质量保证的哲学和要素.docx

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质量保证的哲学和要素

质量保证的哲学和要素总论联合国药品质量组是从始于1977年药品质量决策小组发展起来的，是为了支持1978年欧洲质量控制研究组的供应商问卷讨论而作的准备，从那时起质量组就已经扩大，直到现在的被并入质量保证研究所内。

质量组的目标：

（1）开放式的交换相关药品质量方面的信息和经验。

（2）研究药品质量保证和GMP的统一方向。

（3）提升和反映药品质量保证的专业人员情况。

（4）提升在药品质量方面成功的教育和培训。

药品质量小组1983年创始时的一个计划就是撰写一系列手册，最初的目标就是争论已出版的、官方提供的GMP政府法典，一个用于可操作的、理解和不强迫执行的指南，目标观众锁定那些从事药品生产、销售过程中的管理者和监督者，特别强调他们未来教育和培训。

手册内容包括以下内容：

（1）药品生产的厂房和环境。

（2）药品生产（包括生产过程和包装）。

（3）质量保证的要素和哲学。

（4）药品审计。

（5）药品销售。

（6）大宗的化学药品。

（7）药品生产合同、药品生产文件、良好的控制实验室规范和药品的验证。

这些内容不完整，增加的内容将来可能会包含进去，有些已经出版了很多年，并对早在1987年就已出版的药品生产厂房和环境进行完善。

作为一逻辑系列或单独文件，有些内容可能会在手册中重复出现。

前言QA是一个广泛的、正在接受的概念，已经从药品本身向生产控制、仓储销售、患者的购买、使用过程研究和发展，所有质量保证涉及的方面都是重要的，不仅限于生产和控制，不论哪方面没有执行好，都将导致与产品设计标准的偏差。

药品生产是一个复杂的事情，因为会涉及到产品和生产者的方方面面，这样我们就不会对各个药品生产者会有不同的生产操作细节感到奇怪了，然而，这是愚蠢的，将会导致违背GMP的偏差。

欧盟关于药品GMP指南就强调，与GMP原理相一致的生产和控制规范、厂房设计、生产过程的验证、员工培训、有效的仓储和销售，以及以上这些命令系统应有书面的工作程序。

联合国药品检查员认可各个生产者达到GMP要求的各种途径，这就存在一个检查员与公司、检查员与专业协会之间持续的专业对话，它不仅提高了人们对GMP风险和GMP内容的认识，而且提供了一个分享、收集经验的机制。

我很高兴质量保证研究所的药品质量小组编写的这些小册子，它是建立在联合国药品生产企业愿意分享技术经验这一强有力的支持下的，手册是一个告知药品生产企业的人们达到GMP要求途径的有价值的收集，不论谁的所有在药品生产企业生产和控制方面的事情，手册都会感兴趣。

我不认为这些内容已被定义死或被作者所限制，但手册对深刻理解和满足GMP要求是有很大的帮助和益处的。

1.0介绍手册讨论了QA概念的发展、现行的规范和将来制药行业的QA。

20世纪药品的发展导致了药品的门槛不断被提高、更加有挑战性和越来越专业，这些都跟生物学系统的知识不断进步有关系，然而，这些具有良好疗效的药品也不可避免地带来大量的副作用发生率，其中一些已发展成为广泛关注的悲惨结局，这些不可预期导致法律对生产和提供药品加大了控制。

药品的特殊性和患者的不同情况都要求药品是一个稳定高质量产品，这些因素加上不断加大的复杂性和创新、研发以及生产的成本，导致质量保证的先进技术应用于药品各个环节。

药品质量保证的政策、规范和技术已经发展了很多年，手册编写的就是这些为人所知的情况。

手册在保持本质不变的情况下进行了修改，并增加了最新的欧盟指令和药品监督机构颁发的参考指南。

2.0药品质量保证的历史发展2.1总论英国的药品生产企业在18世纪末和19世纪初开始发展，许多公司被那些生产专业药品或卖治病专利的有胆识的制药者或药剂师建立，另外一些人就致力于药品生产用物料的提供。

2.2起始标准与常见的商业规范一样，药品生产者形成团体或行会以便像预期的一样，确保仅有足够培训的人员才能允许从事。

他们的目的是加强职业的威信，来保护公众不被欺骗或远离不法行为，药典被制订，并定义了药品成份、程序化和质量标准。

1864年，伦敦、爱丁堡和都柏林的药典被并入了第一部英国药典，从那以后被定期修订和提高，提供的标准被全世界所公认。

2.3食品与药品的立法尽管有行会和药典标准的影响，食品和药品经常被掺假，整个19世纪普遍都误入歧途，要求制订法律，1855年选举出来的议会委员会的研究发现的出版，导致1860年关于食品饮料掺假法的初步形成，一直推迟到1955年，食品药品法不可避免地涉及欺骗、掺假和安全性大于有效性。

随着其余物料被1925年制订的治病物质法控制，使以上情况很少发生，以确保公众购买的药品跟英国药典所规定的通用标准一致。

2.4药品法从20世纪早期，特别是30年代，介绍新的、有潜在疗效的药物的速度有一个很快的增加，这些药物的质量评价被生产者检验，分析化学的发展导致许多评价项目来决定一个产品是否满足已认可的标准，然而，许多生产者能够辨别相关物质，用精确定义生产过程来保证产品质量。

英国政府1968年制定的药品法规把权力伸到生产者和经销者的营业执照，以净化药品市场使之正常化，并注明必须更高一级的人员对产品和质量控制负责，英国的药品生产必须满足统一的规范和控制，药品的GMP指南准备作为政府、专业人士、感兴趣人士和企业的桥梁，由于它有一个橙色的封面而被称为橙色指南，并且强调药品生产过程的控制从原料、中间产品和成品检测中独立出来，重点强调了生产者和质量控制者对质量的共同责任。

2.5欧盟橙色指南是建立在欧洲内其他一些指南的基础上的，每次定义的GMP通常都符合已生效的欧盟指令。

1991年，欧盟颁布了91/356/EEC和91/412/EEC指令，各自为人用药GMP和兽用药GMP的指南和原理，人用药GMP1993年1月1日强制执行，兽用药GMP1993年7月23日强制执行。

指令状态“对应于原理制订的具体指南已出版，GMP指南已用于评价委托加工申请和作为药品生产的检查基础。

”状态就是“生产者应该建立和应用一个高效的药品质量保证系统，它涉及积极参与包括对管理和人员的不同服务。

”对有效地满足强制执行指南变得特别突出。

在欧盟，政府药品法规IV卷可有效代替原橙色指南，被命名为药品GMP。

2.6总结药品生产企业中质量保证的评价简要包括以下内容：

生产者：

质量承担者但不是测评者分析控制：

用测试样品的方式评价质量质量控制：

用中间产品和成品检测评价质量GMP：

用生产过程和QC来判定质量QA：

从设计到市场和售后监督来表达质量概念，并一起分享达到质量要求的责任。

3.0质量理解3.1概念对药品质量的理解是建立在谁评价产品之上的，顾客、药学和制药专家、权威部门和生产者全都包涵在这一活动中，但他们的观点却有明显的差异。

3.2专业思考买药的人一般根据药品的外观、口尝、包装和已知的疗效来评价产品，由生产者汇总的这些因素，它很有可能成为OTC药比处方药更明显的标志。

药学专家根据比较已制订的要求、生产者的信誉度、生产工艺的变更和表述的结果来评价药品相关性能的质量，制药者喜欢提供相似的标准，但要把其价值、服务水平、发货进行综合考虑，销售产品的包装也是重要的，尤其是OTC产品，在以后，质量控制和性能监控的程度将用来评价质量。

相对医生、药剂师和患者而言，制定法规的权威人士有独特的地位，因为他们评价质量、安全和有效性是建立在生产者为了市场职能部门的需要而提供的大量信息基础之上的。

职能部门的认可是建立在对相关药用物质、剂量、包装的严格审查和数据的承认之上的，规定提供的信息细节被其定期出版。

准备申请市场准入的生产者必须收集大量研发、生产、包装、产品检测的数据，他必须确信申请满足GMP原理、过程控制严格、检测符合质量标准、运用高效的质量保证原理，要求那些药一旦卖出去，才会在有效期内达到质量标准。

生产者必须确保药品的生产、包装和销售都符合市场准入和营业执照的要求。

3.3总结理解药品质量的概念是复杂的，药品必须有效、适用于治疗目的和性能稳定，生产者必须在研发、生产和销售药品过程中，综合考虑患者、医疗机构和药学专家对质量概念的理解，综合以上方面，生产者必须让自己和权威部门满意，认为他的产品有足够的品质、安全和有效，而且，它必须认可申请中的质量保证原理和GMP，从研发到生产、检验和邮售实施监督，来确保质量得到保证。

4.0QA系统组织4.1简介EEC指令对QA定义如下：

“一个组织结构的全部目的就是确保药品质量满足他们的使用目的。

”欧洲质量组织的一个更加明确的定义如下：

“所有计划和系统运行必须确保产品或服务满足设定的质量要求。

”坚持这些定义的质量系统组织机构应该适应独立公司的机构变化，但它必须并入一定的基本功能，例如：

*质量方针应定义组织的目的和目标和拟出实现它们的途径。

*资源应人员、设备、设施、资金、物资和工艺技术。

*文件应包括程序、标准和方法。

*审计过程应确保符合已定义的程序，并且建立提高质量系统的机制。

4.2QA的研究和发展在药品质量的研究和发展中最基本的要素是确保安全和有效。

对任何用于销售目的的产品达到执法者和他们的顾问设定的各种标准一事，公司不得不让自己和相关的执法者满意。

这些标准从一个国家到另外一个国家是变化的，但总体要求是相似的。

药用物质通常要求提供化学结构、允许的杂质限度和对环境的稳定情况，它必须能与生产和按剂量包装的其他物质相容，药用物质在生物系统和安全方面的作用应有证明，观察结果必须满足执法者制定的所有这方面的要求，但仍坚持生产者有责任遵守质量保证的原理，执法者十分注意应用外部控制来满足市场准入，经济合作组织制定的GLP规范要求提供相关非临床研究、独立的审计调查和报告，此外，在临床研究中需注意的地方，相似的要求在美国被执法者强制执行而成为著名的GCP规范。

但给出这些不同要求的细节不是这本专论的重点，因为他们已被官方的出版物所定义，然而GMP、GLP、GCLP、GCP都建立在相似的原理基础之上。

4.3从研究发展到生产从研究发展到全生产的公式化的转变经常在范围上涉及一个显著的改变，不同的设备将被用到和过程必须经过验证以确保成品同时满足质量标准和药物在临床研究中生物等效性实验结果。

在产品发展的这一阶段，生产、过程监控、中间产品和成品检验已被制定完成，同时，生产设备已被安装合适可以生产出均一质量的药品，最终包装细节已被制定并确保产品在里面稳定。

最后，所有在发展和转变过程中积累的经验将用一系列文件来涵盖生产全过程，制定的质量标准包括起始物料和包装材料，确保他们满足任何相关的官方规定和得到预期供应商的认可，来自于交替使用资源的物料应该被评估确保持续供应和关键物料的质量一致性，测试方法将被定稿和验证。

SOP将被发展、监测和定稿，产品文件已被制定和批准，结果将达到所有生产、质量控制的已制定文件的具体要求，确保最终产品满足充分的质量，这些文件将成为执法者批准产品批文的重要组成部分。

4.4生产过程中的质量保证委员会指令中的91/356/EEC第1章要求生产者：

“确保所有满足市场监管部门要求的生产操作应与向市场监管部门提供的申请信息相一致。

”这个指令的第2章列出了GMP规范和指令项下的一系列关键文章的表头名称：

*质量管理*人员、培训和卫生*厂房及设施*文件*生产过程*质量控制*委托加工*投诉与产品召回*自检这些指令被定义在以上9个段落中强迫执行，他们在欧盟的政府药品法规第IV卷中详述和插图说明，这个文件命名为药品GMP，与早在1971年由卫生部门颁发的GMP指南没有什么不同，欧洲文件涵盖了最近的附注、复制的相关指令和在最近由药品监管部门制定的药品生产规范、指令中没有归入的对资格人员的要求，这也就是著名的新的橙色指南。

4.5市场营销中的质量保证当产品被卖出去的时候，生产者或批文持有者对药品质量的责任并没有停止，销售产品的质量保证涉及确保产品储存在规定的条件，在整个有效期内保持良好适用于治疗目的、反馈有关疗效、潜在用途、不良反应、投诉和客户的满意度，对保持药品质量和服务于客户都是很重要的，生产市场这两部门的机构和人员都应处理邮寄销售方面质量保证的问题，根据组织的大小，应该发挥独立的作用，不论组织大小，它应该拥有或有通道让有必要的专家意见评估严重不良反应报告、投诉等，并形成一个对潜在过程或产品中的缺陷早期预警系统，发挥作用的应该包括医疗、制药、质量保证和分析方面的专家，这样公司范围内的质量保证系统就形成了一个有效的密闭反馈循环。

5.0管理方面的质量保证任何组织一个不可避免的目的就是确保生存和连续性活动的同时，承担一定的社会责任。

一个组织若要生存的话，就不得不关注国家在其活动范围的法律，并承担对股东和雇员的责任，一个公司必须吸引和留住顾客，一旦他们为销售的产品付了钱，就要得到质量、适用性和价值方面的服务。

药品的营销和销售是复杂的，公司对顾客和社会有特殊的责任，尽管一个医疗工作者经常作为患者代表选择一个药品、国家健康服务机构也可能成为一个购买者，然而影响价格也可能被控制，生产者会建立它自己的对相关的产品服务和产品标准的质量水平作为商业目的，同时认可被相关有权力的权威建立起的最低质量要求。

5.2政策公司的管理者不得不规划和告知全体职员让其领会质量要求，这些要求通过形成质量政策文件适用于所有雇员，如果政策没有制定好或者不易理解，决定就很有可能在实现公司质量目标时成为附庸。

在制定质量手册中，质量政策可能被详述，一个文件被更高级的授权管理者印制是重要的，印制和修订手册将对公司的质量目标进行周期性回顾。

质量保证系统不能被当成高高在上的更高一级的管理，尽管系统是命令式的管理，但应该把它看成是药品管理、生产、控制和销售的一个组成部分，从它的应用同时使患者利益得到维护，公司业绩得以提高。

5.3职员的挑选、培训和激励GMP指南强调对人员要有足够的教育、培训和经验，谁的行为、目标和工作成果要清楚定义，目标和工作成果要周期性的提升，并给与适当的培训和再培训，对其的评估和记录是必须的。

许多公司用程序式介绍来阐明雇员手册、职位和其在组织中的责任大小，这些程序式介绍应确保对公司质量哲学的理解，这对监督者和经理以及其他雇员来讲都是必须的，因为对质量的独立理解和团体的责任被好榜样和领导激发才能得到最大程度的增强。

在提高生产过程、水平和效率的过程中，员工直接涉及的方面会得到很大的促进并经常认为应该为公司做出贡献，个人涉及到的象在经理和职员之间保持发展一个良好的关系、沟通和理解。

5.4监控质量保证系统一旦建立起来，质量保证系统及其行为应该定期回顾，确保其有效性并在整个过程都符合公司的质量目标。

质量系统的独立审计，经常由组织中其他部门抽调的人员组成，已经变成了普遍认可的监控方法，在91/356/EEC第14章中如今成为强制性的。

5.5质量价值要建立管理技巧来评价包括质量在内的价值，分析的价值从如下分类中可看到结果：

预防：

导致防止失败的价值评价：

由评价物料和产品符合性而产生的价值，这些价值包括产品价值和不认为固有在上面的内部失败：

从已认可的工作成果象从拒收物料、不执行命令、没有效率的生产设备或人员产生产生的偏差而提升的价值。

外部失败：

从顾客抱怨、缺少客户服务或产品召回中提升的价值在任何质量分析的价值达到之前，价值计算和分配的基础在各级管理人员中得到认可是很重要的，因为传统的资金计算技巧总是不计算上面定义的实际价值，涉及设计、发展、生产、检验和销售价值的鉴别和分析经常反映在好的质量系统会带来明显的经济效益。

6.0质量保证的作用6.1简介药品质量保证的概念在将来会毫不犹豫地发展，但基本的原理将继续有效，然而，这些原理的运用随着药品生产技术和科学发展将可能有明显的改变。

质量保证的前景将从生产过程、过程控制、检验和仪器的自动化和微电子的初步应用将得到发展，质量保证体系的应用将在用物料生产药品的过程中进一步得到拓展，伴随将广泛地减少对购买物料的检验。

6.2物料从外部自愿购买的物料在目前总是不符合药品行业普遍采用的质量保证原理，结果，药品行业不得不对供应商严格审计，并广泛地测试它们的产品，检验报告不得不在此之前准备好，经济上的需要鼓励物料供应商应用GMP和相似于药品行业的质量保证。

但法规对志愿应用BS5750（ISO9000）和由英国标准研究所和药品质量小组共同颁发的三个规范进行立法是不可避免的，供应商出于提升药品生产者对其质量保证系统的信心而采用，也有可能会出现反复。

对购买的每批物料的质量持续信任是建立在包装、标签和放行使用前的有足够的测试的基础之上的，测试的程度根据供应商对质量保证和GMP的承诺来决定，通过应用快速的鉴别试验象红外光谱来鉴别每个包装的内容物将减少麻烦和费用。

6.3生产随着更多设计专业化的设备在工业上的应用、更多自动化设备和内部过程控制应用的增加，药品的生产在将来会不可避免地明显改变，过去，有些经常用的设备在别的行业也在用，现在制造设备的目的是便于清洁和满足药品生产的其他重要因素，尽管一系列自动化计划存在，但绝大多数专用于单一产品，自动化程度的进步将促使计划能够用于不同的目的，特别应对配制和发放药品和物料处理方面给予关注。

从连接设备的传感器、分析仪器和控制器反馈的信息，将提升在生产过程、结果方面对产品质量保证有足够的信心，而不仅仅依靠在对最终产品的检验之上。

使用计算机监控物流和对生产和过程监控的结果将使审计明显地减少人为因素，根据GMP要求去查对并且要对文件进行审核以确保任何药品都适用于销售。

6.4质量控制最近，认可的重点是按照已制定的质量标准测试成品的样品获得的分析结果被独立于生产的质量控制试验室所取代，生产过程控制的使用正在取代预先对多数产品样品的测试，随着比同等人工分析操作更快的现代分析仪器的发展，将导致生产过程中化学和物理化学测试的应用增加，这些测试结果将从比现在更具代表性的样品中获得，在价值上将更有信心，他们将获得更快且通过减少盘点使用在放行产品的时间减少。

这有可能会获得法律机构的同意，质量控制部门的职责将有明显的改变，测试最终包装产品将增加确证的职责，成份的化学检测将保留，但鉴别试验优先于使用将可能成为过程控制的一部分。

随着自动控制使用的增加，将更确信产品的最重要的职责是确保安全、有效和减少药品质量在一个独立的分析实验中的直接职责，对最终产品的最终评价和放行将是授权人员的责任，直接用参数放行药品而没有用更多的分析控制测试将是一个趋势。

6.5人员和培训自动化程度对试验室和生产的冲击，使目前的分析和生产技巧将被采用的新的技术和技巧所取代，仪器、电子和计算机方面的知识将被要求，仪器工程师和计算机人员将需要增加化学、药学、生物学和其他专业知识，并要求拓宽对计算机和自动化的熟悉程度。

6.6数据应用相关设计、生产、检验和药品质量保证中产生的数据正从纸记录向电子数据文档转变，这将有助于过程控制，使评价数据更加容易以及结果和记录更加有效展示出来。

内部计算机系统的使用使存货控制、过程控制、检测和质量保证更加保证产品的符合性，提高生产和检测精度，通过审核数据和放行产品将更加有助于明确人员责任的要点，然而，如果它们能安全地在关键任务的执行上能代替人的话，计算机使用的增加和相关药品生产检验外围设备将要求更多的设备供应商和特殊的软件。