生产工艺验证.pdf

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1药品生产工艺验证之理论与实践药品生产工艺验证之理论与实践华瑞制药有限公司华瑞制药有限公司辛巨祥辛巨祥E-mail：

北京；北京；2012-06-292内容一法规要求二工艺验证基本概念三工艺验证实施四工艺再验证3第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。

生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

一、法规要求一、法规要求4第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。

必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。

首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

一、法规要求一、法规要求5总结总结工艺必须经过验证，并保持其验证状态；新处方、新工艺必须验证；工艺发生变更时进行验证；关键的工艺应定期验证；一、法规要求一、法规要求6一、工艺验证概念一、工艺验证概念生产工艺：

一个把原材料加工为成品的方法或规程。

泛指药品生产的全过程，由一系列的子过程/工艺组成的。

工艺验证：

指为证明一项工艺能始终如一地生产出符合预定质量标准产品的一系列活动。

考察产品各个工序的工艺参数中间过程的检测评估最终产品检验结果进行稳定性试验有关文件收集、数据汇总评价编写验证方案、报告二、工艺验证概念二、工艺验证概念71.验证目的及意义验证目的及意义目的：

证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的产品。

意义-确认设备是否适合工艺条件；-对设备性能参数的可靠性做最后的判断；-确定生产方法或进行工艺优化；-当出现生产偏差时，验证数据可以作为分析和评估依据；-提高收率，增加产值；二、工艺验证概念二、工艺验证概念82.合格的工艺验证具备三个基本要素合格的工艺验证具备三个基本要素有文件证据生产批记录（BPR）、各种试验记录、资料及产品检验结果；恒定性/结果重复性；达到预定的质量标准中间体检测结果、最终产品检验结果符合其质量标准等；二、工艺验证概念二、工艺验证概念93.原则或要求原则或要求只对成功的工艺进行验证；工艺验证的生产设备应与大生产一致。

工艺验证也可以先用模拟的方式进行；一般进行最大批量和最小批量的工艺验证。

通常情况下工艺验证至少要考察三批产品生产数据，以评估工艺过程的稳定性和结果的重现性。

二、工艺验证概念二、工艺验证概念104.工艺验证标准验证标准应严于放行标准或取产品质量指标范围的中间值。

对于生产工艺控制参数可取上限或下限值进行验证，例如：

混合均一性的药典标准为RSD6%，放行标准RSD5%,则验证标准应不大于3%。

一产品灭菌Fo要求范围为8-17，灭菌工艺验证的Fo标准应定为11-14；溶液的配制温度为50-60，则验证时分别在50和60进行。

二、工艺验证概念二、工艺验证概念11三个标准的比较三个标准的比较法定标准法定标准放行标准放行标准/内控标准验证标准内控标准验证标准二、工艺验证概念二、工艺验证概念125.工艺验证阶段性工艺验证阶段性工艺研究阶段的验证是指通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及最终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。

放大生产阶段的验证主要是指考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价；现用工艺的验证二、工艺验证概念二、工艺验证概念136.不同情形下的验证条件不同情形下的验证条件新工艺+新生产线所有设备和设施验证合格检验方法验证合格相关生产文件批准完成原辅料、内包材合格相关SOPs已制定并批准人员都进行了良好培训二、工艺验证概念二、工艺验证概念14新工艺+现有生产线：

对设备或系统评价以确保其处于正常的工作状态。

工艺研发阶段的验证完成（工艺研发的小试、中试生产），并获得稳定的结果；原辅料、内包材合格相关生产文件批准完成生产方法生产批记录中控指标二、工艺验证概念二、工艺验证概念15现有工艺+新生产线所有设备和设施验证合格新设备SOPs人员经过培训，对新设备的操作熟练现有工艺+现有设备生产数据足够二、工艺验证概念二、工艺验证概念167.工艺验证方式工艺验证方式前验证（ProspectiveValidation）：

在商业化大生产之前进行的验证。

注射剂药品生产新工艺在现有设备上生产现有工艺在新的生产线上生产二、工艺验证概念二、工艺验证概念17同步验证（ConcurrentValidation）：

在生产中对工艺所进行验证。

工艺与现有的同类产品基本一致非关键工艺步骤、参数等发生变更处方中某一组分配比变更原辅料供应商变更二、工艺验证概念二、工艺验证概念18回顾性验证（RetrospectiveValidation）：

对历史生产数据进行汇总和分析，以评价工艺是否稳定产品质量稳定的工艺非无菌药品生产工艺简单、对生产条件要求不高的产品工艺二、工艺验证概念二、工艺验证概念198.工艺验证适用于所有关键工艺步骤工艺验证适用于所有关键工艺步骤固体制剂（制粒、干燥、混合、压片、包衣等）液体制剂（配制条件、搅拌速度、时间、分装、密封等）注射剂（设施灭菌、配制、除菌过滤、无菌灌装、冷冻干燥或灭菌效果、生产时限等）膏剂（搅拌、均质、分装、密封等）原料药（各步合成反应、精制、烘干、包装等）二、工艺验证概念二、工艺验证概念201.验证组员验证组员由以下人员组成的验证组进行。

工艺研发人员生产部专职验证人员QA/QC相关的技术人员和专家三、工艺验证实施三、工艺验证实施212.必须文件必须文件与验证相关的文件应在验证实施之前起草完毕并获得批准，包括:

验证方案检验方法及其验证批准的生产方法中间体检测及标准最终产品质量标准生产批记录（BPR）标准操作规程（SOP）三、工艺验证实施三、工艺验证实施223.验证方案验证方案应由熟悉本产品工艺的研发人员起草，包括下列内容：

介绍-产品及工艺简介-工艺流程图-关键控制点-产品处方-验证批量与日后生产批量的一致性-大致的时间安排缩写和定义风险评估三、工艺验证实施三、工艺验证实施23验证人员和职责厂房、设备设施、仪器清单及验证（运行）状态生产批原辅料信息及质量必须的文件工艺验证正文具体的批量和批次每个子生产过程关键验证计划、试验方法、合格标准和结果参考文献附件三、工艺验证实施三、工艺验证实施24验证方案之：

风险因素、评估和控制验证方案之：

风险因素、评估和控制要根据不同工艺过程具体分析。

例如批量变化可能带来的风险因素：

混合均匀性温度均匀性水份含量生产时限延长，如干燥、加热冷却、溶解、过滤、灌装时间等产品取样均匀性微生物污染影响产品稳定性，如产生降解或溶液色泽变化三、工艺验证实施三、工艺验证实施25评估：

根据风险因素对产品质量的影响程度、出现的频次和发现的难易情况判断。

控制：

采取有效的方法和检测手段控制，并验证其有效性和可靠性。

例如：

产品含氧量是风险因素；产品的密封性风险因素三、工艺验证实施三、工艺验证实施风险因素评估控制方法含氧量对产品质量有直接影响，重要风险配制过程的除氧气，确认残氧量瓶子灌装前充氮气，灌装后压塞前充氮气取样测定灌装后容器内的含氧量限度铝塑密封性影响产品稳定性，重要风险对包材热熔封的温度、粘合压力和时间考察；在线取样测试粘合力；密封完好性试验；26验证方案之：

验证方案之：

设备仪器的清单及验证或运行状态设备仪器的清单及验证或运行状态列表登记与工艺验证相关的设备设施、仪器等是否已验证和校验，并处于良好的验证状态。

验证方案之：

验证方案之：

原辅料清单及质量原辅料清单及质量列表等级生产处方中的原辅料及检验结果三、工艺验证实施三、工艺验证实施27验证方案之：

工艺验证部分验证方案之：

工艺验证部分试验目的验证时间、生产批量、批次的介绍和安排等；试验方法按照BPR完成操作取样计划及取样中间体检验或最终产品检验结果记录合格标准结果及结果确认三、工艺验证实施三、工艺验证实施284.验证实施前应组织相关人员开会沟通：

验证实施前应组织相关人员开会沟通：

协调工作，明确职责对试验方案进行浏览、讨论并审核批准对实施人员培训工艺过程的培训试验方法取样培训记录培训应对紧急状况偏差处理会议内容记要分发和备案，作为工艺验证方案附近。

三、工艺验证实施三、工艺验证实施29验证组长参与指导并监督验证的实施，对实施过程中出现的偏差进行处理。

方案制定者参与验证实施，指导相关人员的操作、取样、检验和结果评价，并对不能进行的试验或偏差进行记录，以便及时修改。

生产人员、检验人员必须如实记录各项数据和检验结果，并对其负有责任。

三、工艺验证实施三、工艺验证实施305.工艺验证实施工艺验证实施验证的一般顺序为：

模拟工艺（水试验/空白）生产对于新产品工艺或使用新设备生产，应进行工艺的预试验，用空白或单一的组分模拟生产过程，考察工艺过程某些重要指标和设备性能指标。

三、工艺验证实施三、工艺验证实施31全组分生产/半批量生产预试验结果符合要求后再进行全组分的半批量生产，成功后进行全批量生产。

全批量生产第一批生产完毕后要汇总各种检测数据和最终产品的检验结果，完全符合产品质量标准后再进行下批次的生产验证。

三、工艺验证实施三、工艺验证实施32模拟生产全组分全批量生产全组分半批量或最小批量生产验证结论三、工艺验证实施三、工艺验证实施33要求-如某个过程中出现偏差必须进行调查，查清原因并有明确的处理方法或得到结果符合要求后重新进行验证。

-生产过程的关键参数、中控检验结果等都记录在BPR上，作为验证的基本文件和原始数据。

-样品检验结果填入预先制定的表格中。

-新工艺、新设备要进行稳定性考察；-一般验证三批生产过程，汇总中控检测结果、成品检验结果和稳定性试验结果，进行评价。

三、工艺验证实施三、工艺验证实施34注射剂工艺验证考察内容注射剂工艺验证考察内容-不同的配制批量-称量-配制过程-过滤过程-灌装、压塞或封口过程-灭菌前微生物污染检测-生产时限的考察-灭菌或检漏过程-灯检贴签-物料平衡或收率-成品检验结果-稳定性考察三、工艺验证实施三、工艺验证实施35口服制剂考察内容称量制粒-干燥过程混合压片/灌囊工艺包衣工艺包装物料平衡或收率成品检验结果稳定性三、工艺验证实施三、工艺验证实施366.验证过程中的取样验证过程中的取样取样计划取样计划-取样计划应按照工艺流程控制点确定，明确取样位置、时间和数量以及样品编号等。

取样原则取样原则-样品应具有代表性，能真实反映各阶段当时的工艺状态-比正常生产时适当增加取样点和取样频率。

三、工艺验证实施三、工艺验证实施37取样及标记取样及标记取样：

取样人员按照取样规程和验证方案的取样计划表进行取样。

取样后填写取样时间和数量。

标记：

取样标签上应按照取样计划表中的信息填写一致，如样品名称、编号、生产批号、取样日期和签名，确保每个样品能够识别和追踪。

三、工艺验证实施三、工艺验证实施38样品检验、保存样品检验、保存样品按照法定方法或已验证的检验方法进行检验对来不及检验的样品应完好保存对微生物样品应低温保存检验样品的剩余部分应继续保存一段时间，以备复检之用。

397.工艺参数及过程控制（工艺参数及过程控制（IPC）检测）检测对于新工艺应制定验证用批生产记录。

一般情况下工艺参数取中值进行生产，如有必要，批记录中关键工艺参数应按照下限或上限值执行，以挑战工艺的可靠性。

IPC取样频率应适当增加或取样数量增加。

进行成熟生产工艺的验证或再验证，IPC取样按照批生产记录进行，检测结果直接记录在批记录的表格中。

三、工艺验证实施三、工艺验证实施408.检验结果、数据记录及处理检验结果、数据记录及处理工艺验证结果应包括：

-关键工艺参数-IPC检测结果-最终产品检验结果-稳定性试验结果检验结果应是计算机打印出来原始文件并有检验人员签名。

如无电脑打印，人工直接填入结果到表中，通过计算得出的结果应按照实验室有关规程记录计算过程，以备对结果的追踪。

三、工艺验证实施三、工艺验证实施419.验证报告验证报告验证报告是对实施情况和试验/检测结果的汇总，并给出结论性的文件，应至少包括：

介绍工艺验证概况：

工艺验证批产品信息，如产品名称、批号、批量、规格、生产日期、最终结果等试验项目或各生产工序结果汇总、评估和结论仪器、分析方法等三、工艺验证实施三、工艺验证实施42验证过程中发生的偏差以及由此引出的验证活动等；验证结论有关问题讨论工艺再验证在通过初次验证后，应在验证报告或验证小结/总结（视验证项目的复杂情况）中对如何进行再验证进行说明，包括再验证的类型、再验证的方式以及定期再验证的周期。

附件三、工艺验证实施三、工艺验证实施43再验证指一项生产工艺、系统或设备经过验证并在使用一段时间后的确认，以证明其与前次验证结果是否一致。

四、工艺再验证四、工艺再验证441.哪些情况下需再验证哪些情况下需再验证法规对验证周期有明确要求的工艺，如无菌生产工艺的培养基灌装验证，无菌产品的灭菌工艺等影响产品质量的关键因素发生变更-生产方法或工艺参数等变更，对产品质量可能有潜在影响处方变更生产批量的变更重要原辅料、内包装材料四、工艺再验证四、工艺再验证45生产环境和设备设施的变更手工操作转为自动化生产或反过来；人员重大变化在生产过程经常出现相同的或类似偏差；产品质量突然异常情况；产品结果数据趋势图越来越偏离标准上限或下限；正常情况下生产了较长一段时间（3-5年）；四、工艺再验证四、工艺再验证462.再验证的方式再验证的方式回顾性验证通过对产品和生产的历史数据的总结、分析和评估，得出生产工艺运行是否稳定可靠。

要点：

要点：

仅适合于未发生变化的生产过程。

建立在对历史数据分析的基础上，因此需足够的数据来推断结论四、工艺再验证四、工艺再验证47数据的来源不仅仅限于生产批记录，最终产品的检验结果、趋势图和稳定性试验结果，产品投诉情况等都是考查的范围。

批次的选择应能代表某一时期的所有产品，包括偏差批次，批号有连续性，一般为10-30批。

注意：

注意：

回顾性验证不适用无菌生产工艺、灭菌工艺四、工艺再验证四、工艺再验证48同步验证适用于工艺生产了较长的时间。

注意以下条件：

有完善的取样计划、生产及工艺条件的监控比较充分；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握；有比较成熟的检验方法和比较一致的检验结果；四、工艺再验证四、工艺再验证49方法：

连续跟踪三批生产过程，汇总关键工艺参数和IPC检验结果；汇总最终产品检验结果。

对比以上结果与前次工艺验证的数据，评价现行生产过程是否保持原有验证状态。

四、工艺再验证四、工艺再验证50小结GMP对工艺验证的要求工艺必须经过验证，并保持其验证状态；新处方、新工艺必须验证；工艺发生变更时进行验证；关键的工艺应定期验证；工艺验证的基本理念验证的原则和要求验证的三个基本要素验证的标准工艺验证方式工艺验证的实施人员、文件和验证方案的内容实施过程及方法工艺验证报告工艺再验证51谢谢各位！

谢谢各位！