肺动脉高压靶向药物治疗进展Word格式.docx
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肺小静脉也可以出现内膜纤维增生和管腔阻塞[2]。
肺动脉高压患者预后差，死亡率高[3]。
肺动脉高压的发病机制非常复杂，目前还未系统掌握，但至少与以下细胞分子有关，包括前列环素（PGI2）合成酶活性降低致使前列环素12水平下降、内皮素-1（ET-1）水平升高、磷酸二酯酶-5（PDE-5过度表达[4]。
近年来，针对上述途径的一些新型靶向药物的研制和临床试验取得令人振奋的成果，丰富了肺动脉高压药物治疗手段，改善了患者预后。
现就肺动脉高压新型靶向药物治疗的进展进行综述。
前列环素及其类似物花生四烯酸代谢产物前列环素I2主要是由血管内皮细胞产生的强效肺血管扩张剂，主要靶目标是前列腺素I受体，前列腺素I受体激活后与调节蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，进而使靶细胞环磷酸腺苷含量升高，并同时发挥抗血小板聚集、抗增生和免疫调节作用。
肺动脉高压患者前列环素合成酶活性和前列环素水平均降低，从而导致血管收缩和抗增殖能力下降[5]。
依前列醇
依前列醇（epoprostenol）是最早发现的前列环素I2类药物的静脉注射液，于1997年第一个被批准用于治疗肺动脉高压的前列环素类似物。
Homma[6]研究证实依前列醇具有剂量相关性的降低肺血管阻力的作用，对于重度肺动脉高压患者的疗效是比较好的。
McLanghlin等[7]随访162例诊断为肺动脉高压且应用依前列醇治疗的患者，平均36.3个月。
用依前列醇治疗的观察组的生存率明显高于对照组，但该药的缺点是半衰期短，仅有3〜6min,只能持续静脉注射给药，一般从小剂量开始，随后根据药物的不良反应及患者的耐受性缓慢上调，直至适合患者的稳态剂量；
且该药在常温下性质不稳定，需要每天进行配液，并且要使用冰袋保持低温，患者不论在任何时候均需要携带便携式输液泵，也造成治疗上的不便。
这些都是影响该药普遍使用的局限性。
曲前列环素
曲前列环素（treprostinil）是一种化学性质稳定，半衰期较长的前列环素类似物，它可经皮下、静脉、吸入或口服等多种途径给药。
曲前列环素在室温下可经微输液泵皮下给药。
在一项12周的随机对照试验中，曲前列环素可改善6min步行距离、
患者症状、生活质量评分和肺血流动力学等指标，且其疗效呈剂量依赖性。
持续静脉滴注的曲前列环素仅在美国获批，与依前列醇相比其优势主要是减少了药物更替时间（依前列醇每12〜24h,曲前列环素每48h更换1次）。
当患者出现临床恶化时可停用曲前列环素而改用依前列醇［8］。
2002年FDA首先批准了皮下注射曲前列环素可用于治疗WH（功能分级II〜IV级的肺动脉高压患者，2005年基于与皮下注射的生物等效性批准了曲前列环素的静脉用药。
2009年批准了吸入曲前列环素可用于治疗WHO功能III级的肺动脉高压患者的适应证。
最近的研究结果表明口服曲前列环素有改善6min步行距离和生活质量的作用［9］。
由于曲前列环素具有较好的安全性和较易管理的优势，故其已成为治疗肺动脉高压的一线治疗药物。
伊洛前列素
伊洛前列素（iloprost）是一种吸入的直接肺血管扩张剂，由于其具有较高的肺内选择性，因而全身不良反应较少。
在证明对WHC功能分级山级或W级肺动脉高压和不能行手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者单药治疗以及与波生坦联合治疗均可有效改善6min步行距离后，于2004年作为第一个吸入性前列环素类似物被FDA批准应用于临床。
Olschewski等［10］观察63例PAH患者长期应用伊洛前列素的疗效，2年生存率改善
至87%其中40例特发性PAH患者2年生存率达到91%（预计生存率仅为63%），而且不良反应较轻，耐受性良好。
北京安贞医院观察了25例PAH患者，随访3年结果证实吸入伊洛前列素可降低肺动脉压力、肺血管阻力，改善心功能，提高生活质量[11]。
雾化吸入和/或静脉泵入伊洛前列素已成为我国肺动脉高压导致右心衰竭患者首选抢救药物之一。
但到目前为止，吸入性伊洛前列素还未进行过与静脉给药依前列醇或静脉给药曲前列环素的比较研究。
伊洛前列素需要通过专用的雾化器给药，由于其半衰期较短，故需每天多次吸入（6〜9次）才能达到临床疗效。
如同吸入性曲前列环素一样，咳嗽是最常见的不良反应。
对不适合静脉给予前列环素类似物的患者可给予吸入性伊洛前列素。
贝前列环素
贝前列环素（beraprost）是第一个化学性质稳定且口服有活性的前列环素类似物，半衰期较短（35〜40min），口服后迅速吸收，尤其在空腹情况下吸收更迅速。
在ALPHABET®
机对照研究中[12]，130位肺动脉高压患者随机分成口服贝前列环素组和安慰剂组，12周后治疗组的6min步行距离明显改善，但NYHA心功能分级和血流动力学改变却无统计学差异；
且其运动耐量的改善只能维持3〜6个月。
目前，口服贝前列环素只在韩国和日本批准上市。
内皮素受体拮抗剂血管内皮素同功异构体内皮素1（endothelin-1，ET-1）是一种强有力的血管收缩剂，并可促进肺动脉平滑肌细胞增生，从而加速肺动脉高压的进展。
肺动脉高压患者循环血液中内皮素1含量增高，而且增高的内皮素1水平与特发性肺动脉高压患者
的肺血管阻力相关［13］。
大部分内皮素1可与2个受体即内皮素
A和内皮素B受体相结合。
激活仅存在于平滑肌细胞中的内皮素A受体可诱导血管收缩和细胞增生。
当激活平滑肌细胞中的内皮素B受体时虽可诱导血管收缩，但同时激活存在于内皮细胞中的内皮素B受体则可通过增加前列环素和一氧化氮水平引起血管扩张和清除内皮素1的作用。
波生坦
波生坦（bosentan）是一种广泛使用的非选择性内皮素受体拮抗剂，于2002年被FDA批准可用于治疗肺动脉高压，波生坦是纽约心脏协会（NYHA或WHCFCII、III和IV级PAH患者的初始治疗药，但单独治疗FCIV级PAH患者尚存争议［14-15］。
2008年公布的随机双盲对照实验（EARLY实验）中［16］，研究对象为12岁及以上WHOFCII的肺动脉高压患者，随机给予波生坦和安慰剂，分别测试肺血管阻力和6min步行距离，结果显示相比于对照组肺血管阻力降低（P马西替坦
马西替坦（macitentan）是一种口服的新型组织型双重内皮素受体拮抗剂。
2010年在欧洲批准用于治疗肺动脉高压。
2012年III期临床试验对742名患者应用马西替坦（3mg或10mg，每日1次），结果表明服用马西替坦3mg10mg的肺动脉高压
患者与安慰剂相比，疾病恶化的可能性分别降低了30%和45%，
治疗组患者活动耐量明显增加，到达临床恶化时间明显延长，且耐受性均良好［23-24］。
2013年10月18日FDA批准用于治疗肺动脉高压（10mg、qd、口服）。
替唑生坦
替唑生坦（tezosentan）也是一种新型的特异性内皮素受体拮抗剂，为Actelion公司研发，目前仍处于动物实验过程中。
磷酸二酯酶-5抑制剂
该类药是通过NO途径起到治疗作用。
NO与前列环素有相似的血管扩张、抗增殖和抗血栓作用，其活性由细胞内第二信使环磷酸鸟苷介导。
环磷酸鸟苷可使肺动脉扩张，但磷酸二酯酶-5同功酶可使环磷酸鸟苷迅速降解，因而磷酸二酯酶-5抑制剂可增加环磷酸鸟苷含量并延长其对肺动脉的血管扩张作用。
临床研究结果表明，给予磷酸二酯酶-5抑制剂治疗磷酸二酯酶5表达增高的右心室心力衰竭患者可使收缩功能迅速得到改善[25]。
FDAB准用于治疗肺动脉高压的磷酸二酯酶-5抑制剂类药物有
西地那非、他达拉非和伐地那非，并且推荐在急性肺血管扩张试验呈阴性、经济承受力差的患者中使用[26]。
西地那非
西地那非（sildenafil）最初被批准用于治疗勃起功能障碍，2005年基于SUPER-1试验结果而被FDA批准用于治疗肺动脉高压。
SUPER-1试验结果表明所有不同剂量组的西地那非均可明显改善6min步行距离和WH（功能分级，并可降低平均肺动脉压，但各剂量组之间差异无统计学意义[27]。
当今FDA批准治疗肺动脉高压西地那非的剂量是20mg、每日3次、口服。
个别患者可
安全地给予大剂量西地那非治疗，但不同剂量西地那非对血流动力学和长期生存率的影响有何不同仍有待观察。
西地那非可作为WHC功能分级H级和山级患者的一线治疗，但需强调的是WHC功
能分级W级的患者不能仅给予磷酸二酯酶-5抑制剂或内皮素受体拮抗剂单药治疗，此时前列环素类似物仍然是一线首选治疗药物[28]。
他达拉非
他达拉非（tadalafil）是一种长效可逆的PDE-5强抑制药，可以显著增加一氧化氮水平和扩张肺血管。
Galie等[29]对405名肺动脉高压患者16周双盲空白对照的治疗研究中，结果显示40mg的他达拉非能显著改善患者的运动能力，生活质量及延缓其临床恶化。
2009年5月已被美国FDA＜准（40mgqd、口服）用于治疗肺动脉高压。
长期服用也显示了安全、长效、不良反应少、价格低廉的优势。
该类药物一定要注意不要和硝酸酯类药物合用，以免发生严重低血压[30]。
但目前只证明该药对临床分类I型患者有效，而对其他类型的疗效研究仍在进行中。
伐地那非除西地那非和他达那非之外，拜耳公司生产的伐地那非
（vardenafil）作为另一口服磷酸二酯酶-5抑制剂（5mg、qd），因其可有效降低肺血管阻力与系统血管阻力和增加心输出量成为潜在治疗肺动脉高压的药物，2011年的一项双盲随机对照试
验对其治疗肺动脉高压情况进行评价，结果显示实验组6min步
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