第三篇 外周神经系统2.docx

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第三篇外周神经系统2

新乡医学院成人教育教案首页

授课教师：

孙彭利职称：

讲师

课程名称

药物化学

授课题目

第三章外周神经系统药物第四节H1受体拮抗剂第五节局部麻醉药

授课对象

成人药学

时间分配

H1受体拮抗剂60min

局部麻醉药60min

课时目标

1掌握马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、咪唑斯汀、普鲁卡因、利多卡因的结构与化学名、理化性质及用途。

2掌握组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的基本结构类型及其构效关系。

授课重点

1、组胺H1受体拮抗剂基本结构类型。

2、马来酸氯苯那敏、普鲁卡因的结构与化学名、理化性质及用途。

。

授课难点

组胺H1受体拮抗剂基本结构类型。

局部麻醉药的构效关系

授课形式

讲授法为主、讨论为辅

授课方法

PPT结合板书

参考文献

1.郑虎主编《药物化学》第5版人民卫生出版社

2.仉文生，李安良主编《药物化学》第1版，高等教育出版社

思考题

1、写出马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶的结构与化学名。

2、简述组胺H1受体拮抗剂基本结构类型。

3、写出普鲁卡因和利多卡因的化学结构并命名。

教研室主任及课程负责人签字

教研室主任（签字）课程负责人（签字）

年月日年月日

第四节　组胺H1受体拮抗剂

HistamineH1ReceptorAntagonists

一、概述

组胺Histamine：

一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。

存在于肥大细胞中，当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，组胺释放进入细胞间液。

Histamine的生物合成：

组胺受体的生理效应和拮抗剂：

亚型

H1受体

H2受体

H3受体

生理效应

引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩

引起毛细血管舒张

参与变态反应

引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加

作用尚不明确

拮抗剂

马来酸氯苯那敏

盐酸西替利嗪

西咪替丁

雷尼替丁

抗组胺药物分类：

依作用环节不同分为：

组胺酸脱羧酶抑制剂、阻断组胺释放的抗组胺药、受体拮抗剂。

组胺受体拮抗剂又可分为组胺H1受体拮抗剂和组胺H2受体拮抗剂。

根据化学结构类型又可分为：

①乙二胺类。

②哌嗪类。

③氨基醚类。

④丙胺类。

⑤哌啶类。

⑥三环类。

根据组胺受体拮抗剂的发展历史及对中枢神经系统的影响，可分为三代：

①经典H1受体拮抗剂——第一代抗组胺药：

苯海拉明、氯苯那敏等。

缺点：

脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢。

一般都有中枢抑制和镇静的副作用。

②非镇静性H1受体拮抗剂——第二代抗组胺药：

西替利嗪、阿司咪唑等。

特点：

引入亲水性基团（氨基醚类，哌嗪类），难以通过血脑屏障进入中枢，

克服了镇静作用。

对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用（丙胺类，三环类）

缺点：

心脏毒性。

③第三代H1受体拮抗剂：

非索那定、左旋卡巴司汀等。

特点：

对H1受体的选择性更高，无镇静作用，无肝脏的首过效应。

治疗过敏性鼻炎和慢性荨麻疹。

二、典型药物

（一）马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

1.结构与命名

N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）

-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐

结构特点：

丙胺类：

将乙二胺类中的N-换成-C。

结构中有一个手性中心，S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。

R-构型（左旋）为消旋体的1/90

扑尔敏为消旋体。

2.性质：

①呈叔胺类显色反应：

与枸橼酸醋酐在水浴上加热，显红紫色。

②可使高锰酸钾褪色：

在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失。

3.代谢：

吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。

主要以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物、及未知的极性代谢物随尿排出。

4.临床应用：

作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。

用于过敏性疾病、鼻炎，皮肤粘膜的过敏、荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热、接触性皮炎、药物和食物引起的过敏性疾病等。

副作用：

嗜睡、口渴、多尿等。

5.合成

6.结构改造：

丙烯类似药物

阿伐斯汀（Acrivastine）

选择性阻断H1受体，亲水性强，难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。

适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹等。

活性：

E型体>Z型体。

（二）盐酸赛庚啶CyproheptadineHydrochloride

1.结构与命名

1-甲基-4-（5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基）

哌啶盐酸盐倍半水合物。

三环类抗组胺药：

将两个芳环的邻位相互连结，

形成三环类H1受体拮抗剂。

2.作用与用途

较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。

适用于过敏性疾病，如荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它

因可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。

3.相关药物：

吩噻嗪类

氯雷他定：

强效选择性H1受体拮抗剂。

无抗胆碱活性和中枢抑制作用，口服起效快，作用持久。

适用于过敏性鼻炎、荨麻疹等。

（三）盐酸西替利嗪CertirizineHydrochloride

·2HCl

1.结构与命名

2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐

2.结构特点

哌嗪类抗组胺药，氮原子上带二苯甲基，有时苯环对位有氯取代，另一氮原子上取代基的变换较多。

3.合成

4.作用与用途

选择性作用于H1受体，对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。

不易透过血脑屏障，属非镇静性抗组胺药。

临床用作抗过敏药，作用强而持久。

吸收快而好，绝大部分以原形经肾消除。

5.其它哌嗪类抗组胺药

去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特。

（四）咪唑斯汀Mizolastine

1.结构与命名

2-[[1-[1-[（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶基-4-基]甲基氨基]嘧啶-4（3H）-酮

2.结构特点与性质

结构上属哌啶类。

由一个芳环、三个含氮杂环，以碳-氮键的方式连接，两个胍基掺入在杂环中。

氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中。

有很弱的碱性，整体分子相对稳定。

3.吸收和排泄

生物利用度为90%，口服1.5h达到血浆药物峰浓度。

与血浆蛋白高度结合，游离药物约占血药浓度的1.6%。

具较高的分布值（98－234L）。

皮肤疱液与血浆药物浓度之比为50%。

消除半衰期6.1—25h，平均13.7h。

代谢途径主要为在肝中的葡萄糖醛酸化，很少经P450代谢，且代谢物无抗组胺活性。

4.临床应用

对H1受体有高度特异性和选择性，起效快，作用时间长，还有抗炎作用。

5.哌啶类相关药物

阿司咪唑（息斯敏）（Astemizole）

强效H1受体拮抗剂。

不易通过血脑屏障而不具中枢抑制作用。

不具抗胆碱和局麻作用。

适用于过敏性鼻炎、结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏症。

代谢产物去甲阿司咪唑也具有抗组胺活性。

第五节　局部麻醉药

LocalAnesthetics

一、概述

（一）局部麻醉药的作用

局部麻醉药是指在身体的限定范围内，能可逆、暂时阻断神经传导，使失去感觉，以便进行口腔、眼科、妇科和外科小手术。

它是通过作用于神经膜上Na+通道，减少Na+通过，影响膜电位，从而阻断神经冲动传导。

（二）局部麻醉药的结构类型

1.对氨基苯甲酸酯类：

普鲁卡因、苯佐卡因、丁卡因

2.酰胺类：

利多卡因、罗哌卡因、布比卡因

3.氨基酮类：

达克罗宁

4.氨基醚类：

奎尼卡因

5.氨基甲酸酯类：

地哌冬（狄奥散）

6.脒类：

非那卡因

二、典型药物

·HCl

（一）盐酸普鲁卡因

1.结构与命名：

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐

4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride

2.历史发展

早期麻醉药的替代方法：

物理方法：

绞索捆绑、木棒击头等。

植物有效成分或中药制剂：

16世纪：

南美古柯树叶可止痛。

1860年，提取得到可卡因，有局麻作用。

1884年用于临床。

但由于其成瘾性及其它一些毒副反应，如致变态反应性、组织刺激性、水溶液不稳定等，使其临床应用受到限制，激发人们对可卡因的结构进行研究和改造，以寻找更好的局麻药。

可卡因的结构简化：

将可卡因水解得到爱康宁、苯甲酸和甲醇，均无局麻作用。

用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，局麻作用消失，说明苯甲酸酯是主要药效结构。

进一步研究发现，爱康宁结构中的双环结构并非药效必需结构。

1890年，证实了对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）有局麻作用。

1904年得到普鲁卡因Procaine。

3.理化性质

⑴还原性

结构中有芳伯氨基：

易被氧化变色，pH、温度、紫外线、氧、重金属离子可加速氧化。

制剂时，须控制pH、温度，通入惰性气体，加入抗氧剂、金属离子掩蔽剂等。

贮存时须避光。

⑵水解性

结构中含有酯键，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。

pH和温度均是其影响因素。

pH3～3.5最稳定，温度升高，水解加速。

⑶鉴别反应

Procaine显芳伯胺的反应

在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料，可用作鉴别。

4.Procaine临床应用

具有良好的局部麻醉作用。

用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。

毒性低，无成瘾性。

至今仍为广泛使用的局部麻醉药。

5.体内代谢

主要水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。

前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出，后者30%随尿排出。

其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。

6.合成

6.Procaine的结构改造

缺点：

易水解失效，作用持续时间短，不稳定。

改造：

氨基侧链

苯环上

碳链上

（1）苯环上的改造

目的：

增加位阻，以使酯基的水解减慢，局部麻醉作用增强。

如：

羟普鲁卡因，氨布卡因，

美布卡因，丙美卡因

（2）碳链的改造

碳链上引入甲基，因立体障碍使酯键不易水解，麻醉作用延长。

（3）氨基侧链的改造

（二）盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride

1.结构与命名

·HCl·H2O

N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物

2.结构特点

结构中的酰胺键：

较酯键稳定。

两个邻位均有甲基，具空间位阻，使Lidocaine不易水解，体内酶解的速度比较慢。

3.作用特点

局部麻醉作用比Procaine强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性相应较大。

治疗室性心律失常（静脉给药）：

室性心动过速和频发室性早搏

4.代谢途经

Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢

1.合成

（三）盐酸达克罗宁DyclonineHydrochloride

1.结构与命名

·HCl

1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐

以电子等排体-CH2-代替-O-，成酮类化合物。

2.作用特点

有很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久。

毒性较Procaine低。

只作表面麻醉药。

由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射。

三、局部麻醉药的构效关系

结构骨架

构效关系：

1、亲酯部分：

可为芳烃、芳杂环，这部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：

>

>

>

环上给电子基取代有利于两性离子形成，活性增加；吸电子基取代活性下降。

2、亲水部分：

一般为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最常见。

3、中间部分：

决定药物稳定性。

影响作用时间次序：

>

>

>

影响作用强度次序：

>

>

>

在苯环与羰基之间插入如-CH2-、-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。

若插入共轭基团如-CH=CH-等则活性保持。

酰胺类也可形成两性离子型。