磺胺醋酰ziliao.docx
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磺胺醋酰ziliao
前言
磺胺醋酰最初由K.A.Jensen和F.Lundquist以对硝基苯磺酰胺为原料，乙酸酐为酰化剂，经乙酰化得N1_乙酰基对硝基苯磺酰胺后，再用镍为催化剂，经催化氢化将硝基还原为氨基制得。
该线路N4乙酰化副产物，但金属镍价钱昂贵，需加压反映，对设备要求较高。
随后中国闻名化学家黄明龙等用乙酸酐和乙酸对磺胺直接酰化，得二乙酰化物，经水解得磺胺醋醋酰，收率为77%，只是反映时刻较长。
1949年日本学者以对乙酰氨基苯磺酰胺为原料，在NaOH存在下经醋酐酰化再水解，取得磺胺醋酰。
1958年O.Leoveanu，C.Cristescu和M.Calarasanu提出了酸催化乙酰化方式：
用浓硫酸和氯磺酸处置磺胺，滴入冰醋酸进行乙酰化，用NaOH溶液调剂pH值析出磺胺醋酰。
1989年KravchengaN.A.提出选择性乙酰化制备磺胺醋酰的方式，即在乙酸中加入发烟硫酸，温度维持在30~400C，取得单乙酰化物该法事实上是用质子酸作为催化剂进行的酰化反映。
也有人提出用碱催化进行乙酰化的方式，收率为58.3%。
2003年何黎琴等在文献方式基础上加入吡啶以提高醋酐的酰化能力，产率为70%。
至今尚未发觉用相转移催化法合成磺胺醋酰的报导。
一、磺胺醋酰的进展与研究现状
（1）生产归纳
1932年德国克拉拉和米奇第一合成了含有磺胺基团的百浪多息。
同年德国细菌学家杜马克等在动物实验中发觉百浪多息具有抗细菌感染的作用。
从此掀开了人类和细菌斗争的崭新一页。
杜马克也因此取得了1939年的生理学医学诺贝尔奖。
（2）市场表现
50年代至80年代的二、三十年间，由于磺胺药物疗效确切，价钱低廉，品种多样，口服方便。
70年代初，磺胺增效剂甲氧苄啶开发成功投放市场。
80年代中起，头孢类、口服青霉素类、喹诺酮类、新的大环内脂类等抗菌药物大量涌现，进入市场，占据愈来愈多的份额。
（3）出口情形
尽管磺胺药在国内市场的销售不断减少，但连年来它一直是我国传统的大宗出口产品。
近几年外销形势喜人，出口量不断增加，线已成为我国医药原料的出口大户。
2002年我国磺胺药出口创汇11394万美元。
2003年磺胺出口量超过2万吨，达23238吨。
为我国医药原料出口数量最多的五大产品之一，仅次于柠檬酸、维生素c氨基酸、扑热息痛。
出口金额超过1亿美元，达13026万美元，为我国原料药出口创汇第三大产业。
（4）前景展望
展望尔后市场，我国磺胺产销还会有必然的进展空间。
缘故：
一、临床应用有进展
最近几年来，随着医学研究不断深切，人们发觉磺胺药物有很多信誉途，临场应用日趋扩展。
如复方磺胺甲唖唑，除具有消炎抗菌作用外，还能医治肺孢子虫、弓形虫、等。
二、国际市场需求稳固
几十年来，国际市场对磺胺类药物的需求一直较为稳固。
磺胺药物疗效确切，副作用较小，价钱低廉，在广大进展中国家专门是较为贫困的国家中一直是抗菌消炎的主力军，用量较大。
在发达国家，磺胺大多用作兽药。
作为畜禽医治及预防用药，添加到饲料中，这方面用量也较大且需求较为稳固。
估量尔后国际市场磺胺的市场需求还会稳中有升。
最近几年来我国磺胺的生产不断增加，现已成为世界头号产销大国。
品种、规模、产量都居世界第一名。
目前年生产规模已达近3万吨，年产量达2.5万吨左右，2003年出口量大2.32万吨，占国际市场贸易量的70%左右。
前几年，受印度货的冲击，我国部份磺胺产品出口不顺畅。
最近几年来，在市场竞争中我国产品已渐占上风，尔后我国磺胺在市场上的份额还会不断增加，出口就将稳固爬升，前景看好.
二、磺胺类药物的大体知识
（1）药效性
磺胺药是一种广谱抑菌剂，用于医治感染。
磺胺药与对氨基甲酸结构相似，二者竞争抑制了细菌酶—二氢叶酸合成酶。
对酶抑制的结果阻碍了二氢叶酸的合成，减少了四氢叶酸的代谢活动，使嘌呤、及脱氧核糖核酸合成辅助因子减少，从而抑制细菌的生成和繁衍。
（2）化学通性
磺胺类药物一样为有色或微黄色结晶性粉末；无臭、无味。
具有必然熔点难溶于水，可溶于丙酮或乙醇；局部刺激性小，故可用于较高的浓度。
酸碱性，因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性;有磺酰氨基，显弱酸性，故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水。
自动氧化反映，本类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反映，利用此性质可测定磺胺类药物的含量，生成的重氮化在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的辨别反映。
与芳醛缩合反映，芳香第一胺能与多种芳醛缩合成具有颜色的希夫碱。
铜盐反映，磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于辨别。
（3）适应症
要紧用于由易感染引发的表浅性结膜炎、角膜炎、睑缘炎等；也用于沙眼和衣原体感染的辅助医治，霉菌性角膜炎的辅助医治，和眼外伤、慢性泪囊炎，结膜角膜及内眼手术的前、后预防感染。
三、磺胺醋酰的简介
（1）磺胺醋酰（SA）
结构式
英文名称：
Sulfacetaminde别名：
乙酰磺胺钠盐、乙酰磺胺
分子式：
C8H10N2O3
（2）物理性质
性状：
白色结晶粉末熔点：
182~184oC溶解性：
溶于乙醇，微溶于水或乙醚，几乎不溶于氯仿或苯，溶于稀矿酸或氢氧化碱溶液。
（3）稳固性
常温常压下稳固，贮存方式0~6oC条件下保留。
（4）用途
用于医药，用于医治结膜炎，砂眼及其它眼部感染。
（5）适应症
要紧用于由易感染细菌引发的表浅性结膜炎、角膜炎、睑缘炎等，也用于砂眼和衣原体感染的辅助医治，霉菌性角膜炎的辅助医治。
（6）注意事项
对一样磺胺药物过敏的病人，也可能对本品过敏，对碳酸酐酶抑制剂过敏的病人，该磺胺药也过敏。
制剂应密闭，避光保留，幸免与金属接触，以避免颜色变深。
四、试剂分析
（1）经常使用的乙酰化试剂
经常使用的乙酰化剂有乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸等，其中以冰醋酸最为价廉易患，乙酰氯反映最快。
（2）乙酰化剂的优势
产物转化率高，达到95%以上；催化剂活性高，用量小；反映条件温和，反映时刻短；催化剂能够重复利用数次仍维持高活性；对环境好。
（3）乙酰化作用
这是生物体内常常进行的反映之一，例如：
胆碱乙酰化形成乙酰胆碱，葡萄胺乙酰化生成乙酰葡萄胺。
又如脂肪酸的合成，萜类化合物、胡萝卜素、类固醇的合成，都必需通过一系列的乙酰化反映。
一样通过形成活性乙酰基即乙酰辅酶A而实现。
我国磺胺类药物生产基础较好，并已成为全世界磺胺类药物的头号产销大国，估量尔后有必然的进展空间。
（4）酰化反映
概念：
有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反映。
（5）酰化剂强弱与种类
离去基因共轭酸的酸性越强，酰化剂的酰化能力越强。
（6）酰化能力
RCOLO>RCOBF4>RCOX>RCOOCOR>RCOOH>RCOOR,>RCONHR
五、合成线路
（1）不加催化剂法
在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的250ml三颈瓶中投入0.10摩尔（）的磺胺和计算量的22.5%的氢氧化钠溶液（22ml），开搅拌，于水浴上加热至50-55℃左右，待物料溶解后加氢氧化钠NaOH3ml和醋酸酐4ml，因反映为放热反映，加料后温度会上升，加料期间反映温度操纵在50~55℃，重复上述加料共5次，每次距离很多于5分钟。
加料完成后，继续在水浴上保温搅拌30分钟，反映终止。
将反映液倾入250ml的烧杯中，加30ml常水稀释，用浓盐酸调至pH=7,放置结晶，待精制用。
取结晶液，抽滤，沉淀物用10-15ml水洗涤，洗液与滤液归并，溶解混合物，放置30分钟，使溶解完全，抽除不溶物，滤液加少量活性炭室温脱色后，抽滤，滤液用40%氢氧化钠溶液，调pH=5，析出磺胺醋酰，抽滤，于红外灯下干燥得精品，m.p179-180℃,若是所得产品熔点不合格，可用热水（1:
15）进行重结晶，直至熔点合格。
（2）加催化剂（吡啶）法
在附有搅拌装置、温度计、回流冷凝管的250ml散尽瓶中，加入磺胺26g，22.5%的NaOH水溶液33ml。
搅拌，水浴慢慢升温至50-55OC。
待物料溶解后，加入醋酐7.5ml，吡啶5滴，5min后加入77%的NaOH溶液4.5ml，随之每隔5min将剩余的醋酐和77%的NaOH水溶液分次交替加入，每次各2ml。
加料期间，反映温度需维持在50-55o-，有固体析出，过滤，滤饼压紧抽干。
用3倍量的10%的盐酸溶解滤饼，放置30min。
抽滤，滤液再以40%NaOH溶液调整pH至5.0析出磺胺醋酰，抽滤、干燥、称重、得成品。
（3）相转移催化法
用相转移催化法合成磺胺醋酰，以TEBA（三乙基苄基氯化铵）为相转移催化剂，应用正交实验优化反映条件，考察了温度、相转移催化剂对反映的阻碍。
收率由58.3%提高到71.67%，降低了本钱，经改良纯制方式，减少了污染。
六、合成线路的选择及理论依据
这三种制备磺胺醋酰的合成线路，经对照分析咱们选择第二种加催化剂吡啶的方式。
因为将其与第一种比较得知这两种实际上是相似的，表面上看来这两种方式在仪器大小、试剂用量的数值上有所不同，但经计算得知它们的比例及配料比都是一样的。
与其不同的确实是第二种加了5滴吡啶，吡啶的加入提高了醋酐的酰化能力，加速了反映速度，减少了反映时刻，同时也提高产率，降低了本钱，减少了污染，符合绿色化学的理念。
再将其与第三种进行比较，相转移催化法的收率的确比前两种都高，但这种方式至今很少用于小型合成实验，不符合咱们的实际，许多条件都不能知足，而且反映中所涉及的试剂价钱较昂贵，本钱太高，不经济。
因此综合看来选用第二种方式是最合理的。
七、磺胺醋酰的合成
（一）合成原理
（二）实验仪器
三颈烧瓶1个调速搅拌器1个
温度计2个回流冷凝管1个
抽滤瓶1个电热套1个
烧杯3个布氏漏斗1个
滴液漏斗1个pH试纸
量筒1个橡皮管
玻璃棒表
（三）实验试剂
类别
试剂名称
规格
用量
配料比
重量比
摩尔比
合成
磺胺
Cp
26g
1
1
醋酐
Cp
氢氧化钠
Cp
25.5%
自制
33ml
77%
自制
40%
自制
适量
盐酸
Cp
适量
活性炭
药用
适量
（四）药品的物化性质
药品
磺胺
醋酐
氢氧化钠
盐酸
吡啶
分子式
C6H8O2N2S
C4H6O3
NaOH
HCl
C5H5N
分子量
熔点
164-167oC
℃
oC
oC
oc
沸点
138.6oC
1390℃
oC
oc
性状
白色或微结晶性粉末，遇光易变质，色渐变深，大多数本类药物在水中溶解度极低，较易溶于稀碱，但形成钠盐后则易溶于水。
无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气.溶于、、乙醚，氯仿。
下是一种白色，具有强。
易溶于水，其水溶液呈性，能使变红。
无色液体有与水混溶，浓盐酸溶于水有热量放出。
溶于碱液并与碱液发生中和反应。
能与任意混溶，溶于。
腐蚀性,
无色或微黄色液体，有恶臭.溶于水、醇、醚等多数。
吡啶与水能以任何比例互溶，同时又能溶解大多数极性及非极性的.
（五）实验步骤
在安装有搅拌装置、温度计、回流冷凝管的250ml三颈瓶中，加入磺胺26g、22.5%的NaOH水溶液33ml。
搅拌，水浴慢慢升温至50-55O、吡啶5滴，5min后加入77%的NaOH溶液4.5ml，随之每隔5min将剩余的醋酐和77%的NaOH水溶液分次交替加入，每次各2ml。
加料期间，反映温度需维持在50-55oC.加料完毕，继续搅拌反映30min。
反映完毕，将反映液倾入250ml烧杯中，加水30ml稀释，以浓盐酸调pH至7.0，放冷，析出未反映原料磺胺，过滤，洗饼弃去，滤液以HCl调至5.0，有固体析出，过滤，滤饼压紧抽干。
用3倍量的10%的盐酸溶解滤饼，放置30min。
抽滤，滤液再以40%NaOH溶液调整pH至5.0析出磺胺醋酰，抽滤、干燥、称重、得成品。
（六）方框流程图
（七）注意事项
（1）操纵交替加入醋酐和碱的速度，使反映液的pH维持在14.0为宜。
（2）pH为7.0时，析出的固体为未反映的磺胺。
4-乙酰磺胺、N,N4-二乙酰磺胺和磺胺醋酰。
前二者不溶于盐酸，后者可与盐酸生成水溶性盐而与它们分开。
（4）开始约在80oC除去大部份的水，然后在105oC干燥约30min。
（5）反映进程中，假设碱性过强，其结果是磺胺较多，华南醋酰次之，磺胺双醋酰较少；假设碱性过弱，其结果是磺胺双醋酰较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少。
八、参考文献
（1）侯钰，李晓云，最近几年畅销商标名药物的数据分析与市场预测【J】,河北科技大学学报，2002,23（4）：
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（2）何黎琴，完茂林，磺胺醋酰合成线路改良【J】安徽化工，2003,29
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（3）陆彬，吴念朱，药剂学实验【M】，北京：
人民卫生出版社，1994,171-176.
（4）刘少成，药物化学【M】，北京：
中国医药科技出版社，1991,510-512.
（5）贵阳医学院药学院药物化学研究室R9-4.
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