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药品和生物药品生产用聚合物组分和系统

简报

<665>药品和生物药品生产用聚合物组分和系统。

通则–包装和销售专家委员会提出这新的通则来说明化药和生物药原料药（APIs）和制剂（DPs）生产用的聚合物组分的确认。

<665>最开始以作为<661.3>“药品生产用塑料组分和系统”发布在PF42（3）【2016年5-6月版】上。

当前的提议考虑了<661.3>提案及于2016年6月20-21日举办的USP生物相容性和物料鉴定研讨会所收到的建议。

为了更好的理解和应用这一新的通则，PF的期刊中也新增加了“药品生产中所用的塑料组分和系统”（<1665>）这一章节。

本章讨论了药品生产用聚合物组分和系统的材料特性和选择以及安全性确认

（GCDP：

D.亨特）

通讯号—C185662

征求意见截止时间：

2017年7月31日

附：

第（665）章药品和生物药品生产中所用的聚合组分和系统

1.简述

2.围

3.评估流程

3.1初步评估

3.2风险评估

4.结构中的聚合物料

4.1<661.1>中未提及的塑料材质

4.2固化聚合物材料

4.2.1检验方法

4.2.2质量标准

5.聚合成份和系统

5.1检验方法

5.2质量标准

1.概述

制药和生物制药生产过程就是把原材料转变成活性药物成分（原料药）（API）、生物制药原料药（DS）、制剂（DP）的过程。

生产过程有全部或部分用到由聚合物材料构造的组分。

从原材料到成品的生产工艺过程中，很有可能有一个或多个聚合组分会与药品生产的工艺流体接触。

这种相互作用可能会导致设备相关的溶出物（PERLs）的累积，如果PERL在生产过程中持续存在，则有可能会改变生物制药原料药、制剂及相关中间体的关键质量属性。

2.围

本章适用于所有的原料药、生物制药、制剂的生产过程，包括化药、生物医药、生物制品、定义为药品的分子量小于500Da的小分子产品。

本章仅适用于涉及液体流的那些工艺，因为聚合物组分和液体工艺流相互作用的倾向大于固体或气态工艺流（见图1）。

虽然本章并未说明在生产过程中主成分、原料药、生物原料药、制剂在聚合物和系统中的吸附，但是在制造材料，部件和系统的选择和鉴定中应考虑这个问题。

制药和生物制药制造部件可能包含一次性使用系统（SUS）和多用途系统（MUS）。

聚合材料和组分全部或部分用于SUS和MUS中，必须符合其预期用途。

那就是制造系统应该是：

●由与药物或生物制药产品和所有加工中间体和/或工艺流体一起使用的材料和组分组成

●与医药或生物制品以及所有工艺中间体和工艺流体兼容

●实用

首先关注兼容性，聚合物生产材料，组分或系统不应释放积累在药物或生物制药产品中的物质，因为PERLs数量会对产品质量或患者的健康造成不利影响。

病人的安全适用方面是本章节特殊关注的。

生产用聚合物组分及系统化学性能符合预定用途，如果：

●组件或系统由良好表征的材料构成，且依照<661.1>章“塑料材料构造”或类似文章来测试确认，符合既定用途的精心挑选的良好性能材质。

●组分或系统经过合适的化学测试，如可提取物的分析，且该化学分析结果证明是可适用的，例如在毒理学安全性评估的背景下进行了解释。

该化学测试及毒理学评估，统称为“化学安全评估”

药用及/或生物制药用聚合物组分包括,但不仅限于袋子、生物反应罐、盒、色谱柱、连接器、灌装针、过滤器、传感器、管道、阀门、容器具。

当由聚合物构成时，隔膜，垫圈和O形环在本章的围，但由有机弹性体材料构成时则不在此章围。

本章的测试方法适用于其目的，因此反映了可接受的做法。

可替代的检验方法和程序是可应用的，但它们必须符合它们的预期目的并且被确定为与常规方法相同或更好（参见凡例—6.30替代和协调的方法和程序）

有关本章的理由和使用的信息，请参阅“药品生产用塑料组分和系统”。

通过对<1665>的简要回顾，便于本章的实施。

3.评估流程

将PERLs可能对抗的风险与产品的质量相匹配，达到所需的表征水平，通过两阶段的材料和部件表征方法来实现，包括初始评估，然后进行风险评估。

完成的初步评估和风险评估建立了必须在材料和组件基础上执行的测试。

3.1初步评估

在没有进一步的鉴定之前，初步评估检查聚合物料、成分或系统是否符合其既定用途（在患者安全方面）。

第一步和第二步要考虑组分与工艺流是否有接触，与聚合物料、组分或系统相接触的工艺流是否是液体。

第三步要考虑该物料、组分或系统是否用于生产一个已批准上市的原料药、生物制药或制剂。

如果一种物料、组分或系统已经被认为是可以接受的，并且经过了论证，则不需要对其进行进一步鉴定。

（见图1）

该组分是否与工艺流体隔离

该组分是否与工艺流体相接触

组分或系统是否用于被接受的生产操作中或者用于生产已批准的药品或原料药

等同的参照物组分或系统是否建立

无需材料或组分测试

证明无需材料或组分测试

进行风险评估，建立物料和组分测试水平

是

否

是

否

是

证明无需材料或组分测试

无需材料或组分测试

图1.聚合物料、组分或系统的初步评估

最后一步考虑的是所评估的组分或系统是否等同于已经被认为是可接受的另一种组分或系统（参照物）。

例如，用于制造经批准的药物产品的组分可以是用于制造不同但相似的药物产品的第二种参照物。

为了将组分或系统与参照物相关联，请参阅<1665>“药品生产用塑料组分和系统”，4，表征过程，4.1初步评估里提供的指导原则。

如果已经为所要评估的组分建立了一个参照物，则只要提交论证就可以，不需要对该物料、组分或系统进行进一步鉴定。

如果不能建立参照物，则进入3.2风险评估，以确定适当和必要的材料和部件测试水平。

3.2风险评估

材料和组件的测试是由材料或组件不适合其预期用途的风险驱动的。

材料或组件不适合使用的风险越大，所需测试的程度就越大。

风险评估是通过应用<1665>“药品生产用塑料组分和系统”，4.表征过程，4.2.风险评估，4.2.1风险评估矩阵和4.2.2风险评估矩阵的应用中详细描述的风险评估矩阵来完成的，其中：

●确定适当的风险来源或风险维度

●提供在每个维度上量化风险的手段

●将量化风险与适当的特征策略联系起来

评估结果会产生三个层次的风险：

低风险（A级）、中等风险（B级）以及高风险（C级）。

这些级别与表1所示的材料，组件和系统的测试要求（参见4.2.1测试方法和4.2.2标准）相关：

表1.检验要求的三个风险水平

风险级别

评估等级

测试要求

材质

组分或系统

基准测试

所有材质应遵照<661.1>下的规定，如下：

●鉴别

●生物活性体外实验<87>

●理化特性

●可提取金属

●与21CFR（174-179）间接食品添加剂法规有关的添加剂

●<87>。

如果依据<87>测试失败，则依据塑料级别VI指定进行体生物活性测试<88>。

拓展基准测试

所有材质应遵照<661.1>下的规定，如下：

●鉴别

●<87>和<88>，塑料级别VI指定部分

●理化特性

●可提取金属

●在<661.1>明确规定的指定添加剂检验

●<87>和<88>，塑料级别VI指定

●可提取金属（参见萃取过程中萃取溶剂中的C1溶液）

全面测试

所有材质应遵照<661.1>下的规定，如下：

●鉴别

●<87>

●理化特性

●可提取金属

●在<661.1>明确规定的指定添加剂测试

●<87>和<88>，塑料级别VI指定部分

●全面可萃取物分析（参见萃取程序下的标准萃取方案）

a如果一个组分依照本章进行测试，然后结果符合本章规定，那么，该组分材质被认为是符合本章规定的，无需遵照<661.1>进行测试。

b如果一个组分依照<88>符合塑料级别VI下的规定，那么该组分无需依照<87>进行测试。

粗体部分指风险等级B和C中的组件或系统在风险级别A外的测试

4.结构中的聚合物料

所有用作构造组分或系统的聚合物料必须经过<661.1>塑料材质里规定的测试，见表1和表2：

●鉴别

●生物活性

●理化特性

●可提取金属

●聚合物添加剂

4.1在<661.1>里未包含的塑料材质

那些在<661.1>里未明确说明的塑料材质被定义为“未认定的材料”。

对于符合本章的未认定的材料，必须以与<661.1>中规定的材料相同的方式进行表征测试。

具体而言，未认定的材质必须经由合适的方法论去鉴别及检验其生物兼容性，理化特性，添加剂及有关的金属可提取物。

4.2固化的聚合物材料

某一生产组分，如垫片，管道，及O型圈，可能会由那些固化在生产流程中的聚合物材料组成。

那就没有意义去检验那些生产此组分的未固化的原材料，因为固化会有显著的化学特性在这个组分上。

相反，假如这个材料用法与塑料材质用法相类似，那就检验这个固化组分。

本文包含在结构上类似于<661.1>已建立固化聚合物材料或组分检验方法和标准的塑料组分的独特组分。

执行本规明确规定的检验方法并注意本章中在表1中的材质检验要求。

4.2.1检验方法

●鉴别：

参考<854>中红外光谱。

仪器：

使用能够校正空白光谱的红外分光光度计，能够在透射模式下测量或配备部反射附件和适当的部反射板。

样品制备

传输模式：

准备适当厚度无可见缺陷（裂纹或孔）样本（聚乙烯约250µm;聚丙烯约100µm）。

通过暴露在高温和高压（2000psi或更高）的压力下，样品可被压缩以形成薄的均匀的膜。

产生薄膜的温度表示在生产熔体（其需要最低温度）和降解样品（其允许的最高温度下降）之间的折中。

最终，如果所生产的薄膜有利于IR分析，所用的温度是适当的

部反射模式：

准备平坦部分，根据需要进行修整，以获得方便安装在部反射附件中的部分。

小心避免划伤表面，如有必要，用干纸或软布擦拭试样，并使表面干燥。

在将样品安装在板上之前，通过在高压（2000psi或更高）下暴露于升高的温度将其压缩形成薄的单层薄膜。

然后将样品牢固地安装在反射板上，确保充分的表面接触

步骤：

将已安装的样品部分放置在红外分光光度计或部反射附件的样品室中，并将组件放置在红外分光光度计的样品束中。

对于部反射率，调整附件中的样品位置和镜子，以允许未衰减的参考光束的最大光透射。

（对于双光束仪器，在完成附件中的调整之后，使参考光束衰减，以便在扫描样本期间允许全尺寸偏转。

）

●理化特性测试

提取液

S1溶液（水提取）：

将25g试验材料置于颈部磨砂的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。

加入500mL净化水，并在回流条件下煮沸5h。

使其冷却，通过硅胶过滤器，将滤液收集在500mL容量瓶中，用纯净水稀释至刻度;稀释溶液称为S1溶液。

S1溶液在制备4小时使用。

S2溶液（正己烷提取）：

将2g试验材料置于颈部磨砂的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。

加入100毫升正己烷，并在回流条件下煮沸4小时。

冷却，并通过烧结玻璃过滤器快速过滤提取溶液。

过滤的溶液称为S2溶液。

S3溶液（酸提取）：

将100g试验材料置于颈部磨砂的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。

加入250mL的0.1N盐酸，并在回流冷凝器下煮沸1小时，同时搅拌。

将溶液倾倒至250mL容量瓶中，用0.1N盐酸稀释至体积;稀释溶液称为S3溶液。

酸碱度

BRP指示剂溶液：

1.0mg/mL溴酚蓝，0.2mg/mL甲基红，0.2mg/mL酚酞混合在酒精中。

过滤，即得溶液。

甲基橙溶液：

将100mg甲基橙溶于80mL纯化水中，用醇R稀释至100mL。

通过向100ml无二氧化碳的纯化水中加入0.1mL甲基橙溶液来测试灵敏度。

用少于0.1mL1N盐酸将颜色从黄色变为红色。

步骤：

向100mL溶液S1中加入0.15mLBRP指示剂溶液。

0.01N氢氧化钠的滴定，确定其将指示剂的颜色改变为蓝色的体积。

向另一100mL部分S1溶液中加入0.2mL甲基橙溶液。

0.01N盐酸的滴定，确定使之达到黄色至橙色变色的开始所需要体积。

总有机碳（TOC）：

S1溶液的TOC含量根据<643>总有机碳中概述的一般方法测量。

然而，<643>是专用于测试低TOC值的高纯度水的，因为提取的有机物质，材料提取物的TOC值可能高于纯化水。

因此，用于执行TOC分析的方法应具有0.2mg/L（ppm）的检测限，应具有0.2-20mg/L的线性动态围（包括TOC限值）。

如果建立线性度，可以使用具有较高上限浓度的线性围。

如果样品提取物超出该上限线性围，则必须将其适当稀释以进行分析。

可溶于正己烷的物质：

将25mLS2溶液在加热的玻璃蒸发皿中水浴蒸发，并在100°-105°的烘箱中干燥1小时。

使之冷却并称重盘子。

苯基化合物：

在250-340nm波长下测定S2溶液的UV吸光度。

可挥发物：

用无水氯化钙将约15g试验材料置于干燥器中干燥48小时。

称取10.0克干燥的试验材料，并在200°的烘箱中加热4h。

使之冷却并称重。

可挥发物计算如下：

可挥发物（重量％）=[（初始重量-最终重量）/初始重量）]×100

●可提取金属

S3溶液遵照<233>元素杂质程序中规定的仪器和方法使用包括电感耦合等离子体-原子发射分光光度计和电感耦合等离子体质谱分光光度计（参见<730>等离子体光谱化学）分析可提取金属。

4.2.2标准

●鉴定

确定从3800cm-1至650cm-1（2.6-15μm）的红外光谱。

样品应表现出与USP硅橡胶弹性体RS相当的吸收光谱。

实质上，与精确的等价相反，允许由该类聚合物之间的天然组成和/或物理变化引起的轻微的光谱差异。

当样品和参考标准光谱之间的所有差异可以在这种天然成分和/或物理变化的背景下进行解释时，认为是等效的。

●理化特性检测

酸碱度：

需要不超过2.5mL的0.01N氢氧化钠将指示剂的颜色改变为蓝色。

需要不超过1.0mL的0.01N盐酸才能使指示剂的颜色变化开始从黄色变为橙色

总有机碳：

S1溶液的TOC浓度为不得大于5mg/L。

可溶于正己烷的物质：

玻璃蒸发皿的重量差异，残渣干燥前后相差小于15mg（3％重量）

苯基化合物：

吸光度不得大于0.4

可挥发物：

对于使用过氧化物制备的硅氧烷弹性体，可挥发物为不得大于0.5％。

对于使用铂制备的硅氧烷弹性体，可挥发物不得大于2.0％

●可提取金属

砷，镉，铅，汞，钴，镍，钒，锌，铂，铝：

S3溶液中的测量值高于0.01mg/L（ppm），报告相当于0.025μg/g。

如果测量的值低于这些值，报告结果小于0.01毫克/升（ppm），对应小于0.025µg/g。

5.聚合成分和系统

根据风险评估矩阵确定的风险级别，聚合物组分（或体系）按照表1的规定进行测试。

聚合物组分经过适当的测试或加工，其性能符合其预期用途，并按照制造商的说明使用。

例如，如果一个组件在使用前通过辐照灭菌，则所测试的组件应以与预期用途相媲美的方式进行辐照。

作为另一个例子，如果组件制造商和/或组件用户在预定使用期间需要清洗过滤器，那么在测试之前，过滤器也应该类似地进行清洗。

5.1检验方法

●生物活性

根据<87>体外生物活性测试中描述的测试程序对组分或体系进行体外生物活性测试。

<88>体生物活性测试中所述的附加测试是制造不符合<87>体外测试要求或被分类为风险级别B和C的组件或系统所必需的。

具体而言，应该进行与塑料类VI设计一致的由<88>指定的那些体试验。

在<1031>药物容器，医疗器械和植入物中使用的材料的生物相容性中提供了关于塑料类的相关信息。

●提取程序

标准提取方案：

本章对组件表征所需的提取统称为“标准提取方案”。

在<1665>中进一步讨论了标准提取方案的产生和使用。

标准提取方案的关键方面是：

提取溶剂

C1溶液（酸性提取，pH3）：

将14.9g氯化钾溶于1L纯化水中，得到0.2M溶液。

加入5.3mL0.2N盐酸至250mL0.2M氯化钾溶液中，必要时，用0.2N盐酸调节至pH3±0.1，并用纯水调节至1L。

溶液C2（碱性提取，pH10）：

在纯化水中溶解14.2g磷酸氢二钠，必要时，用0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠调节至pH±10±0.1，并用纯化水调节至1L.

溶液C3（有机提取，1/1（v/v）乙醇/水）：

用500mL纯净水稀释500mL乙醇，绝对（或变性）

[注-参考<1665>用于生产药物的塑料组分和系统，4.表征过程，4.4标准提取方案，4.4.1提取溶剂，用于选择替代提取溶剂]。

提取条件：

提取条件见表2，包括提取温度（40°）和提取时间。

[注-在某些情况下，本表中列出的组件可能在不符合风险等级C的情况下使用。

在这些情况下，组件不必按表2规定进行测试。

]

表2.通过应用风险评估矩阵指定为风险等级C的组件或系统的标准提取方案

组分

提取（C1,C2，C3溶液）

40°提取

提取时间

1天

7天

21天

存储容器

混合袋

生物反应袋

管路接头和隔离开关

无菌连接器和隔离开关

传感器/阀门

注塑件的搅拌机

聚合物泵表面

管路

垫片、O型圈

灭菌过滤器

过程过滤器

切向流过滤器

色谱柱

灌装针

提取过程

一般：

对组件进行的提取是动态的，需要搅拌或打循环。

如果向测试单元添加提取溶剂，则可以创建一个开放式提取系统（例如，当通过从袋子上切下一个角获取袋子时，袋角现在是开放的接入点），开放接入点必须以适当方式关闭。

如果物品用于堵塞开口，物品应从惰性材料中选择

在提取某些如管路和袋子等需长时间持续在要求的温度下的组分，可能导致由于测试物品的蒸腾而导致的提取溶剂的损失。

为了缓解这种情况，填充的测试件可以装在惰性二次容纳材料中。

在体积损失大于20％的情况下，提取过程应作出相应修改并重做。

在溶剂体积损失为20％以下的情况下，可以直接分析提取物而不进行体积调节。

提取空白，指不与测试物品相接触的那部分提取溶剂，必须制备及测试，以便将提取的物质与要分析的组分区分开来。

当提取需要一个不同于组分本身以外的提取容器时，必须注意选择合适的容器，特别注意容器和提取溶液之间潜在的不相容性。

另外，容器应包括适当的封闭空间，以最大限度地减少提取过程中溶剂损失或溶剂污染。

这是都是出于提取空白的考虑。

检测分析所需的最小提取溶液体积约为50mL。

该体积可以从单独提取或通过组合来自多个单独提取的溶液获得。

建议总提取量大于50mL，从而能顺利进行必要的检测分析。

袋的提取：

将提取液按膜表面积与提取液保持6:

1的比例（6cm2-1ml）装在袋子里来提取袋子。

对于大容量袋，只要在提取袋中保持6:

1膜表面积与填充溶液体积的比例，则可以使用较小的袋（不大于5L的标称体积）产生提取物。

从填充的容器中除去多余的空气，以确保袋的溶液接触表面与填充溶液之间的充分接触，在顶部空间中留下足够的空气以使之有效的混合。

注意，6：

1表面积与体积比是基于袋溶液所接触的表面积来计算的。

在提取过程中，填充袋应平放并在10-20mm半径以最小50rpm转速搅拌，以确保袋表面和填充溶液之间的适当接触。

过滤器的提取：

如果过滤器制造商规定过滤器必须在使用之前进行漂洗，冲洗或使用前处理，则在提取之前，应使用每单位面积所需的最小冲洗量来对过滤器进行类似的处理

由于生产操作中使用的过滤器可能相当大，所以可以使用相同材料结构的较小尺寸的过滤器在较小规模上实现过滤器提取。

在这种情况下，有必要适当地缩放提取物。

这种缩放必须是合理的。

过滤器可以自行封闭在塑料外壳，也可以是在使用时放置在不锈钢外壳的模块化滤筒中。

对于塑料外壳的自封式过滤器，过滤器通过使用提取溶剂填充外壳（包含过滤器）来完成提取，用惰性封闭封闭过滤器外壳的任何开口端，并将填充和封闭的过滤器外壳放入提取环境中。

自封式过滤器应在提取期间在10-20mm半径以最小50rpm转速搅拌。

或者，溶剂可以通过使用惰性管和湿润泵组分的自封闭过滤器打循环（参见图2）。

报告的最小流量围应在0.1倍系统体积/分钟。

有效过滤面积（EFA）与提取体积比（cm2/mL）应至少为1：

1。

图2.自封式过滤器（或囊式过滤器）的提取

滤芯可以浸入在合适尺寸的能提供最小的1：

1过滤面积/体积比的惰性容器中的溶剂里。

滤筒应在提取液中以一致的速率往复运动，以产生通过膜的动态流动（见图3）。

提取完成后，将提取液从壳体或再循环装置中取出并收集进行检验。

当提取过滤器时，需要记录添加到壳体中或用于提取筒的提取溶剂的量，以及提取后收集的提取溶剂的量，因为可能会损失一些残留溶剂。

管道提取：

用6：

1的管道表面积与提取体积比（cm2/mL）或实际接近的管道表面积提取溶剂吹扫管道来实现管道的提取。

对于径小于0.5英寸的管道，请参阅其他组件提取下所述的提取条件。

管道的开放端用惰性封闭或夹紧，然后将填充的封闭管道放入提取条件中。

可以使用多个管道部分进行提取以达到分析所需样品体积。

抽出的管道可能需要置于惰性二次容纳材料中，以抵消通过渗透引起的提取溶剂损失的影响。

在抽出时，封闭的管道样品应至少以50rpm的速度搅拌，以确保所有的表面都是湿的。

萃取完成后，将萃取液从管中取出，测定体积，收集溶液进行分析。

当提取管道时，需要记录添加到管道中的提取溶剂的量和从管道收集的提取溶剂的量，因为可能会发生提取溶剂的一些损失。

如前所述，提取溶剂的过度损失（大于20％）要求重新设计和重新萃取。

无菌连接器或隔离开关的提取：

无菌连接器或隔离开关首先通过驱动连接器或隔离开关实现，然后用提取溶剂填充，用惰性封闭件封闭任何开口端，并将填充和封闭的连接器或隔离开关放入提取环境中。

用于提取的连接器或隔离开关的数量由分析所需的体积决定。

在提取过程中，应将密封的连接器或隔离开关样品至少以50rpm转速搅拌。

连接器或隔离器表面积与提取体积比（cm2/mL）应保持在6：

1或尽可能靠近。

萃取完成后，将萃取溶液从连接器或隔离开关中取出并收集用于分析。

其他组分的萃取：

表2中列出的其他组分是通过密闭容器萃取提取的，其中将完整组分和适量的萃取溶液置于可关闭的惰性萃取容器中以产生提取单元。

另外，在某些情况下，可能需要通过密闭容器提取来提取袋，过滤器，管道和连接器/隔离开关。

通过将提取单元放置在适当的环境（40°）中保持适当的持续时间来完成提取。

提取溶液的适量是达到表面积提取体积比（cm2/mL）为6：

1所需的体积，或者与实际相似。

提取单元应在提取期间以最小50rpm搅拌。

如果要提取的组分太大而不能适合合适尺寸的提取容器（如色谱柱），组分的一小部分代表性可用于提取物分析。

应该记录对组件进行适当调整所需的任何操作。

与标准提取方案不兼容的提取

在某些情况下，因本协议的条件夸大了组分的使用条件，聚合制造组分在物理或化学上会与标准提取协议的条件不符。

在表现出不兼容的情况下，组分的评估者必须建立与这种组分一起使用的替代提取过程。

对于加速和模拟组件使用条件的适当性，这种替代提取过程应当被证明和确认合理。

标准提取方案中规定的不引起不相容性的提取条件应用于替代提取过程。

如果替代提取方法涉及使用

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