第十七章维生素类药物.docx
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第十七章维生素类药物
第十七章维生素类药物
维生素是维持人体正常代谢所必需的一类有机化合物。
机体对其需要量虽然甚微，但它们却能发挥重要的生理作用。
若来源不足，吸收减少或需要量增加时，就会产生维生素缺乏症。
维生素类药物主要用于各种维生素缺乏症的防治，但过量服用维生素，不但无益，有时可引起中毒，应加以注意。
自1911年从米糠中分离出抗脚气病因子，将此命名为维生素后，迄今已发现的维生素有60余种。
人体所需的维生素多数从食物中获取，只有少数可以在体内合成或由肠道细菌产生，此外，人工合成也是一个重要来源。
通常根据维生素发现的先后，将其命名为维生素A、B、C、D、E、K等。
随着分离测试技术的进步，有些早期发现的维生素又再分离为几种结构相似的品种。
如从维生素A又分出为维生素A1和维生素A2，从维生素D又分出维生素D2、维生素D3、维生素D4等。
维生素种类繁多，生理功能各异，化学结构又缺乏类缘关系。
故一般多依据其溶解性，将其分为脂溶性和水溶性两大类。
第一节脂溶性维生素
脂溶性维生素包括维生素A、D、E、K等。
它们在食物中与脂类共存，并随脂类一同被吸收。
因脂溶性维生素排泄较慢，如摄取过多，可使其积蓄过量，引起中毒。
一、维生素A
维生素A存在于动物的肝、奶、肉类及蛋黄中，尤其在鱼肝油中含量最为丰富。
植物中仅含维生素A原，如β-胡罗卜素（18-1），理论上在体内一分子可转化为两分子的维生素A，但实际上维生素A原的转化率及吸收率均较低。
维生素A有维生素A1（18-2）和维生素A2（18-3）两种，维生素A2结构类似于维生素A1，只是环己烯的3位多了一个双键，生物活性仅为维生素A1的20%～50%。
药典收载的维生素A即为维生素A1的醋酸酯。
维生素AVitaminAAcetate
本品为全反式-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯。
本品为淡黄色油溶液或结晶与油的混合物（加热至60℃应为澄明溶液）；无败油味。
极易溶于、氯仿、乙醚、环己烷或石油醚，微溶于乙醇，不溶于水。
本品为酯类化合物，水解后得维生素A，为淡黄色结晶，熔点63℃～64℃。
不溶于水，可溶于油脂、无水乙醇、丙酮、氯仿和苯等有机溶剂。
维生素A分子中含有共轭多烯醇的侧链，所以性质不稳定。
易被空气氧化。
加热或重金属离子（如铁离子等）存在时都可促进氧化。
氧化产物为无活性的环氧化合物，进一步生成相应的醛和酸。
食物中的维生素A在热状态下不被破坏，可能是因为与极易氧化的维生素E同时存在之故。
维生素A在油溶液中比在空气中稳定，故常制成油溶液制剂。
本品的氯仿溶液，加入三氯化锑的氯仿溶液后，即显蓝色，逐渐变为紫红色。
本品为维生素类药。
临床用于防治维生素A缺乏症，如角膜软化症、干眼症、夜盲症等。
本品应装于铝制或其他适宜的容器内，充氮气，密封，在凉暗处保存。
二、维生素D
维生素D是一类抗佝偻病维生素的总称。
维生素D主要存在于鱼肝油、肝脏、蛋黄和乳汁中。
人体皮肤内含维生素D3前体7-脱氢胆甾醇（18-4），经紫外线照射转变为维生素D3。
植物和酵母中含有麦角醇（18-5），经紫外线照射转变为维生素D2。
维生素D2和D3经过在肝脏和肾脏内两次羟化，代谢成生物活性较强的1α，25-二羟基维生素D2和D3后，才具有促进肠内钙磷的吸收，帮助骨骼钙化的作用。
维生素D类都是甾醇的衍生物（18-6），目前已知的至少有十种之多，其中最为重要的是维生素D2和维生素D3。
维生素D2VitaminD2
本品为9，10-开环麦角甾-5，7，10（19），22-四烯-3β-醇。
又名骨化醇。
本品为无色针状结晶或白色结晶性粉末；无臭，无味。
极易溶于氯仿，易溶于乙醇、乙醚、丙酮，略溶于植物油中，不溶于水。
熔点115℃～118℃（分解），比旋度为+102.5º至+107.5º（4%无水乙醇溶液）。
本品分子中因含有较多的双键，在空气和日光下，遇酸或氧化剂，均能发生氧化而变质，使疗效降低，毒性增加。
本品的氯仿溶液加入少许醋酐与硫酸，摇振后，初显黄色，渐变红色，很快呈紫色，最后变为绿色。
这是甾类化合物的共同反应。
本品为维生素类药。
可促进人体钙和磷的吸收，帮助骨骼钙化。
临床主要用于治疗和预防软骨病、佝偻病等。
本品应遮光、充氮、密封在冷处保存。
维生素D3VitaminD3
本品为9，10-开环胆甾-5，7，10（19）-三烯-3β-醇，又名胆骨化醇。
本品为无色针状结晶或白色结晶性粉末；无臭，无味。
极易溶于乙醇、丙酮、氯仿和乙醚，略溶于植物油中，不溶于水。
熔点84℃～88℃（分解），比旋度为+105º至+112º（0.5%无水乙醇溶液）。
维生素D3因侧链上无双键，故稳定性高于维生素D2，但在空气中遇光仍易变质。
本品的氯仿溶液，加入醋酐—硫酸溶液，摇振后，初显黄色，渐变为红色，迅速变为紫色、蓝绿色，最后变为绿色。
本品用途与维生素D2相同。
本品应遮光、充氮、密封在冷处保存。
三、维生素E
维生素E是一类与生育有关的维生素的总称。
它们大多存在于植物中，其中以麦胚油、豆类及蔬菜中含量最为丰富。
1936年分离出维生素E，并于1938年人工合成获得成功。
从化学结构上看，它们都是苯并二氢吡喃类衍生物，因苯环上含有一个酚羟基，因此又称生育酚。
已知维生素E类有8种，各个异构体显示不同的生理活性，其中以α-生育酚活性最强。
天然生育酚均为右旋体，人工合成品则为消旋体，其生物活性为右旋体的40%。
因维生素E易被空气氧化，故药典收载的维生素E为α-生育酚醋酸酯。
维生素EVitaminE
本品为（±）-2，5，7，8-四甲基-2-（4，8，12-三甲基-十三烷基）-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯。
。
本品为微黄色或黄色粘稠油状透明液体；几乎无臭；易溶于无水乙醇、丙酮、氯仿、乙醚或石油醚，不溶于水。
折光率为1.494~1.499。
本品系α-生育酚酯，性质比α-生育酚稳定，较不易被氧化。
但本品与氢氧化钾醇溶液加热水解后所得的游离α-生育酚（18-7）对紫外线和氧化剂很敏感，如遇弱氧化剂三氯化铁或空气中的氧则被氧化成黄色的α-生育酚对苯醌（对-生育醌,18-8）
在此反应中高铁离子被还原为亚铁离子，若有2，2′—联吡啶共存时，则亚铁离子与之反应，生成稳定的血红色配合物，可用于鉴别本品。
α-生育酚加无水乙醇溶解后，加硝酸微热，生成生育红，其溶液显橙红色。
本品为维生素类药。
常用于不孕症、习惯性流产等疾病；也可用于心血管疾患。
因本品具有较强的还原性，常作为油溶液制剂的抗氧剂。
本品应遮光，密封保存。
四、维生素K
维生素K是一类具有凝血作用的维生素的总称。
它广泛存在于绿色植物中，在菠菜、白菜、萝卜、卷心菜中含量最为丰富。
此外瘦肉、牛肝、猪肝、蛋等含量也较高。
已知维生素K1～K7七种。
其中维生素K1～K4均属于2-甲基-1，4-萘醌类衍生物，维生素K5～K7均属于萘胺类衍生物。
维生素K1、K2主要存在于绿色植物中，维生素K3、K4为化学合成品。
维生素K3的生物活性最强。
维生素K1VitaminK1
本品为2-甲基-3-（3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基）-1，4-萘二酮的顺、反异构体的混合物。
本品为黄色至橙色透明的黏稠液体；无臭或几乎无臭。
易溶于氯仿、乙醚或植物油中，略溶于乙醇，不溶于水。
折光率为1.525~1.528。
本品在空气中较稳定，受热100℃～120℃以上时发生分解，遇日光也会引起分解。
本品的甲醇溶液，加入氢氧化钾的甲醇溶液，显绿色；置热水浴中即变成深紫色；放置后，显红棕色。
本品为维生素类药。
可治疗凝血酶原过低症，新生儿出血症等。
本品作用快而强，并较持久。
本品应遮光，密封保存。
维生素K3VitaminK3
本品为1，2，3，4-四氢-2-甲基-1，4-二氧-2-萘磺酸钠盐三水合物。
又名亚硫酸氢钠甲萘醌。
本品为白色结晶或结晶性粉末；几乎无臭。
易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚和苯，有引湿性。
本品水溶液遇光和热，可部分发生异构化，生成2-甲基-1，4-萘氢醌-3-磺酸钠（18-9）和2-甲基-1，4-萘氢醌（18-10），活性降低。
2-甲基-1，4-萘氢醌-3-磺酸钠与邻二氮杂菲试液作用，产生红色沉淀。
而维生素K3不反应。
可用此检查其杂质限量。
为防止这一反应的发生，可将溶液的pH调至2～5，并加入稳定剂亚硫酸氢钠。
本品的水溶液与甲萘醌、亚硫酸氢钠间存在动态平衡。
遇酸、碱或空气中氧时，亚硫酸氢钠分解，平衡破坏，产生甲萘醌沉淀。
光和热加速上述变化。
加入焦亚硫酸钠并且通入惰性气体，可增加本品稳定性。
本品水溶液遇氢氧化钠溶液析出黄色甲萘醌沉淀；遇稀盐酸析出甲萘醌沉淀，并放出二氧化硫气体，可用于本品的鉴别。
本品为维生素类药。
用途同维生素K1。
本品应遮光，密封在干燥处保存。
第二节水溶性维生素
水溶性维生素有B族维生素和维生素C。
B族维生素包括许多化学结构及生理作用完全不同的一类物质，之所以将它们归为一类，是因为最初是从同一来源（如肝、酵母、米糠、麦麸等）中分离得到的。
B族维生素主要有B1（硫胺）、B2（核黄素）、B6（吡多辛）、B12（氰钴胺）、烟酸及烟酰胺等。
维生素B1VitaminB1
本品为氯化4-甲基-3-[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟基乙基）噻唑盐酸盐。
又名盐酸硫胺。
本品为白色结晶或结晶性粉末；有微弱的特臭，味苦；干燥品在空气中迅速吸收约4%水分。
易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。
其水溶液显酸性。
本品干燥固体性质稳定，在密闭容器中长期放置，或于100℃加热24小时，均无明显变化。
但其水溶液与空气中的氧接触，易被氧化成具荧光的硫色素而失效，光、金属离子如铜、铁等均能加速其氧化。
本品在碱性条件下，噻唑环被氧化、破坏生成硫醇型化合物而失效。
因此本品注射剂不能与碱性药物如磺胺类钠盐、氨茶碱、碳酸氢钠注射液配伍使用。
本品溶于氢氧化钠溶液中，生成硫醇化合物，继续被铁氰化钾氧化成硫色素（18-11），产物溶于正丁醇中，显蓝色荧光，加酸呈酸性，荧光即消失，再加碱，荧光又复显。
本品分子中嘧啶亚甲基与噻唑氮之间的C—N键缺电子，易受HCO3ˉ，HSO3ˉ等攻击而断裂。
本品水溶液遇碳酸氢钠，亚硫酸氢钠均发生分解，故亚硫酸氢钠不可作维生素B1的抗氧剂。
本品分子中含有嘧啶环和噻唑环，能与某些生物碱沉淀试剂作用生成沉淀。
如与碘化汞钾试剂生成黄色的沉淀（B·H2Hg2I4）；与碘试剂生成红色沉淀（B·HI·I2）。
本品为维生素类药物。
用于防治缺乏维生素B1所致的脚气病，也用于多发性神经炎及多种疾病的辅助治疗。
本品应遮光，密封保存。
维生素B2VitaminB2
本品为7，8-二甲基-10[（2S，3S，4R）-2，3，4，5-四羟基戊基]-3，10-二氢苯并蝶啶-2，4-二酮，又名核黄素。
本品为橙黄色的结晶性粉末；微臭，味微苦。
在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶，在稀氢氧化钠溶液中溶解。
比旋度-120º至-140º（0.5%的1%氢氧化钾乙醇液）。
本品分子中的酰亚胺结构显酸性，易溶于氢氧化钠稀溶液中N5位的叔胺结构显碱性，又溶于稀酸中，故本品为两性化合物（Ka=6.3×10-12，Kb=0.5×10-12）。
本品水溶液呈黄绿色荧光，荧光在pH为6.0～7.0时最强。
但加入酸或碱，荧光立即消失。
本品干燥时性质稳定，其水溶液遇光极易分解，其分解速度随温度和pH升高而加快。
在碱性溶液中分解为感光黄素（光化黄18-12）；在酸性或中性溶液中，则分解为光化色素（蓝色荧光素18-13）。
此外，在酸性或碱性溶液中还生成微量的核黄素-10-乙酸。
（18-14）
在避光条件下，本品的酸性水溶液较稳定，但在碱性溶液中极易变质。
如本品在1%氢氧化钠中，24小时即可完全分解。
本品对氧化剂如过氧化氢比较稳定，但能被强氧化剂如铬酸和高锰酸钾所氧化而破坏。
遇还原剂如连二亚硫酸钠或维生素C等，又可被还原为无荧光的二氢核黄素并从水中析出，二氢核黄素悬浊液在空气中振荡能再被氧化成核黄素。
这是由于异咯嗪母核中N1和N5之间共轭体系具有氧化性所致。
本品为维生素类药物，可防治唇炎、舌炎、结膜炎和脂溢性皮炎等。
本品应遮光，密封保存。
维生素B6VitaminB6
本品为6-甲基-5-羟基-3，4-吡啶二甲醇盐酸盐，又名盐酸吡多辛。
在自然界中存在的维生素B6除吡多辛外，还有吡多醛（18-15）和吡多胺（18-16）。
它们在体内可相互转化。
由于最初分离得到的是吡多辛，因此一般以其作为维生素B6的代表。
现主要由化学合成得到。
本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末；无臭，味酸苦。
易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿和乙醚。
熔点205℃～209℃，熔融时同时分解。
本品的干燥品对空气和光较稳定，由于分子中具有三个羟基，其水溶液遇空气渐被氧化变色，随pH升高，氧化加速。
本品的酸性溶液较稳定，但在中性或碱性溶液中遇光分解，如中性水溶液受热约120℃左右，可发生两分子聚合而失去活性。
本品C3位上的烯醇型羟基可与三氯化铁作用显红色。
C4和C5位的醇羟基可被酯化。
C6位的氢原子较活泼，能与2，6-二氯对苯醌氯亚胺作用生成蓝色化合物，继转为红色。
此反应是对位未取代的酚类所共有反应。
本品能与硼酸生成配合物（18-17），此配合物不再与2，6-二氯对苯醌氯亚胺试剂生成蓝色化合物。
但吡多醛和吡多胺不与硼酸生成配合物，所以在硼酸存在下，仍与2，6-二氯对苯醌氯亚胺作用而呈色。
以此反应将吡哆辛与吡多醛、吡多胺相区别。
本品在体内与ATP经过酶的作用，形成具有生物活性的5’-磷酸吡多醛（18-18）和5’-磷酸吡多胺（18-19）。
它们是转氨酶、氨基酸脱羟酶的辅酶，参与氨基酸和神经递质的代谢。
本品为维生素类药物，用于防治异烟肼中毒，妊娠、放射病及抗癌药所致的呕吐、脂溢性皮炎等症。
本品应遮光，密闭保存。
维生素B12VitaminB12
本品为Coα-[α-（5，6-二甲基苯并咪唑基）]-Coβ氰钴酰胺，又名氰钴胺。
本品分子中含有磷元素和钴元素，是结构复杂的内配合物，可分为两大部分：
第一部分是由四个吡咯环（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）结合而成的考啉环，钴原子位于环的中心与四个吡咯环上的氮原子以一个共价键和三个配位键相结合，并与一个氰基相结合。
第二部分是由苯并咪唑（Ⅴ、Ⅵ）、核氧五环糖基（Ⅶ）和磷酸组成。
其中苯并咪唑环上的N1以苷的形式和糖相连，后者又与磷酸结合成酯。
这两大部分通过两处相连，一处是第一部分的钴原子与第二部分中苯并咪唑环上的N3相连接；另一处是第一部分的吡咯环（Ⅳ）侧链上的酰胺基通过异丙醇与第二部分的磷酸相连接。
钴原子的正电荷与磷酸根的负电荷相互中和，使整个分子保持中性。
本品为深红色结晶或结晶性粉末；无臭、无味；引湿性强。
略溶于水或乙醇，不溶于丙酮、乙醚、氯仿。
本品的干燥品较稳定，在微酸溶液中（pH为4.5～6.0）也较稳定。
由于分子中酰胺键和酯键，在强酸或强碱溶液（pH为2或9～12）中易被水解失效，加热、光，或与重金属、氧化物、还原物共存时，则促使分解更快，故不能与维生素C等配伍使用。
本品与硫酸氢钾加热熔融时，其分子破裂，钴变成三价的钴离子，此离子与1-亚硝基-2-萘酚-3，6-二磺酸钠溶液作用，即显红色或橙红色。
加盐酸煮沸，颜色不消失。
本品为抗贫血药。
主要用于治疗恶性贫血和其它营养性巨细胞型贫血等。
本品应遮光，密封保存。
烟酸NicotinicAcid
本品为吡啶-3-羧酸。
本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或有微臭，味微酸。
可溶于沸水或沸乙醇，略溶于水，几乎不溶于乙醚，在碳酸纳或氢氧化钠溶液中易溶。
熔点234℃～238℃。
本品水溶液加氢氧化钠液，至溶液对石蕊试纸呈中性以后，再加硫酸铜试液，即析出淡蓝色烟酸铜沉淀。
本品受热可分解，放出吡啶的特异臭；
本品与2，4-二硝基氯苯共熔后，加乙醇制氢氧化钾溶液显紫红色。
吡啶及其衍生物均有此呈色反应。
本品为维生素类药。
可防治糙皮病。
本品应密封保存。
维生素CVitaminC
本品为L-抗坏血酸。
本品广泛存在于柠檬、柑桔等水果、新鲜蔬菜及其他许多植物中。
药用品由化学合成得到。
本品分子中含两个手性碳原子，有四个光学异构体。
其中L（＋）-抗坏血酸活性最大。
本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸；久置色渐变微黄。
本品易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。
熔点190℃～192℃，熔融时同时分解。
本品水溶液显酸性。
因本品分子中含有连二烯醇的结构，C2上的羟基可与C1的羰基形成分子内氢键，故酸性较弱。
C3上羟基的酸性较强（pK1=4.17，pK2=11.57），可与碳酸氢钠或稀氢氧化钠反应，生成C3烯醇钠盐。
本品分子中的连二烯醇结构，具有很强的还原性。
在水溶液中易被空气中的氧、硝酸银、碱性酒石酸铜、碘、及2，6-二氯靛酚所氧化，生成去氢维生素C（18-20）。
本品被氧化后，共轭体系统被破坏，且C2、C3上的氧仍有吸电子作用，提高了C1的部分正电性，故去氢维生素C更易被水解，生成2，3-二酮古糖酸（18-21），并可进一步氧化为苏阿糖酸（18-22）和草酸。
在空气中的氧化速度由pH值和氧的浓度决定，重金属离子可催化上述反应。
本品水溶液，加入硝酸银试剂，即产生银的黑色沉淀；若加入二氯靛酚（18-23）试液（试液本身为青色，在酸性溶液中为红色）少许，红色即消失，变为无色。
本品贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C，在一定条件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛（18-24），以至聚合呈色。
为了避免本品的分解，在制片剂时，采用干法制粒。
配制注射液时，应使用二氧化碳饱和的注射用水，pH控制在5.0～7.0之间，并加入EDTA和焦亚硫酸钠等作为稳定剂，通入二氧化碳或氮气等惰性气体置换安瓿液面上的空气。
本品为维生素类药物。
用于防治坏血病，预防冠心病及各种急慢性传染病的辅助治疗。
另外常作水溶液制剂的抗氧剂。
本品应遮光，密封保存。
思考题
1．维生素药物中，哪些属于水溶性维生素？
哪些属于脂溶性维生素？
2．常用的维生素B族药物有哪些？
其中哪些不能与碱性药物配伍？
为什么？
3．如何用化学方法区别下列各组药物
（1）、维生素A与维生素D2
（2）、维生素B1和维生素C
（3）、维生素K1与维生素B2
4．维生素C结构中哪一部分不稳定？
维生素C注射液应怎样配制？
5．可用作抗氧剂的维生素有哪些？
6．维生素A和E为何均制成酯类化合物？
7．简述维生素C注射液变黄或片剂出现黄斑的原因。
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