脯氨酸催化剂的研究进展.docx

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脯氨酸催化剂的研究进展

脯氨酸催化剂的研究进展

摘要：

本文简单阐述了脯氨酸催化不对称羟醛缩合反响的根本原理，并总结了基于以脯氨酸为母体的一系列有机小分子催化剂的研究进展与其相关性，对脯氨酸催化剂的进一步开发进展展望。

关键词：

脯氨酸、不对称催化、羟醛缩合

设计新型高效手性有机催化剂来传递手性进展对映选择性合成已经成为不对称催化研究中的一个热点和难点[1,2]。

羟醛缩合因其不对称是构造碳碳键的最根本的反响以与在合成药物上的广泛应用在不对称催化研究中一直很受关注[3]。

自2000年List等人发现脯氨酸可以催化不对称羟醛缩合反响以来，脯氨酸催化剂因其转化率高、对映选择性强、廉价易得、无污染等特点突破了有机金属催化剂低温无氧的限制，成为有机合成中一个新的明星小分子，对它与它的衍生物催化性质的研究得到了极大的关注[4]。

1脯氨酸催化功能的发现

早在20世纪70年代,Hajos[5]和Eder[6]就发现脯氨酸能够催化分子内的羟醛缩合反响,并具有高度的对映异构体选择性和较高的化学产率。

该反响还被人们用来合成许多有用的化合物[7],特别是用于类固醇和许多天然产物的合成中[8]。

后来有关这方面的研究鲜有报道直到2000年,List和Barbas等[9]报道了脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反响〔如图1〕,并进展了深入的研究,大大拓宽了这一反响的应用前景。

图1脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反响

List课题组用丙酮和对硝基苯甲醛进展羟醛缩合反响时发现脯氨酸具有很好的不对称催化活性，并对一系列类似结构的氨基酸进展了测试如下表1。

表1氨基酸催化的丙酮和对硝基苯甲醛的羟醛缩合反响

研究结果明确:

五元环效果最好,四元环次之,六元环活性很低,而非环状结构的普通氨基酸几乎没有催化活性。

把羧基变成酰胺也不发生反响,这说明羧基的质子在催化反响中也起了关键作用。

2脯氨酸催化原理

目前关于脯氨酸催化不对称羟醛缩合反响原理的有四、五种[10]。

List研究小组提出的假设得到了普遍认可。

作者由此对脯氨酸催化反响的机理进展了假设（Scheme1）,认为脯氨酸类似于醛缩酶的功能,它不仅提供亲核的氨基基团,而且羧基可作为一种酸/碱助催化剂,可以促进机理中每一个单独步骤,包括:

（a）氨基的亲核进攻,（b）醇氨中间体的脱水,（c）亚胺的脱质子化作用,（d）碳—碳键形成,（e,f）亚胺-醛中间物的水解.近年来陆续有文献对此反响机理进展报道[11]

通过计算等多方面研究,证实了这种独特新颖的不对称羟醛缩合反响可能是通过上述烯胺机理进展的.

Scheme1脯氨酸催化反响的烯胺机理

3脯氨酸催化剂的横向开展

在脯氨酸成功催化不对称羟醛缩合反响之后，List课题组又相继报道了脯氨酸催化的迈克尔加成反响[12]〔如图2〕和曼尼希反响[13]〔如图3〕，同样取得很好的催化效果。

图2脯氨酸催化的迈克尔加成反响图3脯氨酸催化的曼尼希反响

由于脯氨酸催化反响取得了令人鼓舞的效果，Northrup和MacMillan又将这一催化剂用来对映选择的催化分子间交叉醛缩合反响[14],紧接着List课题组又将脯氨酸的催化领域扩展到三元合成[15]，效果同样显著。

4脯氨酸催化剂的纵向开展

脯氨酸衍生物

在脯氨酸催化不对称羟醛缩合反响被报道之后，各种对脯氨酸进展修饰得到的小分子催化剂被争先报道[16]。

其中代表的有三类，一类是对脯氨酸的羧基进展酰胺化[17]，从而达到引入五元环结构，这类修饰比拟传统也比拟方便实用。

第二类是对脯氨酸的五元环进展修饰[18]，这类修饰属于正常的修饰，另一类是将脯氨酸的氨基羧基同时进展酰胺化[19]，在分别引入氨基羧基，这类催化剂实用性不强。

对脯氨酸的羧基进展酰胺化

2003年龚流柱等[20]率先报道了由脯氨酸和β-氨基醇合成的酰胺〔如图4〕可以高效地催化丙酮和芳香醛以与脂肪醛的羟醛缩合反响。

对于丙酮和硝基苯甲醛的反响（表2）,在室温下,丙酮为溶剂,可得到89%的产率,ee值为69%.在－25℃下,虽然产率有所下降（66%）,但ee值可以提高到93%.而与脂肪醛反响能达到高于99%的ee值,这说明该系列催化剂与脯氨酸相比,具有更高的活性和更好的对映选择性.作者还通过理论计算对其过渡态进展研究,说明了它所催化的Aldol反响具有的高度对映选择性原因:

该系列催化剂在上述反响过程所形成的过渡态与脯氨酸催化的过渡态根本一致,所不同的是这些催化剂中的氨基和羟基都可与醛形成氢键,理论计算明确羟基形成的氢键较短,起了主要作用。

图4脯氨酸羧基酰胺化后得到的一系列催化剂以与标准反响下的催化效果。

在龚流柱课题组的研究根底上，SampakSamanta等人[21]对脯氨酸酰胺化进一步开展报道了如图5的一系列催化剂，在不对称催化反响中取得了良好效果。

图5SampakSamanta课题组合成的脯氨酸酰胺催化剂与其催化效果

由于脯氨酸酰胺化后可以改良催化效果，于是又引起了有机催化工作者的极大兴趣，相关的报道主要集中于对以脯氨酸为母体的酰胺修饰，其催化原理没有实质的变化，对酰胺的修饰集中在引入新的羟基、羧基或者引入体积相对较大的官能团[22]。

对脯氨酸的五元环结构进展修饰

X雅文等[23,24]在研究Aldol反响中发现,假如在四氢吡咯环的3-位引入取代基,对催化性能影响不大,而5-位取代会使催化能力大大降低,乃至丧失。

而研究4-位取代的脯氨酸的催化活性（如图6）,取得了一些很好的结果.由于取代基的引入使催化剂的溶解性增强,催化剂的用量明显降低（2mol%）。

温度在－25℃可以得到较高的产率（81.3%）和较好的ee值（89.7%）。

同时由于溶剂是丙酮,后处理也更为方便。

图64-取代的脯氨酸

Yamamoto等[25]研究了另一种催化羟醛缩合反响的环境友好的有机小分子催化剂:

手性二胺-质子酸催化剂.作者对此类催化剂进展了深入研究,通过对不同类型的二胺进展考察,认为二级和三级胺是效果最好的（如图7）.

图7不同类型的手性二胺催化剂

LuoSangzhong[26,27]课题组对这种催化剂进展了更深一步的研究，发现伯胺和肿胺的手性二胺（如图8）也可以进展不对称羟醛缩合反响，而且将质子酸换成体积较大的多酸催化效果更好，随后又将二级和三级胺同多酸结合形成酸碱双功能催化剂〔如图9〕。

图8伯胺仲胺催化剂催化反响

图9二级和三级胺催化剂催化反响

水相中的不对称羟醛缩合反响

随着经济化学绿色化学的需求愈来愈强烈，实现化学反响在水相中进展也成为化学工作者的挑战之一。

Frenchet课题组[28]将脯氨酸与一种多羟基胺聚合物通过氢键作用形成复合催化剂〔如图9〕成功地实现了在水相中催化不对称羟醛缩合反响。

图9多羟基胺聚合物与脯氨酸结合的催化剂

2004年Yamamoto[29]课题组报道了一种能催化水溶性醛如三氯乙醛与酮的Aldol反响的催化剂吡咯烷-四唑〔如图10〕,得到85%的产率和84%的ee值。

当催化剂17用量为5mol%,并参加100mol%水时,反响的产率为85%,ee值为84%,而无水条件下,经过60h,反响根本不发生。

更为有趣的是作者还发现当含水量超过100mol%时,水含量增加（200mol%或500mol%）,产物的ee值也随之增加（92%ee或94%ee）,而脯氨酸的反响就很慢（46h反响产率约为10%）。

底物酮还可以进一步扩展。

图10吡咯烷-四唑催化水溶性醛与酮的Aldol反响

5总结

List等人使用脯氨酸为催化剂进展分子间的直接羟醛缩合反响并认为反响过程中脯氨酸本身作为双官能团催化剂，同时起着活化和拉近反响底物中的羰基以与亲核局部的作用，使分子间的羟醛缩合反响得以实现。

龚流柱等将脯氨酸与一列氨基醇通过酰胺键相联，得到了各种不同结构的三齿化合物，展现了良好的不对称选择性催化性能。

Yamamoto等将手性二胺与质子酸相结合实现酸碱双功能催化，LuoSangzhong课题组又将较大体积的多酸引入催化结构中，指出结构的稳定性对催化的选择性具有很大的影响。

迄今涉与的脯氨酸类催化反响中，虽然各种醛是羟醛缩合反响好的受体，但多数例子中供应体的X围却仅局限于丙酮。

反响绝大多数都是在有机溶剂中进展，而且反响需要过量的酮，这些尚有改良之处。

6展望

在自然界生物体内，羟醛化酶或羟醛化酶的抗体可以在水介质中通过烯胺反响机理进展羟醛缩合反响。

目前有机小分子催化的不对称羟醛缩合反响通常在诸如DMSO、DMF、氯仿的有机溶剂中进展，在水相中进展的不对称aldol反响的报道很少，因此，将脯氨酸进展修饰实现在水相中不对称催化仍有很大的研究空间。

另外，luosanzhong等发现将多酸引入催化剂中可以稳定反响的中间过渡态从而实现高选择性催化，笔者推测将分子筛等载体用来固定脯氨酸进展不对称催化也会取得很好的立体选择性。

参考文献：

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