实用的工艺验证方案设计.docx
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实用的工艺验证方案设计
文件编号：
*******版本号：
00
*****工艺再验证方案
*****有限公司
验证方案
验证方案名称
****工艺再验证方案
验证方案编号
*****
方案起草人
起草日期
审核部门
审核人
审核日期
审核意见
生产车间
兹证明我已审核并
同意《****工艺再验证方案》，并按此方案实施。
生产部
保障部
质量部
批准意见
批准人
批准日期
执行日期
1.概述………………………………………………………………………………3
1.1产品基本信息………………………………………………………………3
1.2验证背景……………………………………………………………………3
1.3验证目的……………………………………………………………………3
1.4适用范围……………………………………………………………………3
2.职能部门及职责…………………………………………………………………4
3.风险评估…………………………………………………………………………4
3.1目的…………………………………………………………………………4
3.2范围…………………………………………………………………………4
3.3评估方法………………………………………………………………………4
3.4评估标准………………………………………………………………………5
3.5风险评估结果及风险控制……………………………………………………5
4.验证项目、接受标准、实测结果及验证结论…………………………………9
4.1验证文件确认…………………………………………………………………9
4.2设备、设施及公用系统确认…………………………………………………10
4.3关键人员确认…………………………………………………………………11
4.4工艺参数控制确认……………………………………………………………12
4.5成品质量确认…………………………………………………………………14
4.6稳定性考察试验………………………………………………………………15
4.7偏差和变更控制………………………………………………………………15
5.验证结果评定与结论…………………………………………………………15
6.时间进度安排……………………………………………………………………15
7.附件
附件1：
称量情况确认表
附件2：
制粒生产过程记录表
附件3：
压片生产过程记录表
附件4：
包装质量检查记录表
其他附件：
合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生产工艺验证合格证
1.概述
1.1产品基本信息
1.1.1产品名称：
***
1.1.2产品剂型：
片剂
1.1.3产品规格：
***
1.1.4药品批准文号：
国药准字***
1.1.5制剂批量：
***
1.1.6内包装：
****
1.1.7产品有效期：
***
1.1.8制剂生产工艺流程图：
1.2验证背景
****为我公司中药制剂品种，制剂生产工艺于***年进行了再验证，验证结果判定为合格。
***年月因生产需要，*******。
1.3验证目的
按照GMP及“附录2确认与验证”的要求，应对*****制剂生产工艺进行再验证，以证明*******按照现行批准的生产工艺仍能生产出符合GMP要求、质量标准及注册标准要求的*****。
1.4适用范围
本验证方案适用于本方案指定的厂房、设施、设备、公用系统、批准的工艺规程、批生产记录、标准操作规程进行生产，并连续生产3个批次，根据验证方案的要求进行取样，并按质量标准、经验证的分析方法进行检测。
若验证过程中验证内容发生变更，应进行变更申请，上述指定的厂房、设施、设备等关键条件发生变更时应重新进行再验证。
2.职能部门及职责
2.1生产二车间
（1）负责对再验证方案的起草、审核工作。
（2）在生产部组织下，按照批准后的再验证方案实施验证。
2.2生产部
（1）负责对再验证方案及报告的审核工作。
（2）组织生产二车间按照批准后的再验证方案实施验证。
（3）按照再验证物料采购计划进行物料采购。
2.3保障部
（1）负责动力保障，再验证方案中生产设备的运行、性能确认。
（2）负责再验证方案中设备使用、维护、保养等操作的审核。
（3）负责对再验证方案及报告的审核工作。
2.3质量部
（1）负责再验证方案的审核及操作过程中对再验证文件的审核工作。
（2）负责再验证前期准备工作，例如生产环境、设备、设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。
（3）现场监督保证整个操作过程按照批准后的再验证方案进行。
（4）负责组织本再验证的取样、检验与结果分析、判定。
（5）负责收集各项再验证实验记录，并对实验结果进行分析后起草再验证报告，报确认与验证领导小组。
（6）负责再验证方案及再验证报告的归档工作。
2.4验证领导小组
（1）组长（质量负责人）：
审批再验证方案、批准验证结论；
（2）副组长（生产负责人）：
主持验证过程中的协调工作，以保证本验证方案规定的项目顺利实施；
3.风险评估
3.1目的：
为确保工艺验证的顺利进行，特通过对*****制剂生产工艺验证过程中的潜在的质量风险进行评估，通过采取一定的措施，将所有可能存在的风险降低到可以接受的水平来保证产品质量。
3.2范围：
*****制剂生产工艺的质量风险评估。
3.3评估方法：
小组成员经过讨论，确定风险评估的工具采用失效模式效果分析的工具，严重程度、可能性和可检测性均以4分制打分。
根据*****的关键质量属性和关键工艺参数要求，预测验证方案中所涉及工艺验证过程中潜在的风险对产品质量的影响程度及风险大小，从而在进行实际生产中给予重点关注，并采取适宜的控制措施将风险产生影响的程度减低到最低限度。
3.3.1风险的严重程度（Ｓ）：
测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。
严重程度分为4级，如下：
1分：
对产品质量、患者身体健康、造成的经济损失等影响很轻微，可忽略不计；
2分：
可能对患者身体健康有轻微的影响；可能造成经济损失但比较轻微；可能造成产品的外观质量不合格；
3分：
可能对产品质量有一定影响；对患者造成一定伤害或不良影响；可能背离GMP的要求；可能造成一定的经济损失；
4分：
可能对患者造成生命危险或其它严重的或永久性的伤害；可能导致产品内在质量不合格；可能严重违背GMP；可能造成重大经济损失。
3.3.2风险的可能性程度（P）：
测定风险产生的可能性。
根据积累的经验、生产工艺及操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。
可能性程度分为4级，如下：
1分：
发生的可能性极小（几乎不会发生）；
2分：
发生的可能性较小（不太可能发生）；
3分：
可能会发生；
4分：
必然会发生或很可能会发生
3.3.3风险的可检测性（D）：
在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。
可检测性分为4级，如下：
1分：
通过控制可以完全检测出不良事件或其影响；
2分：
通过控制很可能检测出不良事件或其影响；
3分：
通过控制，可能检测出不良事件或其影响；
4分：
无适当的检测、控制手段，几乎无法检测或不太可能检测出不良事件或其影响。
3.4评估标准：
风险评估以RPN（风险优先系数）计算，即将各不同因素相乘：
严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN=S×P×D）
风险优先数
风险等级
风险描述
36高等风险
必然会发生或很可能发生，对产品质量影响很大，后果很严重，不能接受，必须采取改进措施。
8≤RPN≤36
中等风险
可能会发生，对产品质量有轻微影响，有可能造成不利后果，不能接受，采取一定措施后，将风险水平降低到可接受范围内。
0≤RPN<8
低等风险
发生可能性很小或几乎不可能发生，或产生的后果轻微，可接受，无需采取改进措施。
高等风险：
此为不可接受风险。
必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
中等风险：
此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
低等风险：
此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
3.5风险评估结果及风险控制：
3.5.1风险分析评估：
见表一；
3.5.2风险控制：
见表二。
表一*****生产验证过程中潜在风险分析评估表
潜在的风险点
影响
风险定量
RPN
风险等级
S
P
D
方案
内容不全、方案执行不到位
内容不全：
验证不全面，遗漏的参数无法得到验证；执行不到位，影响验证的准确性、合理性。
4
3
2
24
中等风险
物料
物料错发、漏发及不合格物料发放到车间
影响产品质量。
4
2
1
8
中等风险
制
粒
工
序
***
***
4
3
1
12
中等风险
***
***
4
3
1
12
中等风险
***
***
4
3
1
12
中等风险
***
***
4
3
2
24
中等风险
***
***
4
4
1
16
中等风险
***
***
4
3
1
12
中等风险
压片
***
***
4
3
3
36
中等风险
***
***
4
3
3
36
中等风险
包衣
***
***
4
3
3
36
中等风险
公用系统
***
***
***
4
2
2
16
中等风险
***
4
3
2
24
中等风险
设备
***
***
4
2
3
24
中等风险
计量用具
***
***
4
2
2
16
中等风险
检验
***
***
4
2
2
16
中等风险
卫生
***
***
4
2
3
24
中等风险
表二*****生产验证过程风险控制表
潜在的风险点
风险控制措施
消除后风险定量
RPN
是否可接受
是否引进新风险
S
P
D
方案
内容不全、方案执行不到位
验证方案须经验证小组各成员进行审核、补充，并对相关人员进行培训，要求严格按方案要求进行验证。
4
1
1
4
可接受
否
物料
物料错发、漏发及不合格物料发放到车间
物料必须经QC检测合格，由质量部审核、放行后发放；发放、领用由双人复核，复核物料名称、批号、数量等。
4
1
1
4
可接受
否
制
粒
工
序
***
***
4
1
1
4
可接受
否
***
***
4
1
1
4
可接受
否
***
***
4
1
1
4
可接受
否
***
***
4
1
1
4
可接受
否
***
***
4
1
1
4
可接受
否
***
***
4
1
1
4
可接受
否
压片
***
***
4
1
1
4
可接受
否
包衣
***
***
4
1
1
4
可接受
否
公用系统
***
***
4
1
1
4
可接受
否
***
4
1
1
4
可接受
否
设备
***
***
4
1
1
4
可接受
否
计量用具
***
***
4
1
1
4
可接受
否
检验
***
***
4
1
1
4
可接受
否
卫生
***
***
4
1
1
4
可接受
否
由以上表一、表二可以看出，通过对该产品的整个生产过程所涉及到的潜在风险进行识别和评估，采取一定的风险控制措施使高、中风险水平降至可接受水平；在实际验证中应严格执行上述表格中所采取的风险控制措施进行控制，保证整个验证过程得以顺利进行。
4.验证项目、接受标准、实测结果及验证结论：
4.1验证文件确认：
序号
文件名称
文件编号
接受标准
检查结果
1
***
***
现执行版本
□是□否
2
***
***
现执行版本
□是□否
3
***
***
现执行版本
□是□否
4
***
***
现执行版本
□是□否
5
***
***
现执行版本
□是□否
6
***
***
现执行版本
□是□否
7
***
***
现执行版本
□是□否
8
***
***
现执行版本
□是□否
9
***
***
现执行版本
□是□否
10
***
***
现执行版本
□是□否
11
***
***
现执行版本
□是□否
12
***
***
现执行版本
□是□否
13
***
***
现执行版本
□是□否
14
***
***
现执行版本
□是□否
15
***
***
现执行版本
□是□否
16
***
***
现执行版本
□是□否
17
***
***
现执行版本
□是□否
18
***
***
现执行版本
□是□否
19
***
***
现执行版本
□是□否
20
***
***
现执行版本
□是□否
21
***
***
现执行版本
□是□否
22
***
***
现执行版本
□是□否
23
***
***
现执行版本
□是□否
24
***
***
现执行版本
□是□否
25
***
***
现执行版本
□是□否
26
***
***
现执行版本
□是□否
27
***
***
现执行版本
□是否
28
***
***
现执行版本
□是□否
29
***
***
现执行版本
□是□否
30
***
***
现执行版本
□是□否
31
***
***
现执行版本
□是□否
32
***
***
现执行版本
□是□否
33
***
***
现执行版本
□是□否
34
***
***
现执行版本
□是□否
35
***
***
现执行版本
□是□否
36
***
***
现执行版本
□是□否
37
***
***
现执行版本
□是□否
38
***
***
现执行版本
□是□否
39
***
***
现执行版本
□是□否
40
***
***
现执行版本
□是□否
41
***
***
现执行版本
□是□否
结论：
确认人：
日期：
复核人：
日期：
4.2设备、设施及公用系统确认：
设备名称
型号
验证报告名称及编号
是否在验证有效期内
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
***
***
□是□否
结论：
确认人：
日期：
复核人：
日期：
4.3关键人员确认：
与*****生产工艺验证相关的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，检查结果合格并在有效期内；与*****生产工艺验证相关的人员已经接受了验证相关知识培训，确认情况如下表（附培训记录）。
序号
姓名
职务
标准
是否合格
1
***
***
生产有关的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，检查结果合格并在有效期内；均已接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。
□是□否
2
***
***
□是□否
3
***
***
□是□否
4
***
***
□是□否
5
***
***
□是□否
6
***
***
□是□否
7
***
***
□是□否
8
***
***
□是□否
9
***
***
□是□否
10
***
***
□是□否
11
***
***
□是□否
12
***
***
□是□否
13
***
***
□是□否
14
***
***
□是□否
15
***
***
□是□否
16
***
***
□是□否
17
***
***
□是□否
结论：
确认人：
日期：
复核人：
日期：
4.4工艺参数控制确认：
根据风险评估情况，按*****工艺要求进行确认，汇总了*****制剂生产各生产工序工艺参数范围，确认验证过程中的工艺参数的一致性。
工序
控制项目
可接受标准
实际生产过程检查情况
备注
配料
物料
双人复核，物料名称、规格、批号、数量应与批生产指令相一致；物料来源应与质量部批准的合格物料供应商名单一致。
□是□否一致
见附件1（合格物料供应商名单）
制粒
干燥
整粒
***
***
□是□否一致
见附件2
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
压片
***
***
□是□否一致
见附件3
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
包衣
***
***
□是□否一致
附件：
包衣记录
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
附件：
中间产品报告单
***
***
□是□否一致
内包装
***
***
□是□否一致
附件4
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
外包装
***
***
***
□是□否一致
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
***
***
□是□否一致
结论：
确认人：
日期：
复核人：
日期：
4.5成品质量确认：
批号
检测结果
项目
性状
鉴别
外观
崩解时限
含量测定
微生物限度
***
***
***
***
***
***
***
***
结论：
确认人：
日期：
复核人：
日期：
4.6稳定性考察试验
本次验证批量为工艺正常批量（每批***），验证的三批次产品需进行稳定性考察试验，由质量部制订稳定性考察方案，制定取样、考察、检测计划，稳定性考察试验结果用于证实按照验证过的工艺参数进行生产的*****（糖衣片），质量稳定、可靠，并且考察药品在有效期内质量情况，以确认药品能在标示的贮存条件下，有效期内产品质量始终符合质量标准的各项控制指标。
4.7偏差和变更控制：
4.7.1偏差控制
方案执行过程中若发生偏差，应根据《偏差处理管理制度》（***）进行处理，准确找出偏差的根本原因，并采取有效的预防措施，并按要求填写偏差处理记录。
偏差列表：
偏差列表
偏差编号
附件
描述
时间
记录人
4.7.2变更控制
方案执行过程中如有特殊需要对验证系统进行变更，应按《变更控制管理制度》（***）提出变更申请，经评估、批准同意后实施变更，并按要求填写变更申请相关记录。
变更控制列表：
变更控制列表
变更编号
附件
描述
时间
记录人
5.验证结果评定与结论
质量部负责收集各项验证、试验结果记录，根据各项记录数据起草验证报告，报验证小组审核。
通过对整个验证过程各行动执行情况、偏差变更处理情况、检验结果情况等进行综合评审，做出验证结论，确认验证的有效期，再由验证小组组长填写《药品生产工艺验证合格证》。
6.时间进度安排
6.1验证批量：
制剂每批生产***。
6.2验证批次：
***进行连续3批*****制剂生产。
6.3时间安排：
***。
7.附件
附件1：
称量情况确认表
附件2：
制粒生产过程记录表
附件3：
压片生产过程记录表
附件4：
包装质量检查记录表
其他附件：
合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生产工艺验证合格证
药品生产工艺验证合格证
验证方案：
*****（糖衣）工艺再验证方案
验证项目：
工艺
验证报告：
*****（糖衣）工艺再验证报告
验证时间：
验证结论：
验证与确认委员会主任：
年月日
附件1：
称量情况确认表
生产批号
物料名称
可接受标准
检查结果
来源
批号
数量（kg）
称量人
复核人
***
***
***
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--------
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***
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***
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--------
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