肾脏病常用免疫抑制剂.pdf

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IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2RCytokinesynthesis肾脏病常用免疫抑制剂肾脏病常用免疫抑制剂莫莫樱樱中山大学附属第一医院儿科中山大学附属第一医院儿科概概述述免疫异常是众多肾脏疾病的主要发病机制免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法免疫抑制剂定义：

通过抑制细胞及体液免疫反应，使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，具有免疫抑制作用，抑制机体异常的免疫反应概概述述免疫抑制剂分类：

糖皮质激素类：

泼尼松，甲泼尼龙细胞毒类：

环磷酰胺，苯丁酸氮芥钙调磷酸酶抑制剂：

环孢素A，他克莫司代谢拮抗剂：

硫唑嘌呤，甲氨喋呤，霉酚酸酯来氟米特，咪唑利宾生物抑制剂：

抗胸腺免疫球蛋白，单克隆抗T抗体抗CD20抗体，抗CD25抗体IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2R糖皮质激素糖皮质激素药理作用药理作用糖皮质激素作用广泛而复杂随剂量不同而有差异-生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程-超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用药理作用药理作用-抗炎和免疫抑制作用对炎症过程的各个阶段几乎均有作用抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生干扰巨噬细胞吞噬抗原及在细胞内的转化。

抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。

抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用不同种类糖皮质激素的特点比较不同种类糖皮质激素的特点比较类别药物抗炎强度糖皮质激素作用盐皮质激素作用血浆半衰期（min）与受体亲和力HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间（d）短效氢化可的松1119010011.25-1.5中效泼尼松440.860541.25-1.5泼尼松龙440.820022041.25-1.5甲泼尼龙550.5180119051.25-1.5长效倍他米松2520-300100-300710503.25地塞米松2520-300100-300540502.75糖皮质激素应用的注意事项糖皮质激素应用的注意事项严格掌握适应症详细了解有无禁忌症遵循方案密切观察副作用糖皮质激素应用的注意事项糖皮质激素应用的注意事项有以下情况一般不使用糖皮质激素-活动性消化性溃疡-肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血-新近接受胃肠吻合术糖皮质激素应用的注意事项糖皮质激素应用的注意事项有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用-严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等）-严重的骨质疏松-严重糖尿病-严重高血压-精神病，青光眼，病毒性肝炎糖皮质激素应用的注意事项糖皮质激素应用的注意事项可降低糖皮质激素药物浓度的药物（影响吸收或肝脏代谢）：

利福平，苯巴比妥肝功能异常的患者可换用甲强龙严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药病情严重时可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗甲基强的松龙静脉冲击治疗甲基强的松龙静脉冲击治疗极短时间内超过通常口服剂量约20倍的大剂量充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎症反应细胞核因子的活性，抑制多种炎症介质的释放，使炎症反应得以控制，其作用快速、强大大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡，减少抗体形成，从而减低免疫复合物的生成静脉给予大剂量MP时其半衰期仅为6090min，能最大限度地发挥疗效，而不良反应又相对较少MPMP静脉冲击治疗注意事项静脉冲击治疗注意事项冲击剂量：

15-30mg/kg，最大不超过1000mg冲击时间：

1-2小时，约500mg/h需要心电监护、血压监护冲击当天不需要口服激素有qd3天；qod3天MPMP静脉冲击治疗副作用静脉冲击治疗副作用恶心、呕吐高血压感染消化性溃疡高凝状态心功能不全儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童用药注意事项采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂（如地塞米松）口服中效制剂隔日疗法可减轻对HPA轴的抑制作用如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D，以防止骨质疏松和骨折的发生儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童用药注意事项因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素，结核感染需同时抗痨治疗，病毒性感染患者慎用儿童计划免疫频繁，激素有免疫抑制作用，可以影响抗体的产生，并有可能使减毒活疫苗发生感染，故应注意儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童用药注意事项全身用药、长期使用激素可抑制儿童生长发育，至儿童身材矮小，故应慎用长期应用须密切观察不良反应。

用药期间应定期检测血压、体重、身高、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2R环磷酰胺环磷酰胺特特性性白色结晶或结晶性粉末，水溶液不稳定，最好现配现用体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用作用机制：

与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，主要作用于细胞分裂周期S期，对其它各期也有影响，属周期非特异性药物使用方法使用方法静脉NIH方案：

0.5-1g/m2+NS100ml静脉滴注，1小时，1次/月6个月国内方案：

8-12mg/kg+NS100ml2d每2周1次，累积量150mg/kg口服环磷酰胺的不良反应与对策环磷酰胺的不良反应与对策感染感染是环磷酰胺最严重的不良反应约1/3病人的死亡与感染有关呼吸道、消化道及泌尿系感染多见病原体可为细菌、病毒、真菌等带状疱疹发生率高于单用激素或其他免疫抑制剂感染感染-对策对策环磷酰胺治疗之前，须常规排除结核病等潜在的慢性感染治疗中出现发热等感染症状时，作病原学学检查，要积极使用足量、有效的抗生素带状疱疹是应用免疫抑制药治疗患者常见的病毒感染。

一旦出现，应立即使用阿昔洛韦，静脉输注免疫球蛋白，并将免疫抑制药减量骨髓抑制骨髓抑制主要是粒细胞系统受抑制，一次大剂量治疗后3天左右粒细胞开始下降，7-14天降至最低点，21天左右恢复几乎不出现红细胞系统受抑制仅少数病人出现血小板减少与环磷酰胺的剂量有关，也存在病人个体敏感性的差异骨髓抑制骨髓抑制-对策对策白细胞计数3.0-4.0109/L，CTX剂量减半白细胞计数低于3.0109/L，暂时停药白细胞显著减少的患者（粒细胞计数低于1.0x109/L，或白细胞低于2.0x109/L）可应用粒细胞集落刺激因子（狼疮患者禁用-激发狼疮活动）胃肠道反应胃肠道反应-对策对策表现-上腹胀、食欲下降等，严重者可出现恶心，甚至呕吐-一般3天内可恢复，少数可持续5天对策-鼓励少食多餐，进食清淡易消化的食物-呕吐严重者可用昂丹司琼等止吐药治疗肝脏毒性肝脏毒性机制：

环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛的肝脏毒性作用表现：

肝细胞坏死，肝小叶中心充血，并伴随氨基转移酶升高对策：

监测肝功能降酶、护肝治疗还原型谷胱甘肽甘草酸二铵（甘利欣）膀胱毒性膀胱毒性近期可出现出血性膀胱炎，远期出现膀胱纤维化，少数可致膀胱癌主要发生于每日口服环磷酰胺或隔日静脉注射环磷酰胺的连续小剂量用药的患者，而较少发生于间隔大剂量环磷酰胺冲击治疗的患者机制-药物的代谢产物丙烯醛对膀胱移行上皮的持续性刺激作用膀胱毒性膀胱毒性-对策对策鼓励患儿多饮水勤排尿，每2-3小时让患儿小便1次，让膀胱无储留，以降低药物代谢产物在膀胱内的浓度及持续时间大剂量治疗时水化：

20ml/kg，1/3-1/2张，总量1/3在冲击前静脉滴入，余2/3量在冲击完后继续滴入在补液和饮水同时严密监测液体的出人量尿路保护剂-美司钠抗利尿激素分泌不当综合征抗利尿激素分泌不当综合征作用机理：

与其或具有ADH样作用或能促进垂体ADH释放或能提高肾小管及集合管对ADH的敏感性作用有关。

导致水潴留、稀释性低钠血症、尿钠排出增多及尿渗透压增高临床表现：

血清钠在短时间内（48h）迅速下降至120mmol/L，可发生急性脑水肿，出现恶心、呕吐、神志改变，甚至发生脑疝、中枢性呼吸衰竭对策对策CTX开始后观察有无呕吐、尿量减少、头痛、嗜睡患儿有明显的尿少、呕吐，监测急诊生化尿少：

速尿低钠：

3%氯化钠，静滴抽搐：

力月西皮肤皮肤、黏膜黏膜、毛囊损害毛囊损害抑制口腔黏膜的快速增殖，引起口腔炎药物性皮炎脱发与剂量及个体耐受性有关，停药后可缓解向病人解释，消除其恐惧和担忧心理必要时可暂时用假发，以解决外貌问题心脏损害心脏损害基本病理为弥漫性血管炎可引起心肌病、心肌梗死、传导阻滞、冠状动脉炎大剂量（120240mg/kg）可导致出血性心肌坏死，心衰性腺抑制性腺抑制男性精子数量和功能降低，女性提早闭经年龄愈大者，提早闭经的危险性就愈大严重影响病人的生活质量性腺抑制性腺抑制-对策对策对病人的病情和可能的预后重新进行评估，权衡治疗的利弊，尽可能用其它不抑制性腺的药物替代环磷酰胺为了挽救病人的生命或脏器功能（如狼疮肾炎的肾功能），不可为了保存病人的性功能而舍去其性命对于病情相对较轻者，可考虑用其它免疫抑制药（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）替代远期的致癌作用远期的致癌作用主要是膀胱癌和血液系统的肿瘤与环磷酰胺累积剂量有一定关系：

-累积剂量30g，致癌的危险性随剂量增加而增加-累积剂量超过100g，致癌的危险性明显增加发生膀胱癌的病人中，环磷酰胺的平均累积剂量是105g其他其他肺纤维化较少见偶有发热、过敏、视力模糊、幻觉等IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2R钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂环孢素环孢素AA，他克莫司他克莫司（FK506FK506）CalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc,Syk,AdaptorsPLCCa2+NFATMEF2NFBCytokinegenetranscriptionCNICNI作用机制作用机制药代动力学药代动力学他克莫司的吸收-主要吸收部位在空肠-进食可影响该药的吸收，脂肪食物能够降低该药的吸收速度和数量-空腹服药的平均血药浓度是进食时服药的两倍药代动力学药代动力学他克莫司服药方式-应在空腹（在进食前1h或进食后2-3h）服药-每日服药两次（早晨和晚上）-整粒吞服，最好用水送服-必要可将胶囊内容物悬浮于水药代动力学药代动力学环孢素A（CsA）服药方式-CsA是亲脂分子，脂溶性食物使CsA血药浓度增加。

故胶囊需饭后服用。

CsA用牛奶、果汁送服可增加药物吸收-CsA口服油剂对胃肠有一定的刺激性，需用葡萄糖、牛奶等按110稀释后服用-同服葡萄汁、脂肪等可增加吸收药代动力学药代动力学代谢-通过肝脏的细胞色素酶P450（CYP）3A酶代谢-严重肝功能障碍使药物清除率降低，药物半衰期延长，血药浓度增高-抑制或诱导CYP3A的药物均可影响其代谢药代动力学药代动力学增加血浓度的药物：

抑制CYP3A4酶-抗真菌药：

酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑-抗生素：

红霉素、克拉霉素、阿齐霉素氯霉素、黄连素、甲硝唑-钙离子拮抗剂：

地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平-H2受体阻断剂：

西米替丁-五昧子甲素（五酯片）药代动力学药代动力学降低血浓度的药物：

CYP3A4酶活性增强-抗癫痫药：

苯巴比妥、卡马西平-抗结核药：

利福平-抗真菌药：

卡泊芬净-糖皮质激素？

药代动力学药代动力学减少费用的策略-减少药物剂量.使用酮康唑（5岁50mg/d）.使用非二氢吡啶类的钙离子通道阻滞剂-增加吸收：

FK506在进食前1h或进食后2-3h服药CsA饭后服用，用牛奶、果汁送服血药浓度血药浓度血药浓度的监测-测定服药后12h谷浓度-口服后第1周开始检测，如在目标谷浓度范围内则每月1次3次-长期维持性治疗，尤其肾功能稳定时可延长血药浓度测定间期，每3月1次-更改药物或病人状况出现变化可能影响血药浓度时即测定-出现肾功能下降提示有肾毒性应时即测定血药浓度和剂量血药浓度和剂量根据有效性（尿蛋白）、肾脏耐受性（血肌酐）和血药浓度调整剂量-诱导期血药浓度可偏高，缓解期可低-激素耐药、病理非微小病变者，血药浓度可偏高-频复发或激素依赖者，血药浓度可偏低-如达到缓解，即使血药浓度偏低，药物可不加量血药浓度和剂量血药浓度和剂量监测血药浓度另一目的是防止药物毒性，FK506谷浓度20g/L时药物毒性的危险性增加-血肌酐较基础值增高30（即便这种增加在正常范围内）或伴有肾小管功能异常时，将剂量减少25-50或停药当肾功能迅速下降、接受CNI治疗2年以上时应考虑肾活检CsACsA副作用副作用肾毒性：

肾毒性，溶血-尿毒症综合征肝毒性心血管：

水钠潴留，高血压，血栓形成等代谢：

高尿酸，高钾血症，低镁血症，高胆固醇血症等神经系统：

头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等胃肠道：

恶心，呕吐，体重下降等多毛口腔：

牙龈增生CsACsA与与FK506FK506比较比较CsAFK506IL2抑制作用抑制作用对对CD4的作用的作用对对CD8的作用的作用对对IL10的作用的作用-副作用副作用:

多毛多毛、齿龈增生齿龈增生高血压高血压、高脂血症高脂血症肾毒性肾毒性高血糖高血糖神经系统神经系统CsACsA的肾毒性的肾毒性急性肾毒性-可逆的，血流动力学介导的，功能性病变-剂量相关性，药物撤出后可以逆转-内皮素释放增加是其主要发病原因CsACsA的肾毒性的肾毒性慢性肾毒性：

-不可逆的结构性损伤（主要表现为入球小动脉，肾小管-间质，肾小球的结构性损伤）-与剂量无关，进行性加重-TGF-上调是重要致病因素IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2RCytokinesynthesis霉酚酸酯霉酚酸酯（MMF）（MMF）机制机制MMF在血浆脂酶的作用下水解成为活性代谢产物-麦考酚酸（MPA）MPA非竞争性可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶-选择性抑制T、B淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，对非淋巴细胞和（或）器官无毒性作用-高效力地降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌细胞增殖，可预防及治疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生测定测定MPAAUCMPAAUCMPA的药动学特征具有明显的个体差异；MPA的血浆浓度、时间曲线下面积（AUC）与药物治疗的临床效果和不良反应密切相关。

进行MPA的治疗药物监测，有利于MMF的个体化合理应用MPAAUC是临床不良事件较好的预测指标，MPA血浓度超过40mgh/L时感染等并发症的风险增加测定测定MPAAUCMPAAUC精确的MPA2AUC0-12h测量需在给药间隙多次采血服药前以及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h费用较高，且临床应用不实际MPAC0与AUC相关性较弱我院移植科：

0.5h，1.5h，4h，9hMPAAUC=2.519+0.549C0.5+1.900C1.5+3.931C4+4.037C9MMF副作用某些类型的感染（CMV病毒血症等）的发生率增加胃肠道症状：

腹泻，呕吐骨髓抑制：

白细胞减少IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2RCytokinesynthesis多靶点治疗多靶点治疗多靶点治疗优势多靶点治疗优势多靶点作用（如抗淋巴细胞增殖+抗内皮细胞增殖+抗炎+抗上皮侧免疫复合物）较单一治疗效应能带来更佳的治疗效应药物协同作用有可能提高药物的浓度，减少剂量每一种免疫抑制剂的剂量减少，在保证其药效的同时，减少了药物的不良反应IL-2RG0G0G0G0G1G1SSG2/MG2/MG1/0G1/0T-cell糖皮质激素糖皮质激素环孢素环孢素他克莫司他克莫司糖皮质激素糖皮质激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤咪唑利宾咪唑利宾霉酚酸酯霉酚酸酯环磷酰胺环磷酰胺X线线ActivationbyantigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI:

TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2RTOXINSIL-2RCytokinesynthesisTherapeuticmonoclonalsDrugsandothertreatments有丝分裂有丝分裂DNA合成合成抗原活化抗原活化免疫抑制剂在免疫抑制剂在TT细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用位点各种免疫抑制剂联合使用方案各种免疫抑制剂联合使用方案CSA（FK506）+Aza+PredCSA（FK506）+MMF+PredCSA（FK506）+MZR+PredCSA+RPM+Pred多靶点治疗方案多靶点治疗方案

（1）激素MP冲击治疗0.5g/d（儿童7.5-15mg/kg.d）,静滴，每日一次，共3日口服泼尼松（起始剂量为0.6mg/kg.d，最大剂量40mg/d），分3次口服，4周后减量，每2周减5mg/d至20mg/d，再每2周减2.5mg/d直至10mg/d多靶点治疗方案多靶点治疗方案

（2）FK506：

起始剂量4mg/d（体重50kg剂量为3mg/d）（儿童0.1mg/kg.d），分2次、间隔12h，空腹服用，要求FK506谷浓度在5-7ng/ml范围维持期FK506剂量为1.5-2.0mg/d多靶点治疗方案多靶点治疗方案（3）MMF起始剂量1.0g/d（体重50kg剂量为0.75g/d）（儿童10-15mg/kg.d），分2次、间隔12h，空腹服用，要求血药浓度AUC0-12h在20-45mg.h/L范围维持期MMF剂量为0.5-0.75g/dIL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2RCytokinesynthesisHowtotreat?

therisksofimmunotherapytheprospectsofrenalfailure个体化治疗个体化治疗结结语语免疫抑制剂是把双刃剑合适的适应症、合适药物、合适剂量获得期望的结果充分认识免疫抑制剂的副作用，把握好用药指征，严密监测不良反应，避免严重的不良反应