FDA无菌生产指南中英文对照版doc.docx

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FDA无菌生产指南中英文对照版doc

FDA无菌生产指南-中英文对照版

Translatedfrom/译自：

GuidanceforIndustry

SterileDrugProducts

ProducedbyAsepticProcessing—

CurrentGoodManufacturingPractice

行业指南

无菌加工生产的无菌药品

—现行的生产质量管理规范（cGMP）

U.S.DepartmentofHealthandHumanServices

FoodandDrugAdministration

CenterforDrugEvaluationandResearch（CDER）

CenterforBiologicsEvaluationandResearch（CBER）

OfficeofRegulatoryAffairs（ORA）

September2004

PharmaceuticalCGMPs

TABLEOFCONTENTS

简介

背景

法规架构

技术架构

适用范围

厂房和建筑

关键区域–100级（ISO5）

辅助洁净区域

净化区的隔离

空气过滤

膜过滤

高效颗粒空气过滤器（HEPA）

设计

人员的培训，资格认定和监控

人员

实验室人员

监控程序

药品成分和容器/密封

药品成分

容器/密封

准备

容器密封系统的检查

内毒素控制

时间限制

无菌加工和灭菌的验证

工艺模拟

研究设计

运行频率和次数

运行时间

批量

运行速度

环境质量

培养基

培养基灌装单位的培养和检查

试验结果解释

过滤功效

设备、容器和密封的灭菌

确认和验证

设备控制和仪器校准

实验室控制

环境监测

书面程序

建立监测标准和趋势分析程序

消毒功效

监测方法

微生物培养基及微生物的鉴定

过滤前的生物负荷

可替代的微生物测试方法

颗粒监测

无菌试验

微生物实验室控制

取样和培养

无菌试验阳性结果的调查

批生产纪录审核：

工艺控制文件化

附录1:

无菌隔离装置

附录2：

吹-灌-封技术

附录3：

灌装和密封前的工艺

参考文献

相关指南文件

术语表

GuidanceforIndustry

SterileDrugProductsProducedby

AsepticProcessing—CurrentGoodManufacturingPractice

ThisguidancerepresentstheFoodandDrugAdministration's（FDA's）currentthinkingonthistopic.ItdoesnotcreateorconferanyrightsfororonanypersonanddoesnotoperatetobindFDAorthepublic.Youcanuseanalternativeapproachiftheapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatutesandregulations.Ifyouwanttodiscussanalternativeapproach,contacttheFDAstaffresponsibleforimplementingthisguidance.IfyoucannotidentifytheappropriateFDAstaff,calltheappropriatenumberlistedonthetitlepageofthisguidance.

本指南代表美国联邦食品药物管理局（FDA）在该主题上的当前思想。

它既不创造或赋予权利于任何人，也不对FDA或公众有强制作用。

可以使用满足适用法令规章必要条件的其它方法。

如要讨论其他方法，请联系FDA负责贯彻本指南的检查官。

如果不能确定适当的检查官，请拨打本指南扉页上列出的合适电话号码。

I.Introduction

简介

ThisguidanceisintendedtohelpmanufacturersmeettherequirementsintheAgency'scurrentgoodmanufacturingpractice（CGMP）regulations（2lCFRparts210and211）whenmanufacturingsteriledrugandbiologicalproductsusingasepticprocessing.Thisguidancereplacesthe1987IndustryGuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing（AsepticProcessingGuideline）.Thisrevisionupdatesandclarifiesthe1987guidance.

本指南旨在帮助生产商在应用无菌工艺制造无菌药品和生物制剂时，达到FDAcGMP规章（美国联邦法规的第210及第211节）要求。

本指南替代1987年《通过无菌加工生产无菌药品的行业指南（无菌工艺指南）》。

本修订版本对1987年的指南进行更新和澄清。

Forsteriledrugproductssubjecttoaneworabbreviateddrugapplication（NDAorANDA）orabiologiclicenseapplication（BLA）,thisguidancedocumentshouldbereadinconjunctionwiththeguidanceonthecontentofsteriledrugapplicationsentitledGuidelinefortheSubmissionofDocumentationforSterilizationProcessValidationinApplicationsforHumanandVeterinaryDrugProducts（SubmissionGuidance）.TheSubmissionGuidancedescribesthetypesofinformationanddatathatshouldbeincludedindrugapplicationstodemonstratetheefficacyofamanufacturer'ssterilizationprocess.ThisguidancecomplimentstheSubmissionGuidancebydescribingproceduresandpracticesthatwillhelpenableasteriledrugmanufacturingfacilitytomeetCGMPrequirementsrelating,forexample,tofacilitydesign,equipmentsuitability,processvalidation,andqualitycontrol.

作为新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）或生物制品注册申请（BLA）主题的无菌药物，除本指南外，还应结合<<人用药品和兽药申请中提交灭菌工艺验证文件的指南（提交指南）>>中关于无菌药品申请的内容。

此<<提交指南>>描述了在药品申请中应包括的能证明厂家灭菌工艺功效的信息和数据。

本指南作为<<提交指南>>的补充，所描述的步骤和操作将有助于无菌药品生产工厂达到cGMP关于，例如，厂房设计、设备适用性、工艺验证和质量管理控制等等的要求。

FDA'sguidancedocuments,includingthisguidance,donotestablishlegallyenforceableresponsibilities.Instead,guidancesdescribetheAgency'scurrentthinkingonatopicandshouldbeviewedonlyasrecommendations,unlessspecificregulatoryorstatutoryrequirementsarecited.TheuseofthewordshouldinAgencyguidancesmeansthatsomethingissuggestedorrecommended,butnotrequired.

包括本指南在内，FDA的各项指南文件在法律上无强制效力。

除非引用特定的法规规定，否则各项指南仅描述FDA现在就此主题的想法和意见，并且应当被视为建议。

在FDA的指南中，“应该”这个词意味着建议和推荐，而不是必须。

Thetextboxesincludedinthisguidanceincludespecificsectionsofparts210and211oftheCodeofFederalRegulations（CFR）,whichaddresscurrentgoodmanufacturingpracticefordrugs.Theintentofincludingthesequotesinthetextboxesistoaidthereaderbyprovidingaportionofanapplicableregulationbeingaddressedintheguidance.Thequotesincludedinthetextboxesarenotintendedtobeexhaustive.ReadersofthisdocumentshouldreferencethecompleteCFRtoensurethattheyhavecomplied,infull,withallrelevantsectionsoftheregulations.

本指南中的文本框引用美国联邦法规（CFR）的第210及第211节关于药物CGMP的相关法令，其目的是为读者提供帮助，而并不是打算无所遗漏。

读者应该参考完整的美国联邦法规（CFR），确保完全遵守所述法规的所有相关部分。

II.Background

背景

ThissectiondescribesbrieflyboththeregulatoryandtechnicalreasonswhytheAgencyisdevelopingthisguidancedocument.

本章简要描述FDA开发本行业指南的法规原因和技术原因。

A.RegulatoryFramework

法规架构

Thisguidancepertainstocurrentgoodmanufacturingpractice（CGMP）regulations（21CFRparts210and211）whenmanufacturingsteriledrugandbiologicalproductsusingasepticprocessing.AlthoughthefocusofthisguidanceisonCGMPsin21CFR210and211,supplementaryrequirementsforbiologicalproductsarein21CFR600-680.Forbiologicalproductsregulatedunder21CFRparts600through680,§§210.2（a）and211.1（b）providethatwhereitisimpossibletocomplywiththeapplicableregulationsinbothparts600through680andparts210and211,theregulationspecificallyapplicabletothedrugproductinquestionshallsupercedethemoregeneralregulations.

本指南符合使用无菌加工生产无菌药品和生物制品过程中的cGMP法规要求（21CFR210及211节）。

此指南的重点是21CFR210及211节内的cGMP要求，生物制品的补充要求见21CFR600-680节。

对于受21CFR600-680节管制的生物制品，§§210.2（a）和211.1（b）规定：

在无法同时符合600–680节和210及211节相关要求的情况下，适用于所述药品的具体规定应当代替一般性规定。

B.TechnicalFramework

技术架构

Therearebasicdifferencesbetweentheproductionofsteriledrugproductsusingasepticprocessingandproductionusingterminalsterilization.

在使用无菌加工生产的无菌药品生产与使用最终灭菌生产的无菌药品生产之间，有根本性的区别。

Terminalsterilizationusuallyinvolvesfillingandsealingproductcontainersunderhigh-qualityenvironmentalconditions.Productsarefilledandsealedinthistypeofenvironmenttominimizethemicrobialandparticulatecontentofthein-processproductandtohelpensurethatthesubsequentsterilizationprocessissuccessful.Inmostcases,theproduct,container,andclosurehavelowbioburden,buttheyarenotsterile.Theproductinitsfinalcontaineristhensubjectedtoasterilizationprocesssuchasheatorirradiation.

最终灭菌通常涉及在高质量环境条件下分装和封口产品容器。

在这种类型环境下分装和封口产品，以最小化中间产品内的微生物和颗粒含量，并帮助确保随后的灭菌工艺成功。

在大多数情况下，产品、容器和密封的生物负载低，但并非无菌。

在最终容器内的产品随后进入灭菌工艺，例如加热或放射灭菌。

Inanasepticprocess,thedrugproduct,container,andclosurearefirstsubjectedtosterilizationmethodsseparately,asappropriate,andthenbroughttogether.Becausethereisnoprocesstosterilizetheproductinitsfinalcontainer,itiscriticalthatcontainersbefilledandsealedinanextremelyhigh-qualityenvironment.Asepticprocessinginvolvesmorevariablesthanterminalsterilization.Beforeasepticassemblyintoafinalproduct,theindividualpartsofthefinalproductaregenerallysubjectedtovarioussterilizationprocesses.Forexample,glasscontainersaresubjectedtodryheat;rubberclosuresaresubjectedtomoistheat;andliquiddosageformsaresubjectedtofiltration.Eachofthesemanufacturingprocessesrequiresvalidationandcontrol.Eachprocesscouldintroduceanerrorthatultimatelycouldleadtothedistributionofacontaminatedproduct.Anymanualormechanicalmanipulationofthesterilizeddrug,components,containers,orclosurespriortoorduringasepticassemblyposestheriskofcontaminationandthusnecessitatescarefulcontrol.Aterminallysterilizeddrugproduct,ontheotherhand,undergoesfinalsterilizationinasealedcontainer,thuslimitingthepossibilityoferror.

在无菌加工中,药品、容器和密封首先分别使用合适方法灭菌，然后组合到一起。

[2]由于没有在最终容器内灭菌药品的工艺，因此在特别高质量的环境中分装和封口容器是非常关键的。

无菌加工涉及的变量比最终灭菌更多。

在无菌组装成最终产品之前，最终产品的各个组成部分通常进入不同的灭菌工艺。

比如：

玻璃容器进行干热灭菌,橡胶密封进行蒸汽灭菌，液体剂型则进行过滤。

每个生产工艺都需要验证及控制。

每个过程都有可能出现误差，从而最终导致污染药品上市。

在无菌装配之前或期间，已灭菌药品、成分、容器或密封的任何手工或机器操作都有污染的风险，因此需要加以仔细控制。

而最终灭菌的药品在密封容器中进行最终灭菌，因此限制了出错的可能。

[3]

Steriledrugmanufacturersshouldhaveakeenawarenessofthepublichealthimplicationsofdistributinganonsterileproduct.PoorCGMPconditionsatamanufacturingfacilitycanultimatelyposealife-threateninghealthrisktoapatient.

无菌药品生产商应该清楚地认识到销售非无菌药品所造成的公众安全影响。

生产设施的劣质cGMP条件可能最终给患者带来危及生命的风险。

III.Scope

适用范围

Thisguidancedocumentdiscussesselectedissuesanddoesnotaddressallaspectsofasepticprocessing.Forexample,theguidanceaddressesprimarilyfinisheddrugproductCGMPissueswhileonlylimitedinformationisprovidedregardingupstreambulkprocessingsteps.Thisguidanceupdatesthe1987AsepticProcessingGuidelineprimarilywithrespecttopersonnelqualification,cleanroomdesign,processdesign,qualitycontrol,environmentalmonitoring,andreviewofproductionrecords.Theuseofisolatorsforasepticprocessingisalsodiscussed.

本指南只涉及选定问题，未涉及无菌加工的全部范畴。

例如：

此指南主要针对成品cGMP内容，而上游的半成品加工步骤只有部分信息。

本指南是1987年《无菌加工指南》的更新版本，主要修订方面是人员资质、洁净室设计、工艺设计、质量控制、环境监测及生产记录审核。

讨论在无菌加工中无菌隔离系统的使用。

AlthoughthisguidancedocumentdiscussesCGMPissuesrelatingtothesterilizationofcomponents,containers,andclosures,terminalsterilizationofdrugproductsisnotaddressed.Itisawell-acceptedprinciplethatsteriledrugsshouldbemanufacturedusingasepticprocessingonlywhenterminalsterilizationisnotfeasible.However,somefinalpackagingmayaffordsomeuniqueandsubstantialadvantage（e.g.,somedual-chambersyringes）thatwouldnotbepossibleifterminalsterilizationwereemployed.Insuchcases,amanufacturercanexploretheoptionofaddingadjunctprocessingstep