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hallmarksofcancer中文版
在飞速发展了25年后，肿瘤学的研究已经形成了一个丰富而复杂的知识体系，揭示了肿瘤作为一种疾病涉及到其基因的动态改变。
这些是建立在发现突变基因的基础之上的，即：
增殖功能的活跃、抑制退行功能的丧失。
肿瘤基因的这两方面特征均已通过它们在人类/动物细胞中的变更以及实验模型诱导出的表型得到证实。
（Bishop和Weinberg1996）。
有人认为对肿瘤的起源和治疗的研究在未来得25年将会沿用近几年的相同方法，因为在本来已纷繁复杂的科学文化上再加入更为深奥的层面简直无法想象。
但我们仍然期望：
肿瘤的研究将会涉及到完全不同的科学领域，超越过去的25年。
当然很多改变将会在技术水平上展现，但是最后更多的基础变化是概念上的。
我们预见肿瘤学的研究会发展成一门逻辑科学，那时，这种疾病在临床和实验中所表现出来的复杂艰涩通过一系列的基本原理将会变得通俗易懂。
其中的一些原理现在正在编撰中。
我们讨论一下现在文章中运用的一些：
正常人类细胞变成恶性肿瘤细胞的规则。
需要提醒一下的是：
在过去十几年的研究中已经揭示了一小部分的分子、生物和细胞特性的获得性能力，存在于大多数也许所有类型的人类肿瘤中。
我们这样简单化的观念直接来自细胞生物学的研究，这些研究表明所有的哺乳动物细胞均运作一个类似的分子机制来调节他们的繁殖、识别和死亡。
有证据表明人类肿瘤的发生是一个多阶梯的过程，这些进程反映了致使正常人类细胞变成高度恶性生物的遗传变异。
许多人群中发现的肿瘤都是与年龄有关的四至七成几率的随机化事件。
器官学的病理学研究表明损害一般都出现在正常细胞进化成恶性肿瘤细胞过程的中间阶段。
（Foulds,1954）
这个发现已经被大量研究有力地证实了，它揭示肿瘤细胞的基因在许多地方总是多变的，它的损害可以微小到只有点的突变，也可以明显到发生染色体的改变。
培养细胞的变更是一个自发的多阶段过程：
啮齿类细胞在其获得肿瘤发生能力前至少需要两个传入性改变，而相应的人类细胞则更难以改变。
基因转录模型已经反复证实了这样一个结论：
小鼠肿瘤发生是一个多限制的过程。
（1998）。
综上所述，人类肿瘤和动物模型的观察说明肿瘤的发展阶段是经由一个类似达尔文进化过程。
在成功的遗传变异中，这种或那种类型的生长优势导致正常细胞向肿瘤细胞进行性的转变（1954）。
特征列举
肿瘤进展的障碍表现在了目的论中：
肿瘤细胞是在正常细胞繁殖和动态平衡调节通路中发生了背叛。
有超过100个清楚的肿瘤类型和肿瘤亚型在特殊器官中被发现。
这种复杂性就导致了一些问题：
为使一个正常细胞发生癌变，需要有多少靶细胞的调节通路被打断？
在人类肿瘤中是否也有同样的调节通路？
哪些通路是在细胞自身基础上发生的，哪些通路是与微环境中接受到的信号相关联的？
庞大而多样的肿瘤联合基因集合对个别组的调整循环是否有约束？
我们认为这个庞大的肿瘤基因体系在恶性生长的细胞生理学上表现在六个实质性的方面。
（图1）生长信号的自身满足、抑制生长信号的钝化、程序细胞死亡的逃避、潜在的无限复制性、持续血管生长、组织入侵和转移。
每一种生理学的改变，在肿瘤发展中异常的能力的获得都打破了细胞和组织正常的抗癌机制。
我们认为这六种功能在大多数也许所有的人类肿瘤类型中都普遍存在。
这种防御的多样性也许可以解释为什么肿瘤在人类平均生命期中相对罕见。
以下我们逐一介绍，同时举例证明其功能的重要性，并阐述这些功能在人类肿瘤中获取的途径。
获得性功能之一：
生长信号的自身满足
正常细胞在他们从休眠期进入到活跃的增殖期前需要获得有丝分裂的生长因子（GS）。
这些信号经由跨膜受体与明确标记的信号分子相结合而传入细胞内，这些信号分子包括：
可扩散的生长因子、细胞外基质的组成成分、细胞与细胞之间的粘附/交互分子。
据我们所知，没有一种正常细胞可以在刺激因子缺乏的情况下繁殖，肿瘤的许多致癌基因是采用某种方法模拟正常的生长因子而作用的。
细胞繁殖进化时依赖于生长因子是很显然的，典型的繁殖只有在合适的有丝分裂因素和适宜的组成成分时才会发生。
这些行为与肿瘤细胞形成了强烈的对比，肿瘤细胞总是表现出很少依赖外生长因子。
结论就是肿瘤细胞产生许多自身的生长因子，而减少依赖正常组织微环境的刺激。
这种外源性信号依赖的丧失严重破坏了组织内不同细胞的正常行为所形成的自身平衡。
获得性生长因子自身满足在六大能力中首先被明确定义的，很大程度是因为支配它的致癌基因的普遍流行。
其中用以获取自足能力的三大分子基础是明确的：
细胞外生长信号的改变，跨膜信号传递者的改变，细胞内执行通路的改变。
大多数情况下，一种细胞分泌可溶的有丝分裂生长因子来刺激另一种细胞的增殖，即：
异型性信号途径。
然而许多肿瘤细胞能够自我合成生长因子诱发自身反应，从而形成一个正反馈的信号循环。
在肿瘤发病机理中，把生长刺激因子转换到细胞内部的细胞表面受体便是突变的靶点。
通常运载酪氨酸激酶到细胞质范围的生长因子受体，在许多肿瘤中是超表达的。
受体的超表达会使肿瘤细胞对本来不会引发繁殖的生长因子的周围水平高度敏感。
（1997）例如，在胃、脑、和胸部肿瘤中有表皮生长因子受体（EGF-R/erb的过度表达，HER2/neu受体在胃癌和乳腺癌的中超表达（1987，1988）。
另外，过度表达的GF受体可以释放配体-依赖信号，后者同样也可以通过受体结构的改变来获取,例如：
EGF受体截短后的变体即缺乏许多细胞内的激活要素。
肿瘤细胞也能切换受体的细胞外成分，从而吸引促生长信号。
这种细胞表面受体是具用双向功能的异型二聚体，它连接了细胞和细胞外基质（ECM），细胞外受体结合了ECM中的特殊成分便能传递信号进入细胞内，从而影响细胞的行为，使之从静止转向活跃期和抑制调亡。
相反的，如果结合失败，将导致细胞运动的减少、诱导凋亡、细胞休眠。
无论是配体-激活GF受体或是胞外GF受体，一旦与ECM结合后均可以激活SOS-RAS-RAF-MAP激活酶路径（1998，1999）。
获得性GF自足功能中最为复杂的机制是通过受体接受了信号后，细胞内通路组成成分的改变。
SOS-RAS-RAF-MARK在这儿起者中心作用。
在大约25%的人类肿瘤中，ras蛋白在结构上发生了改变使得促有丝分裂的信号能进入细胞，而不需要正常的上传信号的刺激。
（1993）。
我们设想在所有人类肿瘤中均存在生长信号通路的异常。
虽然目前很难明确的加以证实，但已有充足的线索。
例如研究最为透彻的肿瘤-直肠癌中大约一半以上发生了致癌基因的突变。
我们推测其余的肿瘤在其它生长信号通路中存在缺陷。
这些易变的，生长-刺激机制的本质仍然不十分清楚。
在20几年的精深的研究中，哺乳动物细胞的生长信号循环的线形图表已成为了焦点。
（表二）中心SOS-RAS-RAF-MAP有丝分裂激酶释放的下游受动路径已经被发现了。
（1997，1998）。
它也通过与多种其他路径的交叉感应有联系；这些交叉联系能够使外细胞信号引出多细胞生物效应。
例如，促P13存活激酶和RAS蛋白交互作用使生长信号能同时唤醒细胞内的存活信号（1998）
虽然癌细胞所获得的自发生长信号在概念上可以有所满足，但仍过于简单。
我们过去对肿瘤生长的研究中，把实验的焦点都放在基因错乱的肿瘤细胞上。
但事实上，越来越多的证据表明，要成功解释肿瘤生长的反常，需要我们理解肿瘤中辅助细胞的贡献，这些表面正常的旁观者，例如：
成纤维细胞、内皮细胞，它们在促肿瘤增殖中起着关键的作用。
（图3）。
在正常组织中，细胞会被周围细胞引导生长（旁分泌信号）或通过系统内分泌信号。
细胞/细胞生长信号的传递也象人类肿瘤一样运作；事实上，所有肿瘤均有一些独立的细胞组成，并通过异源性信号相互交流。
在解释癌细胞的增殖中，细胞间的异源性信号最终可能被证实同上面所提到的肿瘤细胞自发增殖机制一样重要。
例如：
许多肿瘤增殖的生长信号均起源于肿瘤组织的基质成分，然而目前很难证实这些想法以重塑获得性GF自治的逻辑。
成功的肿瘤细胞是那些获得使其周围正常细胞释放大量生长刺激因子能力的细胞。
（1998）实际上，在一些肿瘤里，这些合作细胞最后从正常细胞分离，与其周围的恶性细胞共同进化以便持续地生长。
（1998，1999）。
甚至于，被肿瘤吸引的炎性细胞也会促进（而不是清除）恶性细胞（1999），这是另一个正常细胞被用来增强肿瘤细胞生长的现象，这也是获得的必要能力。
获得性能力二：
抗生长信号钝化
在正常组织内，多种抑制信号主要用以维持细胞静止和组织自我平衡的；这些信号包括可溶性生长抑制剂、嵌入细胞外基质和邻近细胞表面的固化抑制剂。
如刺激生长信号一样，这些生长抑制信号也与跨膜受体结合，从而传递入细胞内信号通路。
生长抑制信号阻断增殖的明确途径有2条：
细胞被逐出活跃的增殖期进入到静止期（G0），当外界信号允许时，可以再返回到增殖状态；或者，细胞将被诱导永久丧失它们增殖的潜能。
已生存的肿瘤要继续发展必须获得逃避这些抑制信号的能力，许多使正常细胞对抑制信号起反应的通路都和细胞的生物钟密切相关，特别是支配细胞通过G1期的成分，细胞在这个时期容易受外界环境的影响，根据它们感应的信息决定是否增殖，静止或永久休眠。
在分子水平，许多甚至可能所有的抑制信号均有视网膜母细胞瘤蛋白（PRb）以及它的两个相关物p107,p130所转运。
在低磷状态下，PRb可以阻断增殖通路，改变改编因子E2F的功能，这种E2F改编因子控制从G1期到S期的基因库的表达。
为使细胞增殖就必须打破PRb通路，释放E2Fs，从而使细胞对抑制生长因子不敏感。
这些抑制生长因子在正常情况下通过PRb通路阻断G1期的生长。
可溶性信号分子中，TGFβ被研究的最为透彻。
但是，我们设想有其他的抗生长信号也通过这个途径起作用。
TGFβ作用于很多方面（许多目前仍很模糊）来阻止磷酸化，从而活化PRb；在一些细胞中，TGFβ可以抑制c-myc基因的表达，后者调控的机制目前仍不十分清楚;另一更为直接的途径是：
TGFβ引起p15ink4b和p21的结合从而阻断循环。
PRb信号通路由TGFβ或一些目前仍不明确的因子所操控，这个通路在不同的肿瘤中可以被不同的方法所阻断：
通过下调或使TGFβ受体突变进而丧失其对TGFβ的反应；细胞内smade4蛋白可以通过配体-激动TGFβ受体传递信号至下面的靶点，而此蛋白（smade4）编码基因的突变可以使之被清除；编码p15ink4b的基因点也可以被清除；或者，使CDK4变得对p15ink4b的抑制作用不起反应--那是因为：
p15中的ink4A/B作用区发生了氨基酸置换，从而，CDK4复合物通过磷酸化失活了PRb；最后，这条通路的最后靶点--PRb通过其基因的突变丧失功能，或者，在DNA病毒诱导的肿瘤中，特别是颈部肿瘤中，PRb的功能被病毒致癌蛋白通过一系列途径而清除。
（例如，人类乳头状病毒的癌蛋白）。
另外，肿瘤也可以通过关闭integrin的表达，排斥传递抗癌信号的粘附分子，吸引传递促生长信号的受体来增殖。
总之，指向PRb的抗癌通路及细胞的分裂循环被这样或那样的阻断了，以上便构成了肿瘤抑制功能丧失的内容和目的。
细胞增殖不仅仅依靠对生长抑制信号的逃避。
我们的组织也可以通过指令细胞进入永久休眠的状态来抑制细胞的倍增，其中所运用的纷繁复杂的机制目前仍不十分清楚，而肿瘤细胞则采取各种方法去逃避这种最后的分化。
其中的一种方法是围绕c-myc致癌基因的，这种基因可以编码一种转录因子。
正常进程中，myc-max的生长刺激作用可以由另一个复合物max-mad所替代，后者便可以产生分化-诱导信号。
但在许多肿瘤组织中却发现c-myc癌蛋白表达过度，并可以逆转这个进程，致使平衡指向生成myc-max复合物的方向，从而削弱了分化。
例如，在人类肠道肿瘤中，APC/β通路的失活阻断了肠道滤泡细胞进入分化、休眠状态的进程。
相似的，禽类的有核红细胞增多症的产生中，致癌基因便对红细胞的不可逆分化起阻碍作用，
虽然众多的抑制生长、促进分化的信号的组成成分和相互关联；以及何为细胞循环机制的核心等问题仍然不十分清楚，但是抑制生长信号通路是一定存在的，而肿瘤的发展必须抑制它的发生。
获得性能力之三：
抑制调亡
肿瘤无限生长的能力，不仅由肿瘤增殖的频率决定，同时也由细胞的死亡率决定。
细胞的程序性死亡--调往--是细胞死亡的主要途径。
这些证据主要是在小鼠模型、细胞培养、以及人类肿瘤活检物的描述分析中积累起来的。
获得性地抑制调亡的能力是大多数甚至可能是所有肿瘤的特性。
过去10年积累的研究表明调亡程序潜存于几乎所有的人体细胞中。
一旦一系列的生物学信号被激发，这个程序便会在精准安排好的一系列步骤中打开，从而导致：
细胞膜打散了、胞质胞核的骨架坍塌了、细胞质流出、细胞核碎裂了、染色体降解了，所有这些在30～120分钟内完成；最后，这个枯竭的细胞残体被邻近的细胞所吞噬、消失，这个过程通常在24小时内结束。
调亡的机制大致分成两个部分：
感受器和效应器。
感受器感受细胞内外的环境判断是否正常状态从而决定一个细胞是生存还是死亡；这些信号调节的另一个组成部分（效应器）它的功能便是执行调亡。
感受器包括存活/死亡信号因子、细胞表面受体两部分，这种受体/配体组合包括：
IGF-1/IGF-2及它们的受体IGF-1R,IL-3及它的受体IL-3R，他们传递生存信号;死亡信号则由FAS/FAS-R,TNFαTNF-R1组成。
细胞内的感应器协调细胞的稳态，当觉察到异常时便激活死亡通路。
这些异常情况包括：
损伤、致癌基因激发的不平衡信号、生存因子的不充足、缺氧。
大多数细胞的生存主要由细胞内、细胞间粘附的生存因子所传递，他们的缺失便会诱导调亡。
无论是可溶还是固定的调亡调节信号，它们都是组织生存的一种需要，用以维持组织细胞处于正常的结构形态中。
许多诱发调亡的信号会聚到线粒体上，后者可以释放细胞色素C--一种有力的凋亡催化剂--是对促调亡信号的反馈；Bcl-2家族蛋白的成员既有促调亡也用抑制调亡的功能，它们主要通过细胞色素c的释放来操控线粒体死亡信号；p53肿瘤抑制蛋白通过上调促调亡Bax基因的表达来诱导调亡，其基因是在感受到损伤后起反应的,接着激活线粒体释放细胞色素c。
调亡的效应器主要包括一系列的caspases相关蛋白酶，两个'门控'caspases8/9各自由死亡受体如fas或线粒体所释放的细胞色素c所活化。
这些近端caspases进而激发一系列效应caspases的活性来执行死亡程序：
选择性的摧毁细胞构架，细胞器以及基因。
调亡可能是抑制肿瘤的一种屏障最先是在1972年提出的，当时kerr,Wyllie,Currie形容细胞群中的这种强大的凋亡机制发展迅速，激素-依赖。
淋巴滤泡瘤中通过染色体易位引起上调机制的Bcl-2致癌基因的发现开辟了肿瘤调亡在分子学水平的研究。
当Bcl-2基因和myc致癌基因共同表达时，，它便能促进B淋巴细胞的形成，在单Bcl-2转基因小鼠中，50%的偶发淋巴瘤出现体壁的易位，从而激活c-myc，选择性的加强淋巴瘤基因中c-myc和Bcl-2得上调。
对成纤维细胞（少血清培养）中myc致癌基因作用的研究使myc/Bcl-2相互作用机制得到更进一步的发展，少浆液myc-表达的细胞可以广泛的诱导调亡；调亡可以通过外源存活信号，过度表达的Bcl-2或Bcl-xl相关蛋白或是通过fas死亡信号通路的打断发生终止，总之，数据显示过度表达的致癌基因可以激发调亡程序，从而清除致癌基因得到活化的细胞，这个机制可能是突变细胞能不断被人体所淘汰的主要途径。
可以通过其他的例证来证实'调亡作为抗癌屏障'的理论：
脉络膜细胞中PRb肿瘤抑制蛋白功能失活的转基因小鼠，丧失了调亡的能力从而使缓慢生长的微小肿瘤得到迅猛的发展。
凋亡信号通路中的另一个成分：
p53肿瘤抑制蛋白的失活将导致快速生长的肿瘤只保留一小部分调亡细胞。
而细胞外存活因子的作用由易发生胰岛癌的转基因小鼠的疾病进展实验来证实：
IGF-2基因表达可以活化肿瘤生长通路，如果把小鼠中IGF-2基因清除，肿瘤的生长和进展的能力将被削弱，这种IGF-2基因缺失的肿瘤表型相对较小，有良性倾向且有较高的凋亡率，而且IGF-2的缺失并不影响细胞的增殖，从而有力的证实了它是一个抑制调亡的生存因子。
总之，这些研究均表明改变调亡机制的组成成分可以戏剧化的影响肿瘤生长的动力学，为调亡在肿瘤发展中的抑制作用奠定了理论基础。
肿瘤通过各种不同的途径抑制调亡。
当然，最常见的是p53肿瘤抑制基因的突变，从而导致它的产物p53蛋白功能的丧失。
在超过50%的人类肿瘤中可以观察到感应DNA损伤的一个关键性成分丢失了，从而无法诱导下一步的凋亡效应连锁反应。
除此之外，缺氧、致癌基因的过度表达等异常现象所激发的异常信号也部分通过p53转运进入调亡机制。
因此p53功能丧失后这些促调亡信号的强度也被削弱。
另外，传递抗调亡信号的P13激酶AKT/PKB通路也可能阻碍调亡途径，这个存活信号通路可以通过多种途径被活化，如：
细胞外因子、IGF-1/2或IL-3；细胞内由RAS释放的信号；肿瘤抑制蛋白PTEN-一种可以削弱AKT生存信号的磷脂酸合成酶，它的功能的缺失。
近来，通过对许多肺癌、直肠癌细胞的研究，发现了一种清除fas死亡信号的机制，即：
一种吸引fas配体的模拟受体被上调了，这种受体无法传递死亡信号，从而使诱导死亡的信号无法和fas受体相结合。
我们猜测几乎所有的肿瘤细胞中均隐匿着能抑制调亡的改变。
现在已经可以罗列出一个临时的凋亡信号通路。
虽然并不完全，但能很明显的看出大多数的感应器，效应器均通过不止一种的途径发生作用，这些便隐含着重要的信息可以用来发展新的治疗方法。
因为丧失某种促调亡成分的肿瘤细胞可能还存在着其它的一些相似体。
我们期望在一些特殊类型的肿瘤中，可以运用新的技术来监测是否存有其他的凋亡途径，继而研制出新的药品，他们能使肿瘤细胞中仍保持完整的平行的凋亡信号通路发生交叉作用，从而恢复调亡保护机制，获得根本性的治疗效果。
获得性功能之四：
无限的复制潜力
以上这三种获得性功能--生长信号的自身满足、抑制生长信号的钝化以及抗调亡机制均能通过周围环境中信号的传递导致细胞生长程序的松解。
理论上，这种失调的增殖程序能使细胞群的生长达到肉眼可视的巨大肿瘤。
但过去30年的研究表明：
这种获得性的细胞/细胞之间信号的打乱并不能保证细胞的无限生长。
几乎所用的哺乳类细胞都携带一种内在的细胞自主程序以限制自身的倍增。
这种程序的运作并不依赖上面所提到的细胞/细胞间的信号传递通路。
所以，必须打破这种程序才使得细胞克隆生长达到宏观的危及生命的程度。
Hayflick早期的工作证实培养的细胞均只有有限的复制潜能，一旦这些细胞增殖超过一定的数量，他们便会停止生长而进入到衰退阶段。
培养的成纤维细胞在失活了PRb、p53肿瘤抑制蛋白后可以持续倍增直到他们遇到另一种危机状态。
这种危机状态的特征便是：
巨型细胞的死亡、染色体末端融合后的核型混乱。
也有偶发的变形细胞，这些细胞获得无限的倍增能力。
挑衅性的，大多数培养繁殖的肿瘤细胞都能不断生长，这意味着无限复制的潜能是肿瘤生长所获得的一种表型，这种表型对于维持恶性生长非常重要。
结果表明在肿瘤多阶梯生长过程中的某个阶段，癌前期细胞群逐步浩竭了倍增所允许的资源，为了继续完成它们癌变过程，只有突破死亡屏障获得无限复制的潜能。
过去10年中便发现了细胞繁殖的计数装置---端粒--染色体的末端，它由成千的一小段6bp重复序列组成。
每一次细胞复制均会从染色体的末端丢失一段长度50~100bp的端粒，从而来计算复制的倍数。
染色体可以不断缩短的原因是DNA聚合酶无法在s期同时复制染色体的三个末端。
这样，通过不断的复制循环逐步侵蚀端粒，最终导致它们丧失保护末端染色体的能力。
这种不受保护的染色体末端便会发生端-端融合，引起核型的紊乱，从而不可避免的导致死亡。
几乎在所有恶性细胞中均可以发现端粒的修复机制，85%~90%的肿瘤成功的通过上调端粒合成酶的表达来完成修复。
这种酶在端粒末端重复增加序列；而另一些肿瘤通过活化某条通路产生ALT，ALT可以在染色体相互交换序列信息时保存端粒。
总之，通过这种或那种机制，使得端粒保持在关键阈值上的一定高度内，从而允许了细胞的无限复制。
以上这两种机制在大多数正常细胞中均被抑制，以避免发生无限的复制。
端粒保持细胞永生的作用可以通过细胞内酶的异位表达直接证实，那里它能够传递无限复制潜能给一系列早期正常的未衰退细胞，进而，提供了这种酶的后通道细胞将能继续增殖而不会面临这种生存危机。
另外一些关于肿瘤保持端粒重要性的线索来自于对端粒功能缺失的小鼠的研究。
例如，缺失了细胞循环抑制剂p15ink4A的小鼠在受到致癌基因的攻击时会有发生肿瘤的倾向，这里肿瘤的发生是因为端粒酶活性的上升。
但是，当把致癌基因整合到缺乏端粒酶的同样p15ink4A-无效小鼠中时，肿瘤的发生率明显降低了，同时可见端粒的缩短、核型的混乱，这些便避免了肿瘤的发生。
虽然端粒修复很明显的是无限复制能力的关键组成成分，我们仍然对阻止细胞衰退的机制不甚明了。
衰退现象最早是在细胞对过度繁殖所引起的一种延迟型反应中被观察到，而且和分裂技术机制相联系。
近来，这种衰退状态同样可以在一些细胞培养种被诱导出，是这些细胞对高水平的基因表达如ras致癌基因的一种反应。
通过以上的研究，有人可能会认为衰退即是一种调亡，是一种保护性机制，这种机制可以通过端粒的截断或是生长信号的紊乱驱使迷乱的细胞不可逆的进入像G0期那样的状态。
如果是这样，细胞衰退功能的抑制可能是肿瘤进展中至关重要的一步。
但我们认为这种假象的模式仅是看起来合理，衰退可能是细胞培养后的人工产物，在活体组织中并不反应细胞的表型，也不能阻碍体内肿瘤的生长。
这个问题的解决可能对完全理解获得性无限生长潜能至关重要。
获得性功能之五：
持久的血管生成
血液所提供的氧气和营养物质对维持细胞的功能和生存至关重要，几乎所有的细胞必须有的100μm毛细血管分布才能生存。
在器官的发生过程中，通过相应的血管和间质的生长来保证其需求。
组织一旦形成，新生血管的生长即被迅速而精密的调控了。
因为这种对周围毛细血管的依赖性，似乎认为组织中增殖的细胞具有促血管生成的本能，但事实并非如此，处于迷乱生长中的细胞最初是缺乏生成血管的能力的，这样可以削减它们向外扩展的能力。
为了达到较大的体积，初期的新生物必须发展生成血管的能力。
一正一负两种信号相互抗衡着，鼓励或阻断血管的生成。
这些信号一部分是由可溶的因子/受体所传递，其中的受体存在于内皮细胞表面；而另一部分，参与细胞/细胞间信号传递的受体和粘附分子，同样起着关键的作用。
例如：
血管生成刺激信号包括血管内皮生长因子（VEGF）和酸性/碱性的成纤维细胞生长因子（FGF1/2）,两者均与内皮细胞的酪氨酸激酶受体相结合；而血管生成抑制剂的原型是血栓激酶-1，它可以和一种内皮细胞的跨膜受体CD36相结合，后者能与细胞内的酪氨酸激酶受体相连。
目前已知的血管生成诱导因子以及血管生成抑制因子有20多种。
Integrin信号同样对这个平衡的调节起作用，静止的血管表达一种受体，而生长种的血管表达另一种。
对后者受体信号的干扰能够抑制血管的生成，强调了细胞粘附作用对血管生成的重要性。
细胞外蛋白激酶与促血管生长的胞外受体相结合，两者均能支配表皮细胞血管生成的侵袭能力。
实验证实：
诱导和维持血管的生长在肿瘤中是普遍而且必须的。
早在30年前，folkman及其同事就通过活体鉴定证实了血管生成对于肿瘤突发性生长的必要性。
分子学证明方面,例如：
抗VEGF抗体已被证实能削弱新生血管生成以及小鼠皮下肿瘤的生长；同样的VEGF受体2也有类似的作用，两着均在后期临床实验中诱导了VEFG/VEGF-R抑制剂的发展。
通过对日益增多的抑制血管生成物质作用的发现进一步证实了血管生长的重要性。
这些抑制物可以损害小鼠皮下接种的肿瘤细胞的生长，有癌变倾向的转基因小鼠同样对血管生成抑制剂较为敏感。
这种诱导和维持血管生成能力的获得是发生在肿瘤发展中的一个分离的阶段，它必须通过静止血管的一种'血管生成阀门'。
分析了三种转基因小鼠模型的多阶梯癌变过
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