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抗寄生虫药

第46章抗寄生虫药

第一节抗疟药

疟疾是由疟原虫所引起的、由雌性按蚊传播的寄生虫性传染病。

根据致病疟原虫的不同，将疟疾分为间日疟、三日疟、恶性疟和卵形疟四种，其中卵形疟较罕见。

间日疟、三日疟分别由间日疟原虫和三日疟原虫引起，两者合称良性疟；恶性疟由恶性疟原虫引起，病情较严重，甚至危及生命。

抗疟药是防治疟疾的重要手段。

一．疟原虫的生活史及疟疾的发病机制

分为人体内的无性生殖阶段和雌性按蚊体内的有性生殖阶段。

人体内的无性生殖阶段可分为以下各期：

原发性红细胞外期10-14天

红细胞内期不同病原有所不同

继发性红细胞外期

二．抗疟药的分类

1．主要用于控制症状的抗疟药

氯喹、奎宁、青蒿素等。

通过杀灭红细胞内期的裂殖体，中断疟原虫的无性生殖周期，发挥控制症状发作和症状抑制性预防作用。

2．主要用于控制复法和传播的药物

伯氨喹等。

通过杀灭间日疟继发性红细胞外期的子孢子及各种疟原虫的配子体，控制疟疾的复发和传播。

3．主要用于病因性预防的抗疟药

乙胺嘧啶、磺胺类。

通过杀灭原发性红细胞外期的疟原虫，发挥病因性预防作用。

三．常见的抗疟药

1．主要用于控制症状的药

氯喹

体内过程①口服吸收快，抗酸药可干扰其吸收;

②达峰时间为3-5小时，数天至数周;

③红细胞内的浓度比浴血浆浓度高约10-20倍，而在被疟原虫入侵的红细胞中的浓度又比正常红细胞中高出25倍;

④50%的药物在肝脏代谢，原形机器代谢产物主要从尿中排出。

药理作用和临床应用:

1．抗疟作用：

氯喹对间日疟和三日疟原虫以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能快速有效地控制疟疾的临床发作。

特点：

起效快、疗效高、作用持久.

氯喹具有在红细胞内尤其是被疟原虫入侵的饿红细胞内浓集的特点，有利于杀灭疟原虫。

也能预防性预防控制疟疾症状发作。

氯喹对红细胞外期疟原虫无效，不能用于病因性预防，也不能根治间日疟。

机制为：

①应用氯喹后，疟原虫溶酶体内药物的含量高出宿主溶酶体1000倍以上，由此认为疟原虫有浓集氯喹的特异机制；

②氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋中，形成稳固的DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和转录，从而抑制疟原虫的分裂繁殖；

③疟原虫在消化血红蛋白时释放血红素溶解原虫细胞膜;

④氯喹为弱碱性药物，能升高事物泡内Ph值，降低蛋白酶的活性，从而减弱疟原虫利用宿主血红蛋白的功能。

2．抗肠道外阿米巴病作用

氯喹能杀灭阿米巴滋养体。

可用于治疗阿米巴脓肿。

3．免疫抑制作用

大剂量氯喹能抑制免疫反映，偶尔用于类风湿性关节炎\系统性红斑狼疮等免疫功能紊乱性疾病。

不良反应与注意事项：

①头痛、头昏、耳鸣、胃肠道反应、烦躁、皮肤瘙痒等常见，停药后可消失;

②长期大量应用可见角膜浸润，表现为视力模糊，少数影响视网膜，可引起视力障碍，应定期进行眼科检查;

③6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者易产生溶血、精神症状，但少见;

④大剂量或快速静脉给药时可致低血压、心功能受抑、心电图异常、心脏骤停等，给药剂量大于5克可致死；

⑤有致畸作用，孕妇禁用。

奎宁

药理作用和临床应用：

①对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能控制临床症状，但疗效不及氯喹；

②对间日疟和三日疟的配子体也有效，但对恶性疟的配子体无效。

对红细胞外期疟原虫也无明显作用。

主要用于耐氯喹或对多种药物耐药的恶性疟，尤其是脑疟；

③有减弱心肌收缩力，减慢传导，延长不应期，兴奋子宫平滑肌，抑制中枢神经系统和微弱的镇痛作用。

不良反应与注意事项：

1.金鸡钠反应：

奎宁以及金鸡钠树皮中提取的其它生物碱，治疗剂量时可引起一系列反应，称为金鸡钠反应，表现为耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹泻、视力模糊和听力减退等，甚至发生暂时性耳聋，多见以重复给药时，停药一般能恢复，个别病人小剂量单用也可出现金鸡钠反应。

2.心血管反应

3.特异质反应

4.其它奎宁能刺激胰岛素分泌，引起高胰岛素血症和低血糖。

对妊娠子宫有兴奋作用。

孕妇慎用。

甲氟喹

药理作用和临床应用：

杀灭红细胞内期疟原虫滋养体的药物。

用于控制症状。

主要用于耐氯喹或多种药物耐药的恶性疟，与长效磺胺和乙胺嘧啶合用可增强疗效、延缓耐药性发生。

不良反应与注意事项：

1．恶心、呕吐、腹泻、腹痛、焦虑、眩晕，呈剂量相关性；

2．神经精神症状共济失调、视力或听力紊乱、忧虑、失眠、幻觉、偶见精神病等；

3．动物实验可致畸、影响发育，孕妇及2岁以下幼儿禁用。

咯萘啶

对红细胞内期疟原虫有杀灭作用，对耐氯喹的恶性疟也有效。

可用于治疗各种类型的疟疾，包括脑型疟。

机制；破坏疟原虫复合膜及食泡结构有关。

不良反应：

轻微而少见。

表现为食欲减退、恶心、头痛、头晕、皮疹和精神兴奋等。

青蒿素

药理作用和临床应用：

1．对红细胞内期滋养体有杀灭作用，对红细胞外期无效。

2．抗疟机制可能是血红素或铁催化青蒿素形成自由基破坏原虫表膜和线粒体结构，导致疟原虫死亡。

用于治疗间日疟和恶性疟。

3．与氯喹只有低度交叉耐药性，对耐氯喹虫株感染仍有良好疗效。

4．青蒿素可通过血脑屏障，对凶险的脑型疟疾有良好的抢救效果。

5.复发率高。

6.与长效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延缓耐药性的发生。

不良反应与注意事项：

与奎宁合用抗疟作用相加，与甲氟喹合用为协同作用，与氯喹或乙胺嘧啶合用则表现为拮抗作用。

蒿甲醚和青蒿琥酯

1.两药作用机制同青蒿素，抗疟效果强于青蒿素，近期复发率低；

2.与伯氨喹合用，进一步降低复发率。

伯氨喹

药动学：

1.吸收:

口服吸收迅速。

2.分布:

肝,脑,肺,心等。

3.代谢和排池:

肝内代谢,经肾排池快,T1/2仅3～6h。

药理作用和临床应用：

1．对间日疟红外期子孢子有较强的杀灭作用，是防治间日疟的主要药物；

2．与红内期抗疟药合用，能根治良性疟，减少耐药性的产生；

3．能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止各型疟疾传播。

对红内期无效。

4．可能机制：

损伤线粒体以及代谢产物6-羟衍生物促进氧自由基生成或阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。

不良反应：

1．毒性较大，治疗量可引起头痛、恶心、呕吐、腹痛等，停药可恢复；偶见轻度贫血、发绀、白细胞增多等；

2．大剂量——高铁血红蛋白血症；

3．有蚕豆病史及家族史者禁用。

3．主要用于病因性预防的药物

乙胺嘧啶

【药动学】

1.口服吸收慢而完全；

2.主要分布于肾、肺、肝、脾等；

3.消除缓慢；

4．代谢物从尿排泄，原形可经乳汁分泌。

【药理作用】

1.作用机制与磺胺类相同;

2.对原发性红外期原虫及蚊体内孢子增殖有效。

3.毒性较小,治疗量安全,主要用于预防。

【不良反应】

1．偶可致皮疹；

2．长期大剂量使用可能干扰叶酸代谢；

3．过量引起急性中毒；

4．肝肾损害；

5．动物实验有致畸作用。

磺胺类和砜类

与PABA竞争二氢碟酸合酶，从而抑制疟原虫二氢碟酸的合成。

主要用于耐氯喹的恶性疟。

与乙胺嘧啶或TMP合用可增强疗效。

4．抗疟药的合理使用

1.联合用药──控制症状，根治，防止传播；

2.脑型疟:

青蒿素,奎宁,氯喹ivgtt+糖皮质激素；

3.恶性疟耐药治疗:

咯萘啶+乙胺嘧啶。

第二节抗阿米巴病及抗滴虫病药

一、抗阿米巴病药

阿米巴病由阿米巴原虫引起。

阿米巴原虫包括:

①包囊体:

传染源；

②滋养体:

致病体，肠内（与细菌共生），肠外脓肿。

甲硝唑（灭滴灵）

【药动学】

1.吸收：

口服吸收迅速而完全；

2.分布：

广泛，胎盘，乳汁，胆汁中浓度=血浆；

3.代谢和排泄：

肝内代谢，60～80%（经肾排池（20%原形）,T1/2=8h,尿呈深红色。

【临床应用】

1.抗阿米巴作用

（1）对大小滋养体均有杀灭作用；

（2）对急,慢性阿米巴痢疾,肝脓肿首选；

（3）对肠道阿米巴须与它药合用,喹碘仿（浓度低,且对包囊体无效）。

2.阴道滴虫病

（1）对阴道正常菌不影响；

（2）阴道滴虫首选药。

3.厌氧菌：

厌氧菌通常不致病，但机体抵抗力下降时→脑脓肿，牙周脓肿，盆腔脓肿，也可用于术后腹腔感染，菌血症，骨髓炎，中耳炎，乳头炎，上呼吸道感染。

4．抗贾地鞭毛虫

5．肝性脑病：

抑制肠道细菌→产氨↓

【不良反应】

胃肠道反应常见，头晕，头痛，口干。

金属异味感；大剂量可引起肾功损害，视神经系统症状，长期应用致畸，与酒精合用时乙醇代谢↓。

吐根碱（依米丁）

特点：

1．局部刺激严重（口服），仅用于肌注或深部皮下注射；

2．在组织内可达到有效的杀灭滋养体作用，肠内浓度低；

3．毒性作用大，心血管系统，胃肠道，局部刺激，神经肌肉症状。

4．用于甲硝唑治疗无效或禁用的急性阿米巴痢疾与肝脓肿。

二氯尼特

特点：

1．直接杀灭阿米巴滋养体，单用无症状的包囊者有效，也可用于治疗慢性阿米巴痢疾；

2．用甲硝唑控制症状后再用二氯尼特可肃清肠腔内包那囊，减少复发；

3．对肠外阿米巴无效；

4．大剂量时可导致流产。

巴龙霉素

特点：

1．直接作用（滋养体）；

2．间接作用；

3．用于急性阿米巴痢疾。

氯喹

用于甲硝唑无效或禁忌的阿米巴炎或肝脓肿。

二、抗滴虫病药

甲硝唑（灭滴灵）首选。

乙酰砷胺

第三节抗血吸虫病药和抗丝虫病药

一、抗血吸虫病药

70年代发现吡喹酮高效、低毒、疗程短、口服有效，是血吸虫病防治史上的一个突破。

吡喹酮

特点：

1．对单一或混合感染均有效；

2．对其他吸虫，如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫有显著杀灭作用；

3．对各种绦虫感染和其幼虫引起的囊虫病、包虫病都有不同程度的疗效。

4．机制：

增加虫体被对Ca2+的通透性，干扰虫体内Ca2+平衡有密切关系。

5．不良反应少且短暂。

短期内发生腹部不适、腹痛、腹泻、头痛、眩晕、嗜睡；少数出现心电图改变。

二、抗丝虫病药

乙胺嗪

特点：

1．口服吸收迅速，均匀分布各组织，反复给药无蓄积性，碱化尿液延长半衰期；

2．对班氏丝虫和马来丝虫的微丝蚴及成虫均有杀灭作用；

3．对淋巴系统中的成虫也有毒杀作用，但需较大剂量或较长疗程用药；

4．毒性较低，可引起厌食、恶心、呕吐、头痛、无力等。

第四节抗肠蠕虫药

肠道蠕虫分为三类：

肠道线虫、肠道绦虫、肠道吸虫，我国以肠道线虫最为普遍。

甲苯达唑

特点：

1．广谱驱虫药，对蛔虫、钩虫、蛲虫、鞭虫、绦虫和粪类圆线虫有效；

2．机制：

抑制虫体对葡萄糖的摄取减少糖原量，减少ATP生成，妨碍虫体生长发育。

3．对钩虫卵、蛔虫卵和鞭虫卵及幼虫有杀灭作用。

4．用于上述肠道蠕虫单独或混合感染。

5．首过效应明显。

阿苯达唑（肠虫清）

1．具有广谱、高效、低毒的特点。

2．对蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫和粪类圆线虫，绦虫类的猪肉绦虫、牛肉绦虫、作用及其机制基本同甲苯达唑。

3．对肠道外寄生虫病，如棘球蚴病（包虫病）、囊虫症、旋毛虫病，以及华支睾吸虫病、肺吸虫病等也有较好疗效；

4．对脑囊虫症，也有较缓和的治疗作用。

5．有胚胎毒性和致畸作用。

哌嗪

1．对蛔虫和蛲虫有较强的驱除作用。

机制：

主要改变虫肌细胞膜对离子的通透性，使虫体肌肉超极化，抑制神经-肌肉传递，致虫体发生弛缓性麻痹而随肠蠕动排出。

还可使虫体肌肉收缩的能量供应受阻。

2．大剂量可引起消化道反应。

左旋咪唑

1．对多种线虫有杀灭作用，对蛔虫作用强；

2．用于蛔虫、钩虫、蛲虫感染，对丝虫病和囊虫症有一定疗效；

3．偶有消化道反应。

噻嘧啶

广谱抗肠蠕虫药，对钩虫、绦虫、蛲虫、蛔虫、毛圆线虫感染均有较好疗效，但对鞭虫无效。

恩波维胺

曾作为单一蛲虫感染首选。

氯硝柳胺

对牛肉绦虫、猪肉绦虫、阔节裂头绦虫和短膜壳绦虫感染都有良好疗效，尤以对牛肉绦虫的疗效为佳。

机制：

主要抑制绦虫线粒体内ADP的无氧磷酸化，阻碍产能过程，也抑制葡萄糖摄取，从而杀死其头节和近端节片，但不能杀死节片中的虫卵。

抗肠蠕虫药的适应症和合理选用

首选药物次选药物

蛔虫感染甲苯达唑，阿苯达唑噻嘧啶，哌嗪，左旋咪唑

蛲虫感染甲苯达唑，阿苯达唑噻嘧啶，哌嗪，恩波维胺

钩虫感染甲苯达唑，阿苯达唑噻嘧啶

鞭虫感染甲苯达唑

丝虫感染吡喹酮氯硝柳胺

囊虫病吡喹酮、阿苯达唑

包虫病阿苯达唑吡喹酮、甲苯达唑