软胶囊研制手册从配方设计到产品中试Word文档格式.docx
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5％～25％
4．实验设计溶解度筛选时：
25％，10％，5％，1％。
表面活性剂：
1．有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。
HLB：
1～3消泡剂
3～6W/O型乳化剂
7～9润湿剂
8～18O/W乳化剂
15～18增溶剂
2．亲水性表活剂（用量0～25％）：
HLB值大于10
大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑制油类的脂解。
它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而不易被胃肠道吸收。
亲水性表活剂一般用量在1～5％。
但增溶用的表活剂则不受此局限。
使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。
当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为5～50毫微米。
常用的亲水性表活剂有：
吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。
3．亲油性表活剂（用量5～30％）：
HLB值小于10
亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提高。
亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。
常用的亲油性表活剂有：
司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。
4．对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。
例如：
A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算：
HLB=（Wa×
HLB+Wb×
HLB）/（Wa+Wb）
生物利用度增加剂：
LabrafilM1944CS（OleoylMacrogol－6glycerides）
LabrafilM2125CS（Linoleoylmacrogol－6glycerides）
Labrasol（Cprylocaproylmacrogol－8glycerides）
Lauroglycol90（Propyleneglycolmonolaurate）
PlurololeiqueCC497（Plyflyceryl－6dioleate）
以上产品由Gattefosse提供。
抗氧化剂：
1．长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。
抗氧化剂的常用量为0.01～0.15％。
Butylatedhydroxyanisole（BHA）最大用量：
0.02％
维生素E用量：
0.001～0.05％
Butylatedhydroxytolune（BHT）最大用量：
培酸丙酯（Propylgallate）用量：
0.01～0.1％
2．配方中抗氧化剂用量的优化：
如果药液的基质为油脂，油脂易于酸败，因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油脂的酸败。
但高纯化的油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。
将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不同的配方溶液，然后将药液装进软胶囊中。
将软胶囊包装在HDPE的瓶中，置于40℃和75％RH的恒温恒湿箱中3个月，然后于1月、2月、3月取样，用HPLC和TLC的方法测定含量和降解产物的变化，同时测定其物理变化。
◆◆◆举例：
药物：
骨化三醇（Calcitriol）－250mg/粒
油脂：
可可油或高纯度花生油
抗氧化剂：
BHA和BHT
配方：
四个配方含有不同浓度的抗氧化剂，配方5为对照（无抗氧化剂）
检查：
物理和化学检查结果符合预定的标准
稳定性实验：
40℃和75％RH
稳定性实验结果：
对照品一个月后降解产物显著增加。
含0.01％和0.03％抗氧化剂的配方，含量和降解产物无变化。
在BHA+BHT的浓度为0.02％时，药物和油脂的降解受到抑制。
结论：
根据稳定性实验结果，配方中含可可油和0.02％（BHA+BHT）抗氧化剂为最佳配方，并用于产品的中试和生物等效性的研究。
防腐剂：
在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。
常用防腐剂：
1.羟苯甲酸甲酯常用量：
0.015～0.2％
2.羟基苯甲酸丙酯常用量：
0.01～0.02％
3.苯甲酸钠常用量：
0.02～0.5％
油溶液（用量30～70％）的选择
长链脂肪酸（C16~C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。
除脂溶性很高的药物（logP>
5）外,大多数中等脂溶性药物（logP<
4）首先从长链脂肪酸甘油酯中释放出来,然后经胃肠道吸收,而不是由淋巴管吸收.
中长链脂肪酸（C8~C12）及其甘油酯在肝门吸收入血,因此药物以中长链脂肪酸及其甘油酯为溶液,其生物利用度高于用长链脂肪酸系统为溶液.这可能与中长链脂肪酸的极性和通透性高于长链脂肪酸有关.因为脂类的高极性会导致其油水分配系数降低.油/水分配系数降低则加速药物释放至胃肠液中而被吸收入血.
油类在胃肠道内的可消化性与药物的生物利用度有关.任何可消化的油类系统最终都能生成乳滴而加速药物的吸收.若用脂肪酸作为配方中的药物溶剂,碳链越长,则对药物生物利用度增加的程度就越大,即:
C18>
C4>
C0.
将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的增加效果.
酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被吸收.因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:
中链脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油酯的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质.
浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定.
植物油中所含脂肪酸百分比的比较
油类
C12.0
C14.0
C16.0
C18.0
C18.1
C18.2
C18.3
C20.0
豆油
0.1
0.2
10
4
25.0
52.0
7.4
0.3
玉米油
0.6
14
2.3
30.0
50.0
1.6
橄榄油
12
72.0
11.0
0.7
0.4
棉籽油
0.8
23
2.4
21.0
49.0
1.4
花生油
0.5
10.7
2.7
29.0
1.2
葵花油
5.8
6.3
33.0
可可油
47.0
15.8
90
6.6
1.8
1.0
棕榈油
1.1
41.5
4.3
43.3
8.4
菜籽油
4.5
54.0
23.0
10.0
配方中的其他溶剂
为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠液中均匀分散和防止油相和水相的分离。
一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。
使用量为配方的5％～15％。
很少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳上，然后挥发。
PH稳定剂：
包括柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。
辅料选择的标准：
安全适用于人用
尽量选用药典辅料
每批之间质量要恒定
严格按标准检查
严格控制杂质
易于生产，易于放大
与明胶有相容性
溶解度试验
常规法
将过量的药物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中，于37℃下连续搅拌或振摇，每隔一定时间吸取2毫升溶液，过滤后必要时要适当稀释，然后进行含量测定。
水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。
简化常规法
将过量药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中，于室温下连续振摇24～48小时，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。
加速法
将过量药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大部分溶解时，停止加热。
并使溶液缓慢降温，待液体降到所需的温度时，小心吸取上清液过滤后必要时适当稀释，然后进行含量测定。
水溶液用紫外法，而油溶液或有机溶剂则使用HPLC。
预测药物在混合溶液中的溶解度
在处方设计时，如果药物溶解度很小，达不到处方要求，往往要在溶液中加入共溶剂。
对于含有体积百分比为f的共溶剂体系：
logCs＝flogCc＋（1－f）logCw＝f[log（Cc/Cw）]＋logCw
Cs=药物在混合溶液中的溶解度
F＝共溶剂的容量百分比
Cc＝药物在共溶剂中的溶解度
Cw＝药物在水中的溶解度
根据药物的溶解度，由该方程可以得到一系列理论配比处方，这就加快了处方的筛选进程，但理论处方还要由实验来证明。
如果共溶剂含量很高或药物的P值较小时，以上方程的计算结果有较大偏差，因此还可利用文献中的P值来预测药物在混合液中的溶解度：
logCs＝logCw＋f（0.89logP＋0.03）
配方中溶剂和助溶剂配比的优化
若溶剂体系中含有两个以上的溶剂，则用下式：
经验公式：
logCs＝logCw＋Σ{fn*[log（Ccn/Cw）/100]}
Cs＝药物的预想剂量（mg/ml）
F＝不同共溶剂在配方中的百分比
N＝共溶剂的数目
举例略
软胶囊配方设计时的关键参数
最大载药量
药液的分散性
药液中的油脂的性质和用量
表活剂的性质
药物的释放速率
分析方法的建立
UV
只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。
HPLC
观察药物在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。
口服药物剂型设计
药物和辅料的理化性质
药物的药动学和药效学
生产的可能性
价格的可接受性
易于注册
药物的物理特性
药物的溶解度
在植物油中的溶解度
在矿物油中的溶解度
在中链甘油三酯中的溶解度
在聚乙二醇（PEG400~600）中的溶解度
在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度
在0.1NHCl（pH1～2）和缓冲液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度
在助溶剂中的溶解度
测定药物溶解度的温度：
4℃――所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据
37℃――所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据
室温（20～25℃）――分析测定的依据
药物的多晶型
粒度分布
疏松密度和压紧密度
熔点
晶型
分配系数
解离常数（pKa）
潮解性
10．挥发性
化学特性
药物的鉴别
红外
紫外
TLC
热分析（DSC）
折光系数
含量测定（UV和HPLC）
异构体测定
杂质分析
破坏性试验（固态和液态）
温度
酸（盐酸）
碱（氢氧化钠）
光（UV）
湿度
氧（H2O2）
油质药液
软胶囊油质药液的成分组成：
脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。
油质填充药液的物理性质
粘度不能太高，要保证药液在35℃时易于流动（生产时易泵出）
含水量不能过高（最佳为3～4％）
密度（用于脱气控制的指标）
PH（范围在3.0～7.5）
药物的均匀性
软胶囊中药物溶媒的选择
常用与水不溶性的油类
★精练的植物油：
包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油
常用的植物油如下：
a）分馏的可可油（Migylol812和813）
b）纯化的花生油
花生油在10℃左右呈现絮状，然后凝固成膏状。
因此在选择花生油作为溶剂时，应考虑这一因素。
c）大豆油
大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。
若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有时能达到很好的效果。
d）玉米油
e）向日葵子油
f）橄榄油
g）棕榈油
h）菜籽油
i）芝麻油
j）棉籽油
k）蓖麻油
l）薄荷油
★中级脂肪酸甘油酯
常用的合成油：
中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。
★脂肪酸
常用的脂肪酸：
a）油酸
b）亚麻酸
c）亚油酸
d）硬脂酸（18C）
e）月桂酸（12C）
f）棕榈酸（16C）
g）葵酸
h）辛酸
常用的脂肪酸首选油酸。
★矿物油
油的选择主要取决于药物在油中的溶解度
与水互溶的溶媒
聚乙二醇（PEG200~600）
丙二醇（PG）
乙醇（99.5％）
甘油
非离子表面活性剂
油类和表活剂在配方中的常用浓度
成分
一般适用
比较适用
最适用
能消化的油
10～90％
20～60％
25～45％
亲水性表活剂
10～60％
25～60％
30～45％
亲油性表活剂
5～60％
10～45％
20～40％
这一配方组成对logP大于2的水难溶性药物效果很好。
因为亲油性表活剂能降低或消除亲水性表活剂在体内对植物油脂解的抑制作用；
或者选用对脂解没有抑制作用的亲水性表活剂，也能增加药物的生物利用度。
因此，在配方设计时，应考虑油和表活剂本身以及混合液的性质、组成，对生物利用度的影响和生产成本。
二次方程模型
logS＝ß
1X1+ß
2X2+ß
3X3+ß
4X4+ß
5X5+ß
6X6+α
S＝药物在混合液中的溶解度
X1=溶剂1的容积百分比
X2=溶剂2的容积百分比
X3=溶剂3的容积百分比
X4=溶剂1和溶剂2的相互作用
X5=溶剂1和溶剂3的相互作用
X6=溶剂2和溶剂3的相互作用
ß
=回归系数
α=随机误差
计算：
用软件包SAS进行逐级回归法计算
药物的油/水分配系数
计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（Po/w）。
Po/w＝药物在油中的浓度/药物在水中的浓度
测定方法：
A）摇瓶法
将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中，震摇30分钟或至分配平衡。
静置5分钟后，两相分层，分离出水相。
将水相于2000rmp离心15分钟，然后用适当方法测定药物在水相中的浓度（Cw）。
设定水相中原来药物浓度为C-Cw，分配系数为
Po/w＝（C-Cw）/Cw
B）HPLC法
由于摇瓶法速度慢，重现性差。
因此可选用HPLC法。
HPLC法测定油/水分配系数的原理为：
药物的油/水分配系数（P）与容量因子（K'
）呈线性关系：
logP＝alogk'
＋c
k'
＝（tR－t0）/t0
式中a和c均为常数，t0为死时间，tR为药物的保留时间。
选一组已知P值的同系物，测定tR，计算k'
，就可以建立logP与logk'
的线性关系方程，从而求得a和c。
优点：
速度快，重现性好，样品纯度要求不高，样品不需要定量分析。
C）TLC法
与HPLC法相似，它是根据药物的比移值Rf与药物在该系统中的分配系数P的关系来测定的。
LogP＝Rm＋logK
Rm＝log[（1－Rf）/Rf]
式中k为常数，Rf为比移值。
由实验数据建立线性方程后，如测得药物的Rf值，就可以求出P值。
为了减少较高脂溶性药物P值的误差，可以将油相与水相的比例从1:
1降至1:
4或1:
9，从而提高药物在水相中的溶解度。
若油相与水相的比例为1:
9，分配系数用下式计算：
P＝（10C-Cw）/Cw
在测定药物油/水分配系数时，多选用正辛醇为油相。
软胶囊药液的测定
溶解性测定
将配好的药液放入0℃、5℃、25℃和40℃环境中观察7天时间，看有无沉淀和浑浊生成，并测定药物的含量变化。
目测检查
将0.2ml的药液加到含有300ml水的烧杯中，将水浴温度调到37℃,用磁棒缓慢搅拌溶液。
当观察到油滴在水中均匀分散，并生成奶状的乳液，该配方则为好配方。
若很难生成乳滴或在停止搅拌后油滴变大，或有分层出现，则该配方中各组分比例不佳，需要重新配比。
所有观察重复两遍，以保证其重现性。
乳滴粒度
将一定量的药液加到含有900毫升人工胃液和人工肠液的溶出速率瓶中，在37℃下，以200rmp搅拌60分钟，取样测定溶液中油滴的大小。
粒度最佳范围为：
100～250nm。
或将10微升的油液加入10毫升的水中，然后测定水溶液中油滴的粒度。
初步的加速稳定性试验
A将药液和空白液密封后平行放置于60或80℃烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及空白液的变化。
B将药液和空白液平行置于紫外光下一段时间，然后测定药物含量及空白液的变化。
C将药液和空白液开口平行放置于40℃和75％相对湿度的恒温恒湿箱中，于1周，2周，3周和4周取样测定药物含量和空白液的变化。
药物与明胶的相容性测定
A将药物和明胶的混合液密封后置于60或80℃烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。
B将药物和明胶的混合液密封后置于40℃和75％相对湿度的烘箱中，于一月和三月时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。
初步的生物利用度或生物等效性测定
当稳定的配方筛选出后，应对所定配方进行生物利用度或生物等效性测定，或和现有的药物剂型进行比较。
最好应测试三个不同的配方。
动物的选择：
大鼠、家兔或狗
数量：
随机取样，每组三至六只
生物等效性比较：
A与相同的剂型的对照品相比
相同的活性成分
相同的浓度
相同的剂型
相同的给药途径
B与不同的剂型对照品相比
1）相同的活性成分
2）不同的浓度
3）不同的剂型
4）相同的给药途径
4对照品的选择
A若市场上只有一个专利药，这个专利药就是唯一的对照品
B若市场上有两个以上的产品，则选专利药为对照品
C若市场上的产品均为仿制药，则选占市场份额最大者为对照品
生物利用度的测定
若市场上无合适的剂型进行比较，则给对照组动物静脉给药，而实验动物口服给药，用两个血药浓度面积之比，计算药物的生物利用度。
F＝（口服AUC/静注AUC）×
（静注剂量/口服剂量）×
100
取样间隔和时限
A在血药浓度上升期即药物的吸收相要有足够的时间点
B在预期的最大血药浓度（Cmax）范围有足够的时间点
C在药物的消除相有足够的时间点
D取样时间应至少为药物或药物代谢产物半衰期的三倍
样品的处理，储存和分析
血样采集后，应立即离心分离出血浆，并将血浆在干冰中速冻，并运送到－80℃以下保存。
血样分析前，应在室温下解冻，然后用HPLC方法分析药物及其代谢产物。
生物测定方法的认证
A精确性
B准确性
C线性范围
D特异性
E敏感性
F回收率
G稳定性
实验数据处理
A对数转换
B方差分析
C所试药液与对照品的平均值之差
D动物的组内差异
E90％置信限的范围（80～125％）
F药动学参数比较
AUC0-LQC
AUC0-inf
Cmax
Tmax
Kel
T1/2
注意事项
1.通常药物可能吸水，往往会引起软胶囊壳中水分发生变化，若药物是亲水性的，应使药物保持5％的水。
药液中含水分超过20％或含低分子量与水互相混溶的溶剂，如：
丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此药液若含有大量的以上溶剂，则不宜制成软胶囊。
药液的pH应控制在2.5～7.5之间，否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸水解而泄漏。
弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊的崩解。
软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015％，以免对铁敏感的药物产生变质。
2.在使用PEG作为药物溶媒时，由于PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊变硬。
但在PEG溶液中加入5～10％的甘油或丙二醇可使PEG对胶囊壳的吸水作用得到改善。
在制备硝苯地平软胶囊时，若只用PEG400为溶媒，软胶囊壳在储存时会缩水而塑化，很难崩解。
若加入少量的甘油或丙二醇，则胶壳的塑化得到改善，其崩解时间符合要求。
3.难溶于水的药物用油溶解后，加入表面活性剂制成软胶囊。
其中的药物是以分子状态溶于油中，在体内油相因表活剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。
吐温－80等含聚氧乙烯的表活剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，因此应控制其浓度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。
4.药物可做成混悬液后再制成软胶囊，但药物粉末至少过80目筛。
混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂。
软胶囊混悬药液的配方设计
对有些药物可制成混悬剂后再装入软胶囊。
混悬液所用液体基质为植物油，脂肪，矿物油，蜡，硅油，乙氧基化的植物油和蜡，非离子表活剂，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有1－6个碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。
助悬剂
常用的助悬剂为：
可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbo
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