临床试验数据管理技术环节及质量控制pdf1.pdf

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临床试验数据管理技术及质量控制临床试验数据管理技术及质量控制谢高强，博士，副研究员北京大学临床研究所2016-5-21PEKINGUNIVERSITYPEKINGUNIVERSITY内容一新药临床试验数据管理的主要环节及技术、数据管理计划的制定二CRF设计及临床试验数据库的建立和维护三临床试验数据质疑管理四数据管理质量管理体系五良好数据质量监督最佳实践201605212PEKINGUNIVERSITY一、新药临床试验数据管理的主要环节及技术、数据管理计划的制定一、新药临床试验数据管理的主要环节及技术、数据管理计划的制定201605213PEKINGUNIVERSITY新药临床试验数据管理的主要环节起始于CRF制定解决数据问题结束于数据库锁定201605214PEKINGUNIVERSITYADMsworkstartsfromCRFdesignAnidea（forastudy）isborn!

CaseReportForm（CRF）,Database&DataManagementPlans（DMPs）aredesignedInvestigatorsenterCRFdataintoECDsystemorpaperCRFs,whilemonitorsdoingsourcedataverificationMonitorsendspaperCRFstotheDataProcessingGroupforscan/index&dataentry（N/AforEDCstudies）SitestartsrecruitingsubjectsAnditdoesntendthere.AprotocoliswrittenDatabaseDatabase201605215PEKINGUNIVERSITYIdentifyandresolvedataissuesarekeytoensuredataqualityDataCleaningcyclesElectronicandManualchecksareperformedonpatientdatainmultipledatabasesDataManagerwillberesponsibletoworkwithstudyteamandinvestigatorsitestoidentifyandresolvealldataissuesduringstudyconduct.StudyteamandinvestigatorswillreviewandresolvedataissuesDatabase201605216PEKINGUNIVERSITYOurworkendsbydatabasereleaseOncealldatamanagementactivitiesaredone,alldataissuesareresolvedanddataupdated,databasecanbeLockedWritingafinalstudyreport,publication,etc.StatisticalAnalysisandReportingDatabase201605217PEKINGUNIVERSITY数据管理主要技术Clinicaldatamanagementisaseriesofprocesses.Thefollowingareprocesselementsthatareimportant,butnotlimitedto:

LabDataHandlingManagingeDataAdverseEventCollectionMedicalCodingDictionarySeriousAdverseEvent（SAE）DataReconciliationStudyClosure/DatabaseLockReportingDataStorageandArchivingDataManagementPlanDataStandardsCRFDesignDataCollectionInstrumentsCRFCompletionGuidelinesDatabaseDesignConsiderationsEditCheckProgrammingDatabaseValidationDataEntryCRFPageTrackingDataCleaningProcedures201605218PEKINGUNIVERSITY四、数据管理计划四、数据管理计划FailingtoplanisplanningtofailYoucanalwayschangeyourplan,butonlyonceyouhaveone!

QuotedfromProf.RandyPausch201605219PEKINGUNIVERSITYDMP定义和目的DMP是一份书面文件，它详细地记录在某一特定的临床研究中，为提供准确、安全、有效和完整的，可用于临床研究统计分析的研究数据库，数据管理员所进行的数据收集和处理的全部工作。

目的是保证临床研究数据管理工作的一致性、有效性和规范化，并促进各部门（数据管理员、程序员、统计师、临床核查员）间的交流，以便建立高质量的数据库2016052110PEKINGUNIVERSITYDMP创作流程及要求根据方案、合同、SOP等文件，准备DMP初稿；程序员、统计师、临床检查员、PI等评阅、批准；定稿发布给成员2016052111PEKINGUNIVERSITYDMP封面申办者方案名称及代码DMP版本号DMP生效日期作者、审核者、批准者签字及日期分发到的单位和人员2016052112PEKINGUNIVERSITYDMP主要内容1、研究方案方案标题及编号摘要引用研究方案2、工作职责、范围、时间表主要的数据管理员各方联系信息（比如CRO、PI）相关责任（任务及责任人）人员资质及培训工作时间表2016052113PEKINGUNIVERSITYDMP内容3、CRF设计人员设计时间审查、批准修订注释CRF2016052114PEKINGUNIVERSITYDMP内容4、数据库的设计、建立、维护设计及建立计算机系统的使用CRF发生变化时，数据库的修改和更新5、CRF追踪病例报告表递交流程接收、登记、追踪6、源数据的监查2016052115PEKINGUNIVERSITYDMP内容7、数据录入录入前检查录入指南录入人员录入方式8、数据质量审查方式和内容建立逻辑检查标准及指标建立数据管理自身更正（selfevidentcorrection）的原则、标准和流程数据质疑流程2016052116PEKINGUNIVERSITYDMP内容9、医学审查AE及SAE的分布AE是否得到处理病患特征分析研究者不当行为或作假的检查2016052117PEKINGUNIVERSITYDMP内容10、实验室数据以及外部数据实验室名称、地址、联系人及联系方式实验室正常范围数据传输协议实验室数据的结构标准格式提供方式频率内容测试文档数据接收、加载、验证及纠错2016052118PEKINGUNIVERSITYDMP内容11、SAE一致性检查定义需要比较的数据库名称、数据项名称、SAE数据的来源SAE一致性检查的频率和SAE一致性检查表SAE一致性检查的过程，包括差异的处理2016052119PEKINGUNIVERSITYDMP内容12、编码字典及其版本自动编码过程未能自动编码的术语的处理流程需要编码的内容：

不良事件名称、药名、病史特定编码编码的审核、批准程序2016052120PEKINGUNIVERSITYDMP内容13、报告标准报告的列表报告频率14、数据集的传输及提取预计传输数据的内容以及传输的方式及频率数据传输的程序2016052121PEKINGUNIVERSITYDMP内容15、数据的锁定数据库锁定的策略临时还是完全锁定锁定的范围，按机构，还是访视锁定的时间表锁定的程序临时锁定时间、程序临时锁定之后的工作流程需要提交哪些文件数据库的锁定“清洁”数据的标准锁定数据库时使用的清单数据库锁定的审批与锁定数据库锁定之后的解锁、再锁及其流程2016052122PEKINGUNIVERSITYDMP内容16、质量控制及质量保证过程预先规定特定数据的质量保证级别及标准QC计划检查数据质量的人员、频率和时间（填写CRF、录入数据等）质控内容和范围可接受的数据库质量标准稽查数据质量的报告、结果发现、纠正、预防措施质量保证文档的建立和维护2016052123PEKINGUNIVERSITYDMP内容17、系统/数据库的安全访问数据库的用户及其权限用户签名数据库的备份、数据的传输、以及数据库的安全数据库的归档及保存2016052124PEKINGUNIVERSITY举例：

数据管理计划2016052125PEKINGUNIVERSITY二、二、CRF设计及数据库的建立和维护设计及数据库的建立和维护2016052126PEKINGUNIVERSITYCRF设计的基本要求药品临床试验管理规范（GCP）2003第四十八条病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。

病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。

第四十九条临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。

对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。

检测项目必须注明所采用的计量单位。

第五十条为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。

研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。

2720160521PEKINGUNIVERSITYCRF的创作过程制定研究方案制定研究方案CRF设计完成设计完成按照按照CDASH标准标准CRF修订修订在研究中在研究中CRF定稿定稿设计设计CRF使用使用CRF根据研究方案根据研究方案完成审批完成审批修改修改CRF程序程序是是项目团队项目团队是否需是否需确定确定CRF逐一审核逐一审核要修改要修改草案草案2820160521PEKINGUNIVERSITYCRF模块的设计模块的设计页眉（CRFHeaderFields）封面填表说明页入选排除标准人口统计学生命体征病史体检实验室检查受试者治疗或处置伴随治疗调查表（如生活质量）不良事件研究完成情况研究者签字页2920160521PEKINGUNIVERSITYAlthoughSafetyisalwaysourprimaryconcern,amedicationmustimprovethedisease/symptomunderinvestigationifitisevertobecomeavailabletopatients.InvestigatorAssessmentObjectiveevaluationsLabs,VitalSignsSubjectiverequireinvestigatorjudgmentsInterviewsOverallimprovementsSubjectAssessments（PatientReportedOutcomes）3020160521PEKINGUNIVERSITY患者报告的结局指标PatientReportedOutcomes（PRO）WhatisaPatientReportedOutcome?

ReportofasubjectshealthstatusthatcomesdirectlyfromthesubjectNointerpretationbyclinicianorotherraterMeasurestheeffectsofmedicalinterventionon:

PerceivedsymptomseverityFunctioningrelatedtodiseasestatusTreatmentsatisfactionMeasurementcanbe:

Absolute（e.g.,frequencyofsymptoms）Changesfrompreviousassessments（e.g.,improved,unchanged,worsened）3120160521PEKINGUNIVERSITY患者报告的结局指标WhattolookforwhenchoosingaPROWillthePROsupportaLabelClaim?

AppropriateforthepopulationunderinvestigationConceptbestassessedbythesubject（e.g.Howdepresseddoyoufeel?

）Welldefined,statisticallyvalidatedandreliableAbilityoftheinstrumenttodetectchangeAppropriaterecallperiodforvisitscheduleandpopulation3220160521PEKINGUNIVERSITY患者报告的结局指标RespondentConsiderationsLengthoftheinstrumentSubjectunderstandingClarityofInstructionsMinimumliteracyrequirementsTimeneededtocompleteQuestionssubjectsareunwillingtoanswerDatacollectionmethod3320160521PEKINGUNIVERSITY患者报告的结局指标AdministratorConsiderationsDiseaselimitationsofsubjectsTrainingScoringcomplexityFrequencyofadministrationTranslationorculturaladaptationavailability3420160521PEKINGUNIVERSITY患者报告的结局指标示例3520160521PEKINGUNIVERSITY不良事件模块的设计AnyuntowardmedicaloccurrenceinapatientorclinicalinvestigationsubjectadministeredapharmaceuticalproductandwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatmentAnadverseevent（AE）canthereforebeanyunfavourableandunintendedsign（includinganabnormallaboratoryfinding）,symptom,ordiseasetemporallyassociatedwiththeuseofamedicinal（investigational）product,whetherornotrelatedtothemedicinal（investigational）product不良事件是评价药物、治疗或处置的安全性的主要指标需要记录内容包括：

不良事件的名称严重程度原因发生时间与药物、治疗或处置的关系处理措施及结果3620160521PEKINGUNIVERSITY入组失败（ScreeningFailures）SubjectsnotmeetingeligibilityrequirementsperprotocolspecificationsDiscontinuedpriortoreceivingstudydrugWhatdatafromthesesubjectswillbeenteredintothedatabase?

Howwillthisdatabeused?

ImpactonSAP?

3720160521PEKINGUNIVERSITY研究完成状况模块的设计按照GCP的要求，所有填写了知情同意书进入临床研究的受试者，有权无条件退出试验。

无论何种原因何时退出试验，只要没有完成研究方案规定的试验计划，均称为中止试验，中止试验的受试者被称为脱落病例，需要填写中止试验相关CRF模块内容这部分CRF称为研究完成状况，内容包括：

是否完成研究中止试验的原因：

疾病复发、发生不良事件或严重不良事件、不能参加此次随访、主要研究者判断不适合继续治疗、患者自愿退出、失访、违背方案时间3820160521PEKINGUNIVERSITYCRF页面结构表头包括申办者名称、研究方案代码、受试者识别代码、研究机构代码、访视日期等内容：

由一个或多个内容模块组成；注脚：

包括CRF的版本、日期、页码，CRF核实者或批准者签字和日期3920160521PEKINGUNIVERSITYCRF页面结构示意图申办单位研究方案代码研究机构研究机构代码XX临床研究中心A1029北京XX医院BJ01访视访视名称访视日期（MM/DD/YY）受试者识别代码Visit1入组筛选_/_/_A10033.生命体征3.01身高_厘米3.02体重_公斤3.03血压_mmHg（收缩压）_mmHg（舒张压）3.05心率_次/分钟CRF版本号：

V2.3生效日期：

2014年10月10日共40页，第3页核实者：

_核实日期：

（MM/DD/YY）_/_/_批准者：

_批准日期：

（MM/DD/YY）_/_/_4020160521PEKINGUNIVERSITYCRF设计时对缺失数据和模糊应答的考虑字段层面的考虑：

不能允许“空白”为预期的应答确实没有数据或应答时，应设计选项注明，如NA（不适用）,ND（未做）,orUNK（不详）模块层面：

如果预期机构对整个模块或整页没有应答，则应在该模块或该页起始位置设置一个条目，注明未做或没有。

比如不良反应事件。

4120160521PEKINGUNIVERSITYCRF修改和精炼试验方案修改会引起CRF的修改，如增加实验室检测项目、修改入选和/或排除标准需要创建一个记录文档，评价变动的影响：

怎么处理已包含数据的CRF页面，必须转录吗？

旧的和新的CRF都发给研究机构吗？

空白页需要换出吗？

对数据库的影响，包括增加/减少条目，或仅需要修改录入界面；对数据清理规则有怎样的影响，是否需要增加、删除或修改数据清理规则？

已经存在的数据怎么办，需要发疑问确认已接收数据符合新的要求需要记录一个机构具体每个患者使用CRF的版本号，不同版本将影响到数据如何分析和报告在数据管理过程中发现CRF的问题，需要在下次研究中对CRF进行修改和精炼。

4220160521PEKINGUNIVERSITYCRF填写指南CRF填写指南是指导所有填写人员按照统一标准填写CRF的规范性文件，它是数据准确性和一致性的依据和保证内容包括总的要求，比如要求将选中答案前的方框内划“X”；再比如修改填错数据要求在错误数据上划一条“56cm”，将正确答案填在旁边，并签字对每个数据项（尤其是重要数据项）的收集要求和注意事项做明确规定，比如药物剂量，要明确规定是单次剂量还是每日剂量4320160521PEKINGUNIVERSITYCRF填写指南的基本要求遵守方案文字简洁、易于理解、尽可能详细CRF修订后，CRF指南也要做相应修订提供指南作者姓名及联系方式，以便在理解发生歧义时能得到及时帮助解释如何填写、修改和删除数据4420160521PEKINGUNIVERSITYCRF设计的标准化CRF设计的标准化就是将组成CRF的模块内容标准化，达到如下标准：

录入规范相同；数据库设计相同；编辑核查相同；相关列表和分析程序相同；不同研究间比较或合并数据更加容易；CRF设计标准化的工具CDASH标准：

CDASH通过定义标准化CRF，包括变量名、问题文字、及编码，有效地提高了CRF设计效率4520160521PEKINGUNIVERSITYCRF设计的质量控制遵守设计CRF的SOPSOP勾画出CRF设计流程，包括谁负责启动和领导团队，谁在最终版本上签字必须包括CRF修改和确认修改的标准化程序有经验的CRF设计队伍，认真设计评价每页CRF并签字，做到：

方案规定的每项检测和数据出现在CRF适当的访视中；用于分析的数据确实被收集到了如有可能，使用标准或历史沿用的CRF模块字段变量的应答或编码在本研究内或与相关研究一致。

CRF印刷版结构清晰，不模棱两可4620160521PEKINGUNIVERSITY数据库的建立和维护进行设计决策高影响字段瘦高矮胖标准化数据库的应用数据库设计的质量保证2016052147PEKINGUNIVERSITY数据库的设计数据库的设计应依赖于研究方案临床试验数据库应保证完整性，并尽量依从标准数据库的结构与设置,包括变量的名称与定义就特定的研究项目来说，数据库的建立应当以该项目的CRF为依据，数据集名称、变量名称、变量类型和变量规则等都应反映在注释CRF上2016052148PEKINGUNIVERSITY数据库设计决策应考虑的问题1.设计的目的是尽可能准确的储存数据，需要平衡几个关系：

清晰、易读、数据录入迅速分析数据集可以迅速有效地创建数据转移文件的格式数据库设计的理论数据库用哪种软件2016052149PEKINGUNIVERSITY2.数据库的设计总是在试验方案的后面3.数据采集工具（CRF或eCRF）将影响但不能完全决定数据库设计，也不能完全决定数据库的结构4.CRF或eCRF中数据经过许多途径进入数据库，字段的种类和组织将影响到数据储存、分析和整个流程2016052150PEKINGUNIVERSITY高影响字段隐含的文本字段，文本数据和数值数据同时出现在一个变量中；各种各样的日期文本字段和注释信息首行信息各个检查框计算得出数据特殊整数2016052151PEKINGUNIVERSITY隐含文本的数值字段比如实验室检查结果中出现的“微量”“5”“510”，处理方法包括：

数据库中设置为文本字段，分析时转为数值字段，但会限制字段水平的核查；数据库中设置为数值型字段，将其中的文本数据登记下来设置文本型字段记录所有数据，其中的数值型数据自动转入一个数值型字段记录；设置为数值型字段，将其中的文本数据另存为文本字段制定录入规则：

比如“微量”录入为“0,”“5”为“4”“1015”为“13”（中位数）2016052152PEKINGUNIVERSITY日期型数据常见问题包括日期不完整、格式不一致，比如6/95，欧洲采用dd.mm.yyyy格式，美国采用mm/dd/yyyy,其他国家可能用ddmonyyyyCRF中的日期数据大致分为三类：

与研究有关的已知日期（访视时间、实验室采样时间）：

遵循方案、用于分析、必须完整，数据库中可设置为日期类型；历史性日期（以前的手术、治疗日期）：

常不完整，通常不用于分析，仅用于参考和医学评价，