附3 1治疗.docx
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附31治疗
附件三：
生物制品注册分类及申报资料项目要求
第一部分治疗用生物制品
一、注册分类及项目
（一）新药申请
1、国内外未批准上市的生物制品
2、已在国外获准上市的生物制品
3、单克隆抗体
4、基因治疗和体细胞治疗
5、与已上市产品结构不完全相同的制品（包括氨基酸位点突变，因表达系统不同而产生、消除或改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）
6、首次采用DNA重组技术制得的制品（如以重组技术替代生物组织提取或发酵技术，以重组技术替代合成技术等）
7、微生态制剂
8、变态反应原制剂
9、生物组织中提取的或通过发酵提取的多组分制品。
10、由生物制品新组成的复方制剂
（二）按新药管理的药品申请
11、已在国内外获准上市，但制备方法不同的产品（如采用不同表达体系、宿主细胞等）
12、国内外尚未上市的由非注射途径改为注射途径给药，或由局部用药改为全身给药者
13、以生物制品为主的复方制剂
14、已在国内外获准上市的生物制品
15、改变剂型的生物制品
16、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）
17、增加适应症之需延长用药周期和/或增加剂量者
18、增加适应症之未改变或减少用药周期和/或降低剂量者
19、增加适应症
（三）简略申请
20、已批准上市产品的技术转让
21、已上市产品的异地生产
22、已注册的国内外产品在国内设厂生产
二、申报资料
（一）申报资料
第一部分：
综述资料
1．新制品名称（包括通用名、英文名、汉语拼音，说明命名依据），选题的目的和依据，国内外有关方面研究现状（包括专利情况）、生产和使用情况综述，附主要参考文献。
2．研制单位研究工作的综述。
第二部分：
药学资料
3．生产用原材料研究资料。
3.1生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料。
3.2生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及检定等研究资料。
3.3主种子库和生产种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料。
4．原液或原料药生产工艺的研究资料，附生产用各种仪器、培养基质、试剂等的来源及标准。
5．制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。
6．中试产品质量研究工作的试验资料及文献资料。
包括理化性质分析、鉴别、纯度检查、有毒杂质检测、含量测定及生物活性测定等，还包括工作参考品或对照品的制备及检定资料。
7．供临床研究用连续三批中试产品的制造和检定原始记录，附中检所复检报告及对检定规程的审核意见。
8．中试产品制造和检定规程草案及起草说明。
9．初步稳定性研究资料。
10．产品内包装材料及其选择依据。
第三部分：
临床前研究资料
11．主要药效学研究资料及文献资料。
12．安全药理学研究资料及文献资料。
13．单次给药毒性研究资料及文献资料。
14．重复给药毒性研究资料及文献资料。
15．药代动力学研究资料及文献资料。
16．遗传毒性研究资料及文献资料。
17．生殖毒性研究资料及文献资料。
18．致癌研究资料及文献资料。
19．免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。
20．局部耐受性研究资料及文献资料。
21．复方制剂中多种组分的动物药效、毒性、药代动力学相互影响的研究资料及文献资料。
22．药物依赖性研究资料及文献资料。
第四部分：
临床资料
23．供临床医师参阅的药理、毒理研究及文献的综述。
24．临床研究计划及研究方案。
25．使用说明书样稿。
26．临床研究总结资料（包括知情同意书、伦理委员会批准件）。
第五部分：
其它
27．临床前研究工作简要总结。
28．临床期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和非临床研究等方面（包括临床研究批件上所提出要求）的工作总结及试验研究资料。
29．制造和检定规程草案及起草说明。
30．稳定性试验研究资料。
31．连续三批试产品制造及检定记录，附中检所检定报告。
32．产品包装材料及选择的依据，标签样稿。
33．生产车间的GMP认证证书。
（二）申报资料说明
1、不同申报阶段需报送的资料
申报临床研究报送1～24；
申报证书报送1～2和23～30；
申报生产报送31～33。
2．对药学资料项目的说明
2．1DNA重组产品：
应提供工程细胞构建及鉴定的有关资料，包括目的基因的来源及序列分析，所用载体的来源、结构（包括酶切位点），表达载体的构建、结构、特性及酶切图谱，宿主细胞的资料，以及说明载体引入宿主细胞的方法、载体在宿主细胞内的状态及遗传稳定性等。
2．2鼠源性单抗制品：
应提供细胞融合、克隆化、杂交瘤细胞株的筛选及全面检定等资料。
2．3嵌合单抗，人源化单抗制品应提供上述两方面资料。
2．4微生态制剂和细菌类免疫调节剂：
应提供菌种的来源及检定、传代历史、稳定性、生物特性等资料。
其中微生态制剂应提供耐药性研究资料。
2.5生物组织提取制品和鼠源性单抗及真核细胞表达的重组制品或细胞培养制备的灭活疫苗或纯化疫苗，尚需增加病毒灭活工艺验证资料。
经修饰的重组DNA产品、单克隆抗体还应包括修饰反应过程及全过程质量控制的研究资料。
2.6DNA重组产品等单一活性成分制品尚需增加表达产物结构确证资料；单克隆抗体尚需增加单抗特异性、亲和力等试验资料；提取的多组分制品尚需增加各组分与活性关系的研究资料。
3、对临床前研究资料项目的说明
3．1对于每项申报资料要求中的说明或注释，仅仅是原则性的要求，由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体生物制品时，应强调个例的特殊性，结合生物制品本身的特点和所涉及的有关药学和临床方面的情况，从科学、合理的角度进行药理和毒理的研究，以满足对非临床评价的要求。
如果申请减免试验，应提供充分的理由。
3．2对于创新药，为了加快进入临床阶段，考虑到生物制品的特殊性，在药学基本符合要求和提供的药理毒理研究资料基本满足I期临床研究的技术要求的前提下，可参考国际上通用的有关规定，分阶段提供所需要的药理毒理资料（如生物制品作用机理和有关安全性方面的研究,具体要求可参考相关的指导原则）。
对于后续的研究资料，可在临床期间完成后或申报生产时上报。
另外还应根据临床研究中发现的问题，在必要时增加动物方面的研究，以满足临床研究的需要。
3．3由于生物制品的特点，许多生物制品具有较强的种属特异性和免疫原性等生物学特性，因此，在进行生物学试验时，应考虑选择相关的动物种属（指受试物在此类动物体内能通过表达的受体或抗原表位产生药理活性等）进行体内、体外试验；如果只能确定一种相关动物用于试验，应说明；如果确无可供选择的相关动物种属，应考虑使用表达人源受体的相关转基因动物或使用同系蛋白等。
3．4若为人体内存在的固有物质，而且使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工艺的处理和未使用特殊溶剂的生物制品，可免报项目15-19。
3．5未经修饰的人源性血液制品，可免报安全性研究资料（不包括复方制品）。
3．612号资料：
已证明在其他器官和组织中分布水平很低的局部用生物制品、高度特异性靶受体的生物技术产品，可以减免该项试验。
3．714号资料：
对于创新药，应选择两种相关种属动物（一般为啮齿类和非啮齿类各一种）进行重复剂量给药的毒性试验，否则应说明理由。
对于创新的生物制品，建议在重复剂量给药毒性试验中进行生物制品毒代动力学研究，此研究有助于对出现的毒性反应和靶器官的确定提供参考。
对于已有相关同类品种的某些试验基础资料的生物制品，在有充分理由的前提下，可考虑选用一种相关动物进行。
3．815号资料：
对于多数生物组织中提取的或发酵提取的多组分生物制品，进行该试验的难度较大，如果主要活性成分不清楚或方法学有较大的难度，在提供充分的试验和文献依据的前提下，可申请免做。
对于创新的生物制品，此部分内容还应包括生物制品的相互作用研究。
对于复方制剂（包括新的联合用药方案），如果毒性研究显示复方的毒性不增加、毒性靶器官也未改变，则可免做该项试验；如果所得结果相反，则应考虑进行该项试验。
3．916号资料：
常规使用的遗传毒性研究的方法不适用于生物技术制品，通常可以免做，但是如果对产品有某些担心（例如结合蛋白中存在化学修饰物），应考虑用相关的或新建的方法进行研究。
3．1017号资料：
可根据生物制品的情况、临床适应证和预期使用的病人群体，决定是否进行该试验。
3．1118号资料：
常规使用的致癌研究的方法一般不适用于生物技术制品，然而，有些生物制品如生长因子、免疫抑制剂等，应根据临床用药时间、病人群体和生物活性，对其潜在的致癌/瘤性或促癌/瘤性进行评价。
如生物制品具有加强或诱导转化细胞增生和克隆扩增潜力，可能具有致癌/瘤性，可用相关的恶性或正常细胞、动物模型进行研究。
3．1219号资料：
免疫毒性研究主要考察拟用于刺激或抑制免疫系统的某些生物技术制品，因其可能影响细胞介导的免疫或改变靶细胞表面抗原的表达（可能导致自身免疫）；评价生物制品潜在的免疫原性，该项试验在满足试验要求的情况下，通常可结合于重复剂量给药毒性试验中进行。
鉴于对蛋白质类生物制品进行的豚鼠过敏试验呈阳性的结果一般不能预测人体的反应，因此，对这类生物制品一般不必进行该试验。
对于某些非蛋白质类的生物制品，应考虑进行过敏试验。
3．1320号资料：
局部耐受性研究主要针对肠道以外的局部或全身给药的生物制品。
除了应报送其它相关的试验资料外，还应根据情况提供单剂量和多剂量给药后的局部耐受性试验和其它相关资料。
该试验一般指给药局部（皮肤、粘膜、血管、肌肉、皮下等）的刺激性试验（对某些生物制品可能还应进行局部光毒性试验）等。
通常在满足试验要求的情况下，该项试验可结合于重复剂量给药毒性的试验中进行。
对于某些局部给药的生物制品，必要时应结合进行局部吸收试验。
对于注射剂还应提供体外溶血性试验。
3．1421号资料：
复方制剂的比较，应包括药理毒理研究的比较。
如果毒性的研究是为了考察组方后的毒性降低或考虑要免做药代动力学试验，建议重复剂量给药的毒性试验应与处方中的各单药进行同批比较试验。
3．1522号资料：
作用于中枢神经系统的（如镇痛的、抑制的、兴奋的和人体对其结构具有依赖倾向的）生物制品，须进行该项试验。
4、国内外尚未上市的新药，国外机构在我国申请注册者，可以按我国有关要求在国外完成的研究资料，并按我国的研究资料项目要求归类整理申报。
5、所报每项试验资料封面应写明试验项目、名称、试验负责人（签字），试验单位（盖章）并注明各项研究工作的试验者、试验起止日期、原始资料的保存地点和联系人姓名、电话，研究机构登记备案代码等。
三、申报资料要求
（一）治疗用生物制品临床研究及新药证书和生产文号申报资料项目要求
申报阶段
资
料
编
号
类别
1
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申报临床
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参照相应指导原则
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参照相应指导原则
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申报证书
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申报生产
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（二）
治疗用生物制品申报药理毒理学资料要求
项
目
资料编号
类别
1
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9
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药
理
毒
理
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料
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四、治疗用生物制品申报资料项目表注释：
1、该类产品如果能从比较研究的角度，证实申报的生物制品与已上市同类产品的代谢特征和生物学活性、制备工艺和质量控制基本相同，或能够提供其它充分的理由，可考虑仅用一种相关动物进行有选择性的对比研究或申请减免某些试验项目。
原则上建议先采用生物等效性试验的方法进行研究后，根据试验结果，再考虑是否增加其它必要的药理毒理试验。
否则应进行有关项目的对比试验。
2、当设计该类生物制品的药理毒理试验时，应考虑以下情况：
1）当有抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属时，未偶联的单克隆抗体的试验应考虑采用此类动物进行主要药效学和药代动力学研究。
2）涉及毒理和药代动力学试验时，最好选择与人有交叉反应或相同靶抗原的动物模型进行试验。
对于仅抗人而不能在动物模型中表达的人抗原或外源性抗原（细菌、病毒等）的未偶联单克隆抗体，若不是为了考察生产过程所带来的涉及安全性的问题，可以不必用缺乏靶抗原的动物做试验。
3）若被试生物制品为未偶联抗体，又无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性，则毒理学试验不是必须的。
4）鼠源抗体对于小鼠为非免疫原性物质，但在人体内具免疫原性，这就使得在鼠类动物所得到的重复剂量给药的安全性评价结果难以类推至人体拟使用的重复剂量。
使用完全人源的、嵌合的或“人源化的”单克隆抗体将在鼠类等动物中出现相应的问题。
在这种情况下，用啮齿类动物进行重复剂量给药毒性试验的意义不大。
5）对单克隆抗体通常不要求进行常规的遗传毒性试验。
6）对拟给育龄人群反复或长期使用的产品，应该用适当的动物模型进行生殖毒性试验。
7）对于有潜在致癌性的单抗与有机物的偶联制剂，则应根据使用的人群和用药时间的长短，考虑用替代的方法进行该项试验。
8）免疫毒性研究应考察与非靶组织结合的潜在毒性反应，如与人组织或细胞的交叉反应性或与非靶组织的结合情况等。
如有合适的模型，交叉反应试验除了体外试验，还应在动物体内进行，尤其是对具有溶细胞性的免疫结合物或具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的抗体，还应考虑进行一种以上动物超剂量及重复剂量的动物毒性试验。
3、微生态制剂包括活菌和死菌制成的制剂；有单菌或几种菌制成的制剂，由于涉及对此类制剂的使用剂量和/或对正常菌群影响的考察等，应根据具体情况考虑提供试验资料，如果认为有理由提出免做，应提供相关资料说明。
对于某些微生态制剂可能还涉及到代谢产物的安全性评价问题，所以在试验设计中应充分考虑各种因素可能带来的影响。
4、改变剂型的情况较复杂，应根据生物制品剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑，选择相应的试验项目，如果要申请免做某些项目，应提出充分的理由。
下列情况可考虑减免：
1）在药学符合要求、临床途径不改变，并基本保证临床安全性的情况下，可考虑不必提供药理毒理资料，例如片剂、胶囊、分散片、颗粒剂等之间的改变。
2）对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂、大输液之间的相互改变，可仅提供局部耐受性研究资料。
对于某些非蛋白质类的生物制品，应考虑进行过敏试验。
3）对于速释、缓释、控释制剂以及脂质体等其它特殊剂型，应结合生物制品本身的性质和体内代谢特征、临床适应证和用药人群、生物制品的安全范围或考虑到由于制剂工艺的原因，可能造成临床严重不良反应等等因素，选择可供科学评价的必要项目进行研究。
对需要进行深入研究的生物制品，建议先进行药代动力学或生物利用度（包括单剂量和重复剂量给药）的研究，然后根据所研究的结果，再确定是否进行其它有关药理毒理研究。
此类试验一般可考虑仅选择一种相关动物进行。
5、改变给药途径的生物制品，如果有充分的试验和/或文献依据证实与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，则可提出减免该类生物制品所要求的某些其它项目。
如果发现改变给药途径后，代谢特征有明显的改变，则应考虑进行项目17-19。
此类试验一般可考虑仅选择一种相关动物进行。
6、如果原已完成的安全性试验资料可用于所申报的“延长用药周期和/或增加剂量”品种的评价并足以保证临床安全，应提供相应的文献或试验资料，否则应根据所申报的临床用药的剂量和周期，重新进行动物有关的安全性试验。
五、临床研究例数要求
临床研究
治疗用生物制品
分期
试验组
例数
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
I
20-30
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II
100-500
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III
200-1000
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注：
1、“＋”指必须进行的临床研究；
2、“-”指可免做临床研究；
3、对照组例数设置，参见相关技术要求。
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