清洁分析方法TOC验证方案.docx
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清洁分析方法TOC验证方案
清洁验证分析方法（TOC）验证方案
方案批准
审批
公司/职务
姓名
签名
日期
编写人
审核人
批准人
版本
日期
修订原因
00
新制订
目录
1.介绍4
2.目的4
3.范围4
3.1范围内4
3.2范围外4
4.职责4
4.1奥星职责4
4.2[名称]药业职责5
5.缩略语6
6.法规指南7
6.1法规7
6.2指南7
7.参考文件8
8.方法描述9
8.1测定方法描述9
8.2规程10
8.3限度11
9.验证设计12
9.1验证不确定性控制措施12
9.2潜在风险清单12
9.3试验设计13
10.文件管理规范15
11.测试项目列表17
12.测试描述和可接受标准18
12.1人员确认18
12.2仪器/设备确认和校准确认18
12.3文件确认19
12.4标准品/试剂确认19
12.5样品确认20
12.6系统适用性确认20
12.7专属性确认21
12.8精密度确认21
12.8.1方法重复性确认21
12.9准确度测试22
12.10溶液稳定性确认23
12.11耐用性确认24
13.偏差处理25
14.变更控制25
15.验证报告25
16.附件清单25
17.支持性附件清单25
18.测试报告25
1.
介绍
[名称]生物工程有限公司（以下简称“[名称]”）是[名称]生物制药集团的核心企业。
公司重点发展[名称]药物。
在[名称]车间所有工艺设备、HVAC系统、水系统及公用系统等完成性能确认后，将进行[名称]产品的清洁验证。
在进行清洁验证前，必须完成清洗验证相关的分析方法验证。
[名称]规定对于清洁残留物质使用TOC方法进行检测和控制。
本方案为[名称]清洁验证方案（方案编号：
[名称]，版本：
[名称]）的支持方案，目的是建立文件记录证明清洁验证总有机碳（TOC）分析方法符合残留物质测定的预期要求。
2.目的
本清洁验证方案的目的是为了确认和记录用于清洁验证的TOC检测方法符合预期要求,证明TOC方法用于清洁后残留物质分析的可重复性及可信赖性。
3.范围
3.1范围内
本方案适用于清洁验证后表面残留物质的TOC测定方法。
3.2范围外
✓微生物残留测定不包含在本方案内。
✓取样方法回收率验证不包含在本方案内。
4.职责
4.1奥星职责
✓编制验证方案
4.2[名称]药业职责
✓执行前审核和批准本方案
✓提供在方案执行中所需仪器的校准证书
✓标准品/试剂/物料/样品确认
✓方案的实施，数据的收集
✓针对不一致项界定解决方法
✓偏差报告的编写
✓最终报告的编写
✓审核和批准报告
5.
缩略语
在下面的表格中规定了本方案中使用的缩略语。
缩略语
定义
ICH
TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse
人用药药品注册国际技术要求
FDA
FoodandDrugAdministration
美国食品药品监督管理局
RSD
RelativeStandardDeviation
相对标准偏差
COA
CertificateofAnalysis
检验报告单
MSDS
MaterialSafetyDataSheet
化学安全数据说明书
SD
StandardDeviation
标准偏差
TOC
TotalOrganicCarbon
总有机碳
PIC/S
PharmaceuticalInspectionCo-operationScheme
药品监管公约
SOP
StandardOperationProcedure
标准操作规程
TLC
TotalinorganicCarbon
总无机碳
NLT
NotMoreThan
不多于
6.
法规指南
为了编写本方案，参考了以下文件：
6.1法规
✓国家食品药品监督管理局（SFDA），中国，药品生产质量管理规范（2010年修订），2011年03月
✓国家药典委员会，中国，中国药典（CP）2010年版，2010年01月
✓美国药典委员会，美国，美国药典（USP）第36版，2013年]
6.2指南
✓人用药药品注册国际技术要求质量部分：
分析方法验证
✓美国食品药品监督管理局，美国，清洁工艺验证检查指南（1993年7月）
✓PDA技术报告29-清洁验证考虑因素
7.
参考文件
为编写本方案，参考了以下文件：
文件名称
文件编号
版本
生效日期
验证总计划
文件管理SOP
偏差处理SOP
变更控制SOP
TOC总有机碳分析仪操作、维护保养标准操作规程
分析方法验证管理程序
8.
方法描述
8.1限度描述
总有机碳可接受限度的计算参照[名称]SOP（文件编号：
[名称]，版本：
[名称]）,计算总有机碳可接受限度结果为[数量]ppm。
产品
使用设备
TOC（ppm）
擦拭法
淋洗法
[名称]
[名称]
[数量]
[数量]（最终淋洗水）
8.2方法描述
[标准品溶液制备描述]
[样品溶液制备描述]
[仪器操作参数描述]
参数
数值
样品体积
酸试剂体积
过硫酸钠试剂体积
TIC反应时间
TIC检测时间
TOC反应时间
TOC检测时间
每次重复之间的清洗次数
每个样品之间的清洗次数
清洗体积
[可接受标准描述]
9.
前期准备
9.1材料准备
9.1.1玻璃器具用含氢氧化剂的碱性清洁剂严格清洗后，然后用检查用水清洗至少3次。
清洗后器具应在24小时内使用，使用前使用样品溶液润洗至少1次。
9.2总有机碳检查用水
取TOC＜0.10mg/L，电导率＜1.0µS/cm（25℃）纯化水或超纯水即可。
9.3溶液制备
9.3.1蔗糖标准品溶液：
取经105°C干燥至恒重的蔗糖标准品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中约含1.2mg的溶液（含碳0.50mg/L）。
9.3.2系统适用性溶液：
取1,4-对苯醌标准品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中含0.75mg的溶液（含碳0.50mg/L）。
9.3.3过硫酸钠氧化剂溶液：
精密称定100克过硫酸钠（Na2S2O8）溶于1升检查用水，混匀。
9.3.4磷酸溶液：
在总有机碳检查用水中混合100ml的磷酸（85%），然后使用总有机碳检查用水稀释至500ml，混匀。
9.3.5标准品储备溶液：
参照指定方法，准确称量定量的标准品溶于检查用水，获得标准品浓度为1mg/ml的溶液。
9.3.6标准品工作储备溶液：
按照规定的方法，用检查用水稀释储备溶液，配制成一个工作储备溶液（[数量]μg/ml的标准品）。
通过稀释这个工作储备溶液，得到一系列样品。
9.3.7其它控制溶液：
准备溶剂空白溶液或其它指定溶液以建立设备基线。
9.4分析仪器适用性
9.4.1分别取总有机碳检查用水，蔗糖标准品溶液和系统适用性溶液依法检测，记录响应值。
按照下式计算系统适用性溶液相应效率：
其中：
Rw:
总有机碳检查用水的响应值
Rs:
蔗糖标准品溶液的响应值
Rss:
1，4-对苯醌标准品溶液的响应值
如果1，4-对苯醌的响应效率值应在85%~115%则说明系统适用。
10.
验证设计
10.1验证不确定性控制措施
如果没有其它要求，下列操作和条件应被控制在要求的限度内，以控制验证不确定性。
操作/条件
限度
称重
±10%内
容量瓶，刻度移液管
符合要求级别，容量不确定性可忽略
刻度吸管或tip头
使用容量应大于满容量的10%
温度
±2℃内
pH
±0.05单位内
时间
±5%内
10.2试验设计
进行方法验证的标准品应与工艺实际残留物质的性质接近。
标准品的碳含量应明确。
本TOC检验方法将用于检测A制剂生产设备表面残留的总有机碳含量，为低浓度杂质定量方法。
参照ICHQ2B验证参数包括：
系统适用性，线性，准确度，精密度，检测限，定量限，残留效应。
验证测试项目设计如下：
验证参数
可接受标准
表格
系统适用性
响应值的RSD≤2%
表格5
线性
R2应≥0.97
表格6
检测限和定量限
检测限和定量限均应低于残留可接受限度值
表格7
重复性
6个测得碳浓度值的RSD≤5%
表格8
准确性
回收率应为85%-115%
表格9
残留效应
两条回归曲线的相关系数的差异小于2%
表格10
11.
文件管理规范
记录用笔：
✓使用黑色签字笔记录。
签名：
✓被授权的人员才能签署文件。
✓应签全名，除非文件另有规定。
✓签名应始终一致。
填写栏目：
✓所有栏目必须填写。
✓填写内容与上面栏目相同也应重新填写。
✓填写栏目内容，应按照实际测试情况，对测试结果使用对勾“√”填写，只能选择一种测试结果填写。
如下：
文件名称
是否完整可读
高效液相色谱方法验证方案
√是否
✓若有单个栏目不需要填入内容，则在空白处填写英文字母“不适用”的简写“N/A”，表示无此项内容。
✓若有多个栏目不需要填入内容，应用斜线划掉，斜线上方填写“N/A”，下方签名并注明日期。
如下：
N/A
签名日期
更改错误：
✓在错误处划线，填入正确的内容，签名并注明更改日期，确保原先信息仍清晰可识别。
如：
2012年01月02日修改人签名和修改日期
2012年01月01日
记录日期：
✓年用4位数表示，日和月用2位数表示
如：
2012年09月01日
书面语及名称：
✓使用规范的书面语及名称。
-文件前后名称要一致。
12.
测试项目列表
在下面的表格列出了本方案将要执行的测试。
编号
名称
12.1
人员确认
12.2
仪器/设备确认和校准确认
12.3
文件确认
12.4
标准品/试剂确认
12.5
系统适用性确认
12.6
线性和范围确认
12.7
检测限和定量限确认
12.8
重复性确认
12.9
中间精密度确认
12.10
准确性确认
12.11
残留效应确认
12.12
溶液稳定性确认
13.
测试描述和可接受标准
13.1人员确认
✓目的
确认所有执行本方案的人员符合要求。
✓程序
●列出所有执行本方案的人员（姓名、部门、职位）。
●在验证程序开始前，对所有参与测试的人员进行方案和相关技能培训，培训应该有记录。
●执行方案人员本人在签名处使用黑色签字笔书写本人签名以及日期。
✓可接受标准
●所有执行本方案人员本人使用黑色签字笔正确书写本人签名及日期。
●所有执行本方案的人员（已经过方案和相关技能培训并已记录。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告1《人员确认》表内。
13.2仪器/设备确认和校准确认
✓目的
保证使用的仪器/设备都已经过验证和校准，并有文件记录。
✓程序
●列出所有设备清单（仪器类型，检测器，柱型号等）和设备参数（流速，温度，运行时间等）。
●在测试报告2《仪器/设备确认和校准确认》中对每一台测试所用的仪器仪表应标识出仪器/设备名称、编号、型号、用途、确认文件编号、校准日期、下次校准日期。
●复印检查过的校准证书，签上姓名和日期，附在报告中。
✓可接受标准
●测试使用仪器仪表均经过确认和校准，且在有效期内。
●用于校准的计量标准应该能够追溯到中国国家计量基准或相当的国际标准。
●所有确认和校准有文件记录。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告2《测试仪器仪表校准确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.3文件确认
✓目的
确认验证相关的SOP和验证方案是否完成及其状态。
✓程序
●在测试报告3《文件确认》中记录验证所需要文件名称、文件编号、版本，存放位置和文件状态。
●检查本验证方案的批准状态。
✓可接受标准
●文件放置在相应操作现场适当的区域；
●文件已经过批准，并且是现行版本，以保证准确性。
●本验证方案已经批准。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告3《文件确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.4标准品/试剂确认
✓目的
确认使用的标准品、试剂和物料的适用性。
✓程序
●列出试剂及纯度清单。
内部或修饰过的试剂应包含制备说明，明确不稳定或有害试剂，具备化学品安全数据说明书（MSDS）。
●检查标准品的来源/批号/有效期/保存条件，非官方标准品提供检验报告单。
✓可接受标准
所有标准品/试剂来源可靠，存放在需要的条件下，可提供标准品证书，化学品安全数据说明书和检验报告单，均在有效期内。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告4《标准品/试剂确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.5系统适用性确认
✓目的
确认测试系统的适用性。
✓程序
制备浓度为100%可接受限度的标准品溶液重复进样6次，记录响应值、碳浓度（ppm），计算响应值的RSD。
✓可接受标准
6次响应值的RSD≤2%。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告5《系统适用性确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.6线性和范围确认
✓目的
确认方法在给定范围内检测结果与样品中碳浓度呈比例关系的能力。
✓程序
制备定量限至200%计算限度的6份标准品溶液（定量限，25%,50%，100%，150%和200%可接受限度），制备空白样品（仅包含检查用水），依法检测。
空白溶液进样3次，标准溶液每个浓度进样6次。
将检测所得总有机碳响应值与其对应的碳浓度进行线性拟合，计算R2值。
✓可接受标准
各个浓度响应值的RSD应不超过3%。
R2应≥0.97。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告6《线性和范围确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.7检测限和定量限确认
✓目的
基于适当数量的空白的响应值标准偏差和标准曲线的斜率，确认测试系统的适用检测限和定量限的测定。
✓程序
将10个已清洁玻璃小瓶中灌满检查用水，每个小瓶依法测试2次，记录响应值。
取2个结果平均值。
计算10个空白小瓶的平均测定值的标准偏差。
检测限计算公式：
定量限计算公式：
其中，σ:
空白响应值的标准偏差
✓可接受标准
检测限和定量限均应低于计算限度值。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告7《检测限和定量限确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.8重复性确认
✓目的
确认同样操作条件下，较短时间间隔的精密度。
✓程序
重复制备6份浓度为100%可接受残留限度的标准品溶液，每份溶液进样1次，记录响应值、碳浓度，计算测得碳浓度值的RSD。
✓可接受标准
6个测得碳浓度值的RSD≤5%。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告8《重复性确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.9中间精密度确认
✓目的
该测试用以确认方法在不同试验者，不同测试日期和不同仪器时的变异。
✓程序
不同操作者重复制备6份浓度为100%可接受残留限度的标准品溶液，在不同天并采用不同TOC仪进行检测，计算测得碳浓度值及测得碳浓度值之间的RSD，并与方法重现性测得碳浓度值结果进行比较。
中间精密度测试条件
参数变化
重复性
中间精密度
分析日期
2013/1/20
2013/1/21
实验者
TOC仪
✓可接受标准
中间精密度测得6份样品的测得碳浓度的RSD应≤2.0%，中间精密度与方法重现性测得结果的差别应≤5%。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告9《中间精密度确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.10准确性确认
✓目的
该测试用以确认方法测定值与真实值的接近程度。
✓程序
空白（检查用水）以及定量限、50%、100%、150%可接受限度的标准品溶液，每个浓度制备3份，每份溶液进样3次，记录响应值、理论碳浓度。
计算回收率及平均回收率。
计算：
其中：
测量碳浓度：
测得碳浓度；
加样碳浓度:
制备碳浓度（理论碳浓度）。
✓可接受标准
回收率均为85%～115%；平均回收率应为85%～115%。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告10《准确性确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.11残留效应确认
✓目的
确认样品残留对方法影响的程度。
✓程序
使用线性试验一组样品（包含检查用水）每份溶液测量1次，样品首先以从低到高浓度的顺序分析，然后以从高到低浓度的顺序分析，记录响应值，计算测得碳浓度，并分别计算2个序列下测得碳浓度与加样碳浓度的回归曲线。
碳浓度计算公式：
✓可接受标准
两条回归曲线的相关系数的差异小于2%。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告11《残留效应测试》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
13.12溶液稳定性确认
✓目的
确认供试品溶液在测试环境下一定时间内的稳定性。
✓程序
将清洁验证的供试品溶液在要求的环境下放置12、24、36小时后进样检测，记录谱图并与0小时的结果进行比较。
测试时间应包含通常的测试运行周期。
✓可接受标准
4个测试时间下，测得碳浓度RSD应不高于2%。
✓测试报告
测试结果填写在测试报告12《溶液稳定性确认》表内，如有偏差记录在偏差报告中。
14.偏差处理
如验证执行过程中出现任何偏差，需按照《[名称]SOP》，文件编号[名称]，版本：
[名称]处理。
对验证中出现每个偏差都要给予一个唯一的编号并记录在偏差报告里。
在偏差清单（测试报告[名称]）中汇总所有的偏差，并注明解决日期。
如有需要可复印偏差报告。
15.变更控制
如验证过程中存在变更，需按照《[名称]SOP》文件，文件编号：
[名称]，版本：
[名称]进行控制并提交报告，变更控制表将被收集。
16.验证报告
执行本方案并完成了纠正措施之后，将生成一份最终报告。
将编写对所获得结果的总结，并根据这些结果得出结论。
由负责验证的审核人及批准人做出正式的接受/拒绝验证结果的决定。
报告将包括签批页、测试结果总结、偏差处理、变更控制、验证结论和建议、测试记录、附件清单和支持性附录清单组成。
17.附件清单
在附件清单中记录所有附在本方案中的测试报告，注明附件编号、测试报告号、名称和页数。
18.支持性附件清单
在支持性附录清单中记录所有对测试报告数据进行支持的各类文件，如：
培训记录、校准证书、各种图表等文件。
应注明附录编号、名称和页数。
附录编号可遵循附录所属附件号码，即所属附件1的附录即为附录1。
如附件中仅有一个附录，则以附录所属附件编号表示，例如：
附录1，附录4。
如一个附件中包含多个附录，可按顺序进行编号，例如：
附录1-1，附录1-2。
名称为此附录的名称。
页数为此项附录所包含所有页数。
19.测试报告
按照本方案中的测试项目设置，测试报告为：
测试报告1
人员确认
目的
确认所有执行本方案的人员符合要求。
程序
列出所有执行本方案的人员（姓名、签名、/部门、职位）。
在验证程序开始前，对所有参与测试的人员进行方案和相关技能培训，培训应该有记录。
执行方案人员本人在签名处使用黑色签字笔书写本人姓名。
可接受标准
所有执行本方案人员本人使用黑色签字笔正确书写本人签名及日期。
所有执行本方案的人员已经过方案和相关技能培训并已记录。
序号
姓名
签名
部门
职位
是否经过培训
培训记录
日期
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
测试报告2
仪器/设备确认和校准确认
目的
保证使用的仪器/设备都已经过验证和校准，并有文件记录。
程序
列出所有设备清单（仪器类型，检测器，柱型号等）和设备参数（流速，温度，运行时间等）。
在测试报告2《仪器/设备确认和校准确认》中对每一台测试所用的仪器仪表应标识出仪器/设备名称、编号、型号、用途、确认文件编号、校准日期、下次校准日期。
复印检查过的校准证书，签上姓名和日期，附在报告中。
可接受标准
测试使用仪器仪表均经过确认和校准，且在有效期内。
用于校准的计量标准应该能够追溯到中国国家计量基准或相当的国际标准。
所有确认和校准有文件记录。
序号
仪器/设备名称
编号
型号
用途
确认文件
编号
确认有效期
校准日期
下次校准日期
结果
确认人
签字/日期
1.
□合格□不合格
2.
□合格□不合格
3.
□合格□不合格
备注/偏差/支持性文件：
结论：
□合格□不合格
执行人签字/日期
审核人签字/日期
测试报告3
文件确认
目的
确认验证相关的SOP和验证方案是否完成及其状态。
程序
在测试报告3《文件确认》中记录验证所需要文件名称、文件编号、版本，存放位置和文件状态。
检查本验证方案的批准状态。
可接受标准
文件放置在相应操作现场适当的区域；
文件已经过批准，并且是现行版本，以保证准确性。
本验证方案已经批准。
序号
文件名称
文件编号
版本
存放位置
文件状态
确认人签字/日期
1.
□批准□未批准
2.
□批准□未批准
3.
□批准□未批准
4.
□批准□未批准
备注/偏差/支持性文件：
结论：
□
升级会员 