活性主要受到四种因素的调控：

ox-LDL、ROS、肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及白细胞介素-1（IL-1），其中ox-LDL对MMPs表达具有直接促进作用，也可间接促进其激活。

氧化应激或ox-LDL增强MMPs的活性和水平，降解斑块纤维帽，此外还可激活多种炎症因子，造成内皮损伤、细胞凋亡和新生血管增多。

氧化应激通过以上多种途径降低斑块稳定性，引发心脑血管事件。

AS以内皮受损为始动环节，巨噬细胞吞噬ox-LDL形成泡沫细胞为关键步骤，易损斑块破裂导致心脑血管事件为终末阶段。

氧化应激可谓是一双操控疾病的“黑手”，在AS整个病理过程中无处不在。

如果说氧化应激是“黑手”，那么ox-LDL则是这双“黑手”掌握的锋利武器。

近年来，随着氧化应激理论的发展，ox-LDL指标也吸引众多研究者的关注。

2005年NEJM发表一项研究观察血浆ox-LDL与阻塞性冠状动脉疾病（CAD）的关联。

结果显示ox-LDL与冠脉造影证实的冠心病（以管腔狭窄50％以上为诊断标准）有极其密切的关系，ox-LDL高者发生冠心病的危险远高于ox-LDL低者，其风险比为1.95。

尤其是在年龄≤60岁人群中，风险比甚至高达3.12。

此外尚有大量研究揭示急性心梗、不稳定性心绞痛或稳定性冠脉疾病与ox-LDL水平呈显著相关的现象，ox-LDL水平与病情的严重程度成正比。

但令研究者更感兴趣的是，它们内在又有何更深层次的关联呢？

2007年《循环杂志》（CirculationJournal）报道：

在149例不稳定心绞痛患者中，Braunwald分级（不稳定心绞痛危险度分级）越高者，ox-LDL水平越高。

在各个分级中，复杂斑块的ox-LDL水平明显高于简单斑块。

多元回归分析揭示ox-LDL与斑块复杂性和危险性均呈正相关。

《循环》（Circulation）杂志的一项前瞻性研究纳入346例无心血管及糖尿病病史人群。

在调整传统风险因素后发现，ox-LDL高组发生心脑血管事件的风险是ox-LDL低组的4.25倍。

研究者提出将ox-LDL作为心脑血管事件的预测因子。

ox-LDL的预测价值及在临床实践中的意义日益凸显。

在整个AS发展过程中，无论是内皮损伤启动斑块形成，还是斑块破裂引发血管事件，氧化应激通过ox-LDL这把利剑直击要害。

而且ox-LDL与斑块的危险程度密切相关，可作为临床事件的预测因子，在AS性疾病中占据中心地位。

氧化应激与阿尔茨海默病

AD以进行性认知功能障碍和记忆障碍为主要表现，发病机制复杂。

虽然无法用一种学说完全解释其病因及发病机制，但近年研究证明氧化应激这双“黑手”并未放过AD。

近来，氧化应激与AD的亲密关系日益受到学者关注。

研究证实在AD整个病理过程中存在大量氧化应激损伤。

对AD患者进行尸检，发现脑组织中几乎所有神经元内的大分子物质均存在氧化形式，且水平明显增高。

体内脂质过氧化物的特异性标志异前列烷在AD患者的脑脊液和血浆中含量显著升高，其水平与疾病严重程度正相关。

碱基修饰产物8-羟基脱氧鸟苷酸（8-OH-dG）是DNA发生氧化损伤的重要标志物。

在AD病程进展早期，神经元尚未形成神经原纤维缠结（NFT）时即可见8-OH-dG含量增高。

除以上大分子物质发生氧化或过氧化外，氧化应激似乎还是一系列复杂链式反应的触发点。

具有神经毒性和血管内皮毒性的β-淀粉样蛋白是目前较确定的AD致病因子，在其聚集并形成纤维参与AD的病理过程中，氧自由基扮演重要角色。

线粒体在调节神经元凋亡过程中起着关键作用，氧自由基来源于线粒体，反过来又对其造成损伤，从而启动细胞凋亡等一系列级联反应。

由此可见，氧化应激使细胞内亚细胞结构损伤和功能障碍，异常物质蓄积，导致细胞功能受损，这双“黑手”最终操控AD的病程进展。

如何斩断“黑手”？

——抗氧化治疗

氧化应激在多种神经系统疾病的发病过程中发挥举足轻重的作用，对于这双“黑手”，人们就只能眼看着它为所欲为吗？

答案自然是否定的。

抗氧化治疗在AS领域发挥着越来越重要的作用，尤其是合成抗氧化剂普罗布考（之乐）显示出广阔的应用前景。

大量循证研究证据显示，普罗布考在抑制ox-LDL，延缓AS进展、减少血管事件方面具有显著临床益处。

随着对AD与氧化应激相关性的不断研究，有理由相信抗氧化治疗同样能在该领域占据重要地位。

抗氧化剂的临床益处仍不断获得证实，我们期待抗氧化剂能有效斩断操控多种神经系统疾病的“黑手”——氧化应激。