国外抗肿瘤药物的研究进展及其国产化文档格式.docx

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西力‘发达国家（以美、英、德、法、意等为代表），较易发的癌症类依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌，结肠癌、直肠癌和卵巢癌。

抗肿瘤药物的世界销售额1992年仅58亿美元，1994年即已升至83亿美元。

其当年的年增长率达I7．5％，远大于全部药品市场平均增长率的9％。

83亿美元的销售颓中．激素类药品占37．0％，达29．I亿美元；

辅助治疗药品占3I．3％，达25．2亿美元，年增长率为20．5％。

抗肿瘤药物1995年的全球销售额是91亿美元。

而市场增长的动力仍在癌症诊断率提高、人13增长及其平均寿命延长、尤其是更好的治疗药物和控制副作用的药物的不断涌现。

全球抗肿瘤药物销售额占总药品市场的比例约为4％多，2002年全球抗肿瘤药物（不包括免疫凋节剂1销售额为123．6亿美元，占总药品市场的比例约为4．49％；

2003年全球抗肿瘤药物（不包括免疫调节剂）消售额为146．29亿美元，为总药品市场的比例约4．63％。

虽然份额不高，但年增长率却一直保持在二位数，明显高于各类药品市场增长的平均值，显现出临床必需及远未满足I床需求的强劲态势。

国外癌种发病率结构与囝内有所区别，以乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等最为常见，所以有关这些癌种治疗药物的销售额相对突出，新品种也多，日．因它们确对已有药品或疗法作出了一定的改进，故拉动市场增长的效应亦十分明显。

如治疗乳腺癌、非小细胞肺癌的紫杉醇、多西紫杉醇，治疗前列腺癌的亮丙瑞林、比卡鲁胺，治疗结肠癌的奥沙利铂，治疗前列腺癌、乳腺癌的戈舍瑞林，治疗乳腺癌的雷洛昔芬，治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗等均已是或正成长“重磅炸弹”级的药品。

2003年，安万特Aventis公司的多西紫杉醇（doeetaxel，也称多西他赛，商品名Taxotere泰索帝）的全球销售额为15．41亿美元，已经超过了BM施贵宝公司的紫杉醇（paclitaxel、商品名taxol泰素），位列全球畅销药第35位，而紫杉醇销售额为t）．34亿美元，位列第78位．排在2003年全球畅销药100强的抗肿瘤药还有赛诺菲一圣德托堡的奥沙利铂（oxaliplatin，Eloxatin）9．32亿美元、第79位；

礼来的雷洛昔芬（raloxifene．Evista）9．22亿美元、第81位；

施贵宝的卡铂f（arboplatin，Paraolatin905亿美元、第85位；

武田的亮丙瑞林（1euprorelin，【Jeuplin）8．76亿美元、第88位；

罗氏的曲妥珠单抗（Trastuzumab，Hercetin贺赛汀）8．75亿美元、第89位；

阿斯利康的戈舍瑞林（goserefin，Zoladex）8．69亿美元、第91位；

阿斯利康的比卡鲁胺（hi一‘la|utamide，Casodex）8．54亿美元、第93位；

TAP

（武田和雅培的合资公司）的亮丙瑞林（1euprorelinacetate．Lupron）7．88亿美元、第97位。

二、国外抗肿瘤药目前在研状况

国外1994—2000年共上市了34个抗肿瘤新药，其中不少品种具有新颖的化学结构和作用机制，为提高肿瘤患者在临床治疗中的有效率和疗效、缓解期、1竽活期及生存质量提供了新的、有效的手段。

其中最为突出者包括拓扑异构酶I抑制剂伊立替康和拓扑替康、第代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑和依西美坦、半合成紫杉烷类微管解聚稳定剂多西他赛、新颖抗代谢药吉西他滨和卡培他滨、新颖脑瘤治疗药替莫唑胺、环己烷二胺络铂类药物奥沙利铂、选择性胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞和单克隆抗体类抗肿瘤药物曲妥珠单抗（trastuzumab，Herceptin贺赛汀）等，值得国内关注与引进。

抗肿瘤药物研究与开发原来主要以核酸及其成分为靶标。

但近数十年来，随着分子医学包括分子细胞学、分子生物学、分子遗传学、分子肿瘤学、分子免疫学等学科的发展，人们已对肿瘤发生机制及抗肿瘤药物的作用有了更为深入的了解，结果不仅孕育了肿瘤基因疗法和免疫疗法，而日．肿瘤化疗药物的作用靶标亦因此大大增加，为更有效地发现抗肿瘤新药，进而通过化疗或联合化疗及综合疗法提高肿瘤i厶I1疗效果创造了有利条件。

近年国外抗肿瘤药物研究与开发的主要动态包括：

1.通过结构改造开发抗肿瘤新药继续获得重大进展

对已有药物进行构效关系研究，进而有目的地进行结构改造是药物研究与开发风险小、成功率高的一个通法。

抗肿瘤药物研究与开发亦不例外。

抗代谢药吉西他滨、抗雄激素比卡鲁胺和烷化剂奥沙利铂、替莫唑胺分别为阿糖胞苷、尼鲁米特和顺铂、达卡巴嗪的衍生物，吉西他滨则是依据氟尿嘧啶代谢途径而定向设计的一个氟尿嘧啶前体药物，奥沙利铂已于2000年被国内仿制成功。

FDA已经批准法国赛诺菲圣德拉堡大药厂的奥沙利铂注射液（oxaliplatin、Eloxatin）与5FU／LV（5氟尿嘧啶fluorouracil／甲酰四氢叶酸钙【Jelwovorin联用作为晚期结肠直肠癌的一线用药，Eloxatin已在2002年8月在美国被批准作为二线药物用于转移性直肠和结肠癌患者的治疗。

抑酶作用更强，更专一，能口服的第三代芳香化酶抑制剂的问世实际上也是建立在大量构效关系研究基础上。

其中阿斯利康公司的阿那曲唑（anastmzOle、Afimidex）、Ciba公司（现与Sandoz合并为Nova~is）的来曲唑（1etrozole、Femara）和法玛西亚普强（现并人辉瑞公司）的依西美坦（exeme—stane、Aromasin）已经上市，临床试验结果表明他们治疗经他莫昔芬治疗后又复发或病情仍在进展的绝经后妇女晚期乳腺癌的疗效至少与甲地孕酮相当，甚至更好。

依西美坦属甾体芳香化酶抑制属非甾体芳香化酶抑制剂。

诺华公司的来曲唑得到了FDA的批准，可用于完成了标准治疗日．没有其它办法的甲．期乳癌病人，此药曾被批准用于治疗转移性乳癌。

这次FDA对其扩展使用的批准使得诺华公司可以更广泛地推广该药，来曲唑于1999年为国内抢仿成功。

阿那曲唑尚因在临床试验中用于绝经后妇女晚期乳腺癌一线治疗的疗效『尤于他莫昔芬而业已成为获准用于此适应症的第个芳香化酶抑制剂。

阿那曲唑也已于2001年为国内抢仿成功。

2、天然植物有效成份的研究与先导作用继续得到充分重视

从天然植物获取有效成份并以此为先导化合物是抗肿瘤药物研究与开发的重要途径之一。

白太平洋紫杉提取物紫杉醇上市后，现其半合成衍生物多西他赛也已在大多主要国家获得批准，并正在进行更多有关适应症的临床试验。

Protarga公司的Taxoprexin~合了紫杉醇（Paclitaxe1）和必需的脂肪二十二碳六烯酸，发表的第Ⅱ阶段临床试验数据已显示出耐受性良好，付作用小。

最高的耐受剂量为：

Taxoprexin比百时美施贵宝公司的紫杉醇（Taxol，Paclitaxe1）的最大的标准剂量高4．6倍，且没有患者经历秃发或神经问题以及紫杉醇治疗剂常见的付作用。

CellTherapmaics研制出了新紫杉醇制剂Xyotax（多聚氨酸盐紫杉醇、cT一2103），在治疗再发性卵巢癌单剂治疗前景可喜。

Ⅱ期临床试验阶段性分析显示Xyotax（CT一2103）~再发性卵巢癌治疗优于其它市场上的紫杉醇制剂。

植物性抗肿瘤药物研究的另一大热点是喜树碱衍生物。

喜树碱为喜树提取物，其身具有抗肿瘤活性，但因毒性大而未能在国外最终得到临床应用。

然它的半合成衍生物伊立替康和拓扑替康（topotecan、Hycamtin）不仅克服了此一缺陷，日抗肿瘤作用更强，抗肿瘤谱更广，抗肿瘤药物亦因此两药的上市而有了一类新颖的拓扑异构酶I（topoisomerase—I1抑制剂。

拓扑替康已于2000年7月为国内多家公司抢仿成功；

伊立替康则早在1998年末即被同内抢仿成功。

然而需指出的是,伊立替康毒性，尤其是腹泻和白细胞减少的副作用甚大，日奉上市前后曾由此发生几十例死亡例，国内用药必须给予有效的临床监控。

除伊立替康和拓扑替康外，现在临床开发中的喜树碱衍生物还有SuperGen公司的鲁比替康（nlhitecan，Campy0gen）、Pharmaeia&

Upjohn公司的NSC一603701、GlaxoWellcome公司的GC一211、Adria公司的9一AC和第一制药公司的DX一8951等。

临床前数据表明这些药物均具广谱、强效特性。

BioNumerik公司的Karenitecin（BNP1350）在成功地完成早期人体试验之后，已进入实体肿瘤和白血病的第二阶段临床试验。

法同BeaIlfOIlrIpsen公司的BN80915与其它的拓扑异构酶（topisomerase1抑制剂相比，如拓扑替康，具有较广范闹的活性，于2001年进入结肠癌和卵巢癌的第二阶段研究。

SuperGen公司的鲁比替康rubitecan在Ⅱ期临床中显示对胰腺癌具有迄今报道的最佳存活率，于1999年初在美国率先进入全世界最大的大规模、多中心的关于胰腺癌m期试验阶段，Supergen公司于2003年底已提交完成了鲁比替康（rubitecan、Orathecin）的滚动式新药申请（NDA）。

Ora一thecin是一种口服化疗药物，在提交的NDAt~床部分中，试验数据涉及了1000多位胰腺癌患者。

3、新颖作用机制抗肿瘤药物的开发不断取得突破

除紫杉烷类微管解聚抑制剂和喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂已经得到临床应用之外，胸苷酸合成酶抑制剂（代表的上市药物是雷替曲塞）、光动力学治疗药物（代表的上市药物是替莫泊芬temo—porfin／Foscan）、生物还原剂（代表药物是替拉扎明tirapazaminefI'

irazone）、癌细胞分化诱导剂（代表药物是利阿唑liarozole）、肿瘤多药耐药性逆转剂（代表药物是Norvatis公司的环孢素A衍生物SDZ—PSC一833）和基质金属蛋白酶抑制剂（代表药物是Britishbiotecb公司的马立马司他marimastat和Agouron公司的AG3340（prinomastat）等亦已或即将上市。

基质金属蛋白酶抑制剂（TNMPs）可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。

这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，另有3种化合物进入临床试验。

其中之一是Bryostatins,'

邑是一种天然产物，为大环内酯化合物，海洋生物苔藓虫分离获得。

人T合成的化合物为仿胶原蛋白含羟胺结构的小分子化合物，已进入临床试验的有BB一94和BB一2516，前者水溶性较差，后者水溶性良好，可供口服使用。

法尼基蛋白转移酶抑制剂目前也是开发的热点之一，比较成熟的有SCH66336和R115777。

Sarasar（1onafarnib、SCH66336）是先灵葆雅公司（Schefing—Plough）目前在研的抗癌药物，先灵葆雅研究所（Schering-PloughResearchlnstitute，SPRI）于2004年2月5H称，他们已经主动停止了Sarasarllonafamil））用于治疗非小细胞肺癌fnon—small—e11hlngcancer，NSCLC）的¨

l期临床研究。

SPRI同时强调，关于Sarasar用于白血病和其它多种实体瘤治疗的Ⅱ期临床研究仍在继续。

Sara．,；

ar属于被称为法尼基蛋白转移酶抑制剂类（yr,）V3新化合物，这类化合物以新的途径抑制法尼基蛋白转移酶（调控癌细胞生长和增殖的关键酶）。

法尼基蛋白转移酶抑制剂可以改变包括Pas癌基族在内的许多肿瘤增殖中的重要蛋白。

强生Johnson&

Johnson公司卅发的肿瘤治疗药物tipifamib（zarnestra、R115777）公布了治疗肠胃癌m期I床试验结果，R115777也是法尼基蛋白转移酶抑制剂，其和GEM（吉西他滨，gemcita—biBe）与GEM和安慰剂作了比较．研究结果发现接受GEM与115777和接受GEM与安慰剂作为对照的治疗之间在统计上没有明显的差异，所以美国FDA未予批准，要求其提出更有说服力的数据。

Aventis公司的flavopiridol（编码1275）是美国第一个针对绌胞周期进入临床试验的药物。

Flavo—piridol抑制蛋白激酶cyclinDI及cdkl一4，阻碍细胞从G1期进入S期，引起细胞周期阻滞（这一解释间接地为CDK2一Flavopiridol的复合晶体结构所证实）。

同时，它具有直接细胞毒性。

因此，Flavo—piridol对增殖期和静止期细胞均有作用。

Flavo—pirt{ol通过抑制循环依赖的激酶、抑制肿瘤血管的形成诱导caspase一3的活化和细胞死亡。

Flavo—piridol和很多其他药物一样，能够阻断帮助DNA转录成mRNA的一个蛋白，而这是蛋白质合成中的第一步，是所有细胞要存活下去所必须的，且Flavopirido1只是有选择性的针对癌细胞。

目前fiavopirdol已被批准进入期对难治性套式淋巴瘤（mantlecelllymphoma，MCL）II床试验。

Flavopiridol是一种源于印度植物fCdysoxyhlmBinectarfenun）的黄酮类化合物，植物的叶和根是印度应用的草药。

fiavopirdol将作为一种复合治疗剂，据估汁最高销售额预计可达3．5亿美元。

Flavopird也在进行被用于肾脏癌、前列腺癌、结肠癌和其他一些癌症的临床试验。

雅培（AbbottLaboratories）开发的抗癌药物Xinlay（atrasentan、ABT627）目前处于_一二期（Phase11临床开发后期阶段，并在2004年年底前向美同食品及药物管理局（u．S．FoodandDragAdministratio递交新药申请。

Xinlay是一种强并有专属性的皮素一A受体抑制剂（endothelin—Areceptorantagonist、又称内皮缩血管肽一A受体拈抗剂），用于治疗转移性、对荷尔蒙疗法无反应fhormone—refractory）的前列腺癌，药物能够阻断内皮受体A的蛋白质，该蛋白质促进癌症细胞的生长。

4、肿瘤治疗用生物药物研究与开发继续获得重大突破。

除干扰素、白介素一2等基因重组药物已用于某些癌种治疗外，现肿瘤治疗用单克隆抗体Roth公司的fH1妥珠单抗（trastuzumab，Herceptin贺赛汀1、Centocor公司的Mabl7—1A／Panorex（edrecolomab）和IDECPharlna公司的利妥昔单抗rituximabRituxan（由罗氏公司共同销售、商品名为MaThera、美罗华）等在欧美的相继获准上市而正式走上了临床应用阶段。

Herceptin是一种He卜2一生长因子受体人源化MAb，对转移性乳腺癌可缓解病情和使肿瘤减少，Herceptin还开创了肿瘤特异性遗传学疗法的先河。

Rimxan用于非何杰金氏白血病。

Panorex用于治疗结直肠癌。

目前，生物技术药物研究的主攻方向首先是攻克癌症，所以美国目前在研的肿瘤治疗用生物药物品种存150多个，已批准的10余个。

以下是近儿年来美国批准的肿瘤治疗药，其中大多数是生物药物。

美国食品与药品管理局于2001年5月10日批准Novartis公司的药丸“给你活”Gleevee（又称为STI一571）上市，用于治疗慢性骨髓白血病（chronmyeloidleukemia，简称CML），FDA称Gleevec对治疗上述罕见致命癌症有戏剧性的功效，是“重大突破的口服抗癌药”。

FDA审核不到个月就批准该药上市，速度之快在FDA审核抗癌药的作业算是破纪录的同时Gleevec于2002年2月经美国FDA批准上市，用以治疗一种罕见胃肿瘤：

胃肠道问质细胞肿瘤（gastrointeslinalstromaltumor，简称GIST）。

Gleevec阻断促成癌细胞成长的蛋白质功能分泌，阻止癌细胞赖以生长的酶发挥作用，正因这些不正常的酶都被局限于肿瘤里面，因此药物对健康的细胞并不造成损害，服药产生的副作用比其他药物少。

服用“给你活”一年需花费27Y5000美元，患癌者在有生之年都需要它。

阿斯利康公司研制的吉非替尼fGefitinib，ZD1839，商品名：

Iressa）是一种口服表皮生长因子受体一酪氨酸激酶（EGFR—TK）拮抗剂，吉非替尼是一种quinazoline为基础的复合物，属小分子化合物，于2002年率先在日本经日奉厚生省批准上市，2003年5月被FDA~L准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌，适用于晚期NSCLCZ．线、线治疗，在韩国也已上市。

目前易瑞沙lressa主要用于治疗非小细胞性肺癌（NSCLC），对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等也证实有效。

临床研究发现病人对吉非替尼疗效的差异性很大，吉非替尼似乎对女性，非吸炯者，肺腺癌患者的效果较好，与欧洲的此类患者相比，吉非替尼对13今患者的治疗效果更佳。

Nateo公司2003年推出Geflinib，其成份与疗效和AstraZeneca的易瑞沙Iressa相同的，但价格仅为易瑞沙Ireesa八分之一。

其在印度可以合法销售。

在亚洲很多服用吉非替尼有效的非小细胞肺癌患者，由于经济原因为了求生存，都转道印度购买Geftinib。

2003年11月25日，美国FDA批准Praecis制药公司开发的PIenaxis（ahareIix注射用混悬液）上市，这是目前得到批准的第一种可存储的促性