欧盟GMP附录15确认和验证中英文新版.pdf

欧盟GMP附录15确认和验证中英文新版.pdf

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欧盟GMP附录15确认和验证欧盟GMP附录15确认和验证欧盟GMP附录15确认和验证ANNEX15附件15QualificationandValidation确认和验证TableofContents目录1.QualificationandValidation确认和验证2.PlanningforValidation验证计划3.Documentation文件4.Qualification确认5.ProcessValidation工艺验证6.CleaningValidation清洁验证7.ChangeControl变更控制8.Revalidation再验证9.Glossary术语表QualificationandValidation确认和验证Principle原理1.ThisAnnexdescribestheprinciplesofqualificationandvalidationwhichareapplicabletothemanufactureofmedicinalproducts.ItisarequirementofGMPthatmanufacturersidentifywhatvalidationworkisneededtoprovecontrolofthecriticalaspectsoftheirparticularoperations.Significantchangestothefacilities,theequipmentandtheprocesses,whichmayaffectthequalityoftheproduct,shouldbevalidated.Ariskassessmentapproachshouldbeusedtodeterminethescopeandextentofvalidation.1.本附件描述了确认和验证的原理，适用于医药产品的生产者。

这是GMP指导生产者明确他们整个操作中哪些是需要对其进行控制的关键方面。

在设施、设备和工艺等，对产品质量会产生重大影响的改变需要进行验证。

风险评估用来进行验证的未来预测。

PLANNINGFORVALIDATION验证计划2.Allvalidationactivitiesshouldbeplanned.Thekeyelementsofavalidationprogramshouldbeclearlydefinedanddocumentedinavalidationmasterplan（VMP）orequivalentdocuments.所有验证活动都要进行规划。

验证计划的关键组成部分应该明确定义并在验证主计划（VMP）或类似文件中写明。

3.TheVMPshouldbeasummarydocumentwhichisbrief,conciseandclear.VMP是一个简短、简明而清晰的综述性文件。

4.TheVMPshouldcontaindataonatleastthefollowing:

VMP应该至少包括以下资料：

（a）Validationpolicy;验证方针（b）Organizationalstructureofvalidationactivities;验证组织机构（c）Summaryoffacilities,systems,equipmentandprocessestobevalidated;需要验证的设备、系统、仪器、工艺的汇总（d）Documentationformat:

theformattobeusedforprotocolsandreports;文件模版：

制定草案和报告的模版（e）Planningandscheduling;计划和时间表（f）Changecontrol;变更控制（g）Referencetoexistingdocuments.引用已有文件5.Incaseoflargeprojects,itmaybenecessarytocreateseparatevalidationmasterplans.如果项目庞大，则需要制定分开的验证主计划。

DOCUMENTATION文件6.Awrittenprotocolshouldbeestablishedthatspecifieshowqualificationandvalidationwillbeconducted.Theprotocolshouldbereviewedandapproved.Theprotocolshouldspecifycriticalstepsandacceptancecriteria.应该制定一份书面草案来指导确认和验证工作的实施。

该方案要进行审核和批准。

该方案要写明关键步骤和可接受标准。

7.Areportthatcross-referencesthequalificationand/orvalidationprotocolshouldbeprepared,summarizingtheresultsobtained,commentingonanydeviationsobserved,anddrawingthenecessaryconclusions,includingrecommendingchangesnecessarytocorrectdeficiencies.Anychangestotheplanasdefinedintheprotocolshouldbedocumentedwithappropriatejustification.制定确认和/或验证方案的交叉引用对照报告，来对所得结果进行总结、对任何观察到的偏差进行评论、以便得出必要的结论，包括推荐进行必要变更以改正缺陷。

在该计划中定义的任何变更都应该有书面记录，并应有合理的解释。

8.Aftercompletionofasatisfactoryqualification,aformalreleaseforthenextstepinqualificationandvalidationshouldbemadeasawrittenauthorization.当确认完成后，要对其验证和确认的书面版本进行正式的发放。

QUALIFICATION确认Designqualification设计确认9.Thefirstelementofthevalidationofnewfacilities,systemsorequipmentcouldbedesignqualification（DQ）.一台新仪器、新系统或者新设备的第一个验证步骤应该是设计确认（DQ）。

10.ThecomplianceofthedesignwithGMPshouldbedemonstratedanddocumented.设计与GMP要求是否符合要进行实例证明并编写成文件形式。

Installationqualification安装确认11.Installationqualification（IQ）shouldbeperformedonnewormodifiedfacilities,systemsandequipment.安装确认（IQ）用于新的或者改造后的设施、系统和设备。

12.IQshouldinclude,butnotbelimitedtothefollowing:

IQ应该包括以下内容，但不局限于此。

（a）Installationofequipment,piping,servicesandinstrumentationcheckedtocurrentengineeringdrawingsandspecifications;设备、管道、设施和仪器的安装要符合其图纸和标准要求。

（b）Collectionandcollationofsupplieroperatingandworkinginstructionsandmaintenancerequirements;收集和整理供应商的操作说明书以及维护资料。

（c）calibrationrequirements;校验要求（d）Verificationofmaterialsofconstruction.材质确认Operationalqualification运行确认13.Operationalqualification（OQ）shouldfollowInstallationqualification.运行确认（OQ）在安装确认之后进行。

14.OQshouldinclude,butnotbelimitedtothefollowing:

OQ应该包括以下内容，但不局限于此：

（a）teststhathavebeendevelopedfromknowledgeofprocesses,systemsandequipment;从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查（b）teststoincludeaconditionorasetofconditionsencompassingupperandloweroperatinglimits,sometimesreferredtoas“worstcase”conditions.检查应包括条件要求或者一组围绕操作限度上下限的条件，有时要包括“最差情况”的条件。

15.ThecompletionofasuccessfulOperationalqualificationshouldallowthefinalizationofcalibration,operatingandcleaningprocedures,operatortrainingandpreventativemaintenancerequirements.Itshouldpermitaformalreleaseofthefacilities,systemsandequipment.一份完整的成功的运行确认应该包括结论性的校正、操作和清洁程序，操作者培训和预防性维护要求。

此步骤的完成相当于允许设施、系统和设备正式“发放”。

Performancequalification性能确认16.Performancequalification（PQ）shouldfollowsuccessfulcompletionofInstallationqualificationandOperationalqualification.性能确认（PQ）应该在安装确认和运行确认成功完成的基础上进行。

17.PQshouldinclude,butnotbelimitedtothefollowing:

PQ应该包括以下内容，但不仅限于此：

（a）tests,usingproductionmaterials,qualifiedsubstitutesorsimulatedproduct,thathavebeendevelopedfromknowledgeoftheprocessandthefacilities,systemsorequipment;使用生产材料，经确认的代替品或者模拟产品的、从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查。

（b）Teststoincludeaconditionorsetofconditionsencompassingupperandloweroperatinglimits.检查应包括一个条件或者一组围绕操作限度上下波动的条件。

18.AlthoughPQisdescribedasaseparateactivity,itmayinsomecasesbeappropriatetoperformitinconjunctionwithOQ.尽管PQ被描述为一个独立的活动，但是在某些情况下它会与OQ结合起来。

Qualificationofestablished（in-use）facilities,systemsandequipment.已建立（使用中）设施、系统和设备的确认。

19.Evidenceshouldbeavailabletosupportandverifytheoperatingparametersandlimitsforthecriticalvariablesoftheoperatingequipment.Additionally,thecalibration,cleaning,preventativemaintenance,operatingproceduresandoperatortrainingproceduresandrecordsshouldbedocumented.必须有证据支持和证明操作设备关键变量的操作参数和限度。

另外，校准、清洁、预防性维护、操作程序和操作者培训程序和记录也要以文件形式记录。

PROCESSVALIDATION工艺验证General概述20.Therequirementsandprinciplesoutlinedinthischapterareapplicabletothemanufactureofpharmaceuticaldosageforms.Theycovertheinitialvalidationofnewprocesses,subsequentvalidationofmodifiedprocessesandre-validation.本章所列要求和原理适用于药品剂型生产者。

本章涵盖了新工艺的最初验证，改良工艺的后续验证和重新验证。

21.Processvalidationshouldnormallybecompletedpriortothedistributionandsaleofthemedicinalproduct（prospectivevalidation）.Inexceptionalcircumstances,wherethisisnotpossible,itmaybenecessarytovalidateprocessesduringroutineproduction（concurrentvalidation）.Processesinuseforsometimeshouldalsobevalidated（retrospectivevalidation）.工艺验证通常应该在医药产品分发销售（预验证）前完成。

如有例外情况使工艺验证不能如期进行，则必须在日常生产过程中进行验证（同步验证）。

使用中工艺有时也应该进行验证（回顾性验证）。

22.Facilities,systemsandequipmenttobeusedshouldhavebeenqualifiedandanalyticaltestingmethodsshouldbevalidated.Stafftakingpartinthevalidationworkshouldhavebeenappropriatelytrained.所使用的设施、系统和设备应事先经过确认，而且使用的分析测定方法也要经过验证。

验证工作中的相关人员都要进行过良好的培训。

23.Facilities,systems,equipmentandprocessesshouldbeperiodicallyevaluatedtoverifythattheyarestilloperatinginavalidmanner.设施、系统，设备和工艺应该定期进行评估检测以确保其运行仍然在正常允许的状态下。

Prospectivevalidation预验证24.Prospectivevalidationshouldinclude,butnotbelimitedtothefollowing:

预验证包括以下内容，但不仅限于此：

（a）shortdescriptionoftheprocess;工艺简短描述（b）Summaryofthecriticalprocessingstepstobeinvestigated;所考察的关键工艺步骤的总结（c）Listoftheequipment/facilitiestobeused（includingmeasuring/monitoring/recordingequipment）togetherwithitscalibrationstatus.所使用的设备/设施（包括测量、监视、记录仪器），以及各自的校正情况的列表（d）finishedproductspecificationsforrelease;发放成品标准（e）listofanalyticalmethods,asappropriate;适宜分析方法列表（f）Proposedin-processcontrolswithacceptancecriteria;被提倡的过程中控制以及其可接受标准（g）Additionaltestingtobecarriedout,withacceptancecriteriaandanalyticalvalidation,asappropriate;适宜的必要的附加测试，包括可接受标准，分析验证。

（h）samplingplan;取样计划（i）methodsforrecordingandevaluatingresults记录和评估结果的方法（j）functionsandresponsibilities;功效和责任（k）Proposedtimetable.提议的时间表25.Usingthisdefinedprocess（includingspecifiedcomponents）aseriesofbatchesofthefinalproductmaybeproducedunderroutineconditions.Intheorythenumberofprocessrunscarriedoutandobservationsmadeshouldbesufficienttoallowthenormalextentofvariationandtrendstobeestablishedandtoprovidesufficientdataforevaluation.Itisgenerallyconsideredacceptablethatthreeconsecutivebatches/runswithinthefinallyagreedparameterswouldconstituteavalidationoftheprocess.在常规条件下，使用该已确定的工艺（包括指定的成分）可能生产出一系列批次的最终产品。

理论上讲，工艺运行执行的次数和观察到的结果，应该足以建立变化和趋势的普通范围，并足以提供较为充足的评估数据。

所以通常意义上接受三个连续的、最终参数均合格的批次/运行，可以作为对于工艺的验证。

26.Batchesmadeforprocessvalidationshouldbethesamesizeastheintendedindustrialscalebatches.工艺验证批次的生产规模应该与已定的工业生产批次相同。

27.Ifitisintendedthatvalidationbatchesbesoldorsupplied,theconditionsunderwhichtheyareproducedshouldcomplyfullywiththerequirementsofGoodManufacturingPractice,includingthesatisfactoryoutcomeofthevalidationexercise,andwiththemarketingauthorization.如果该验证批次要进行销售或者供应，则其生产的条件要完全符合GMP要求，并要包括令人满意的验证结果和销售批准。

Concurrentvalidation同步验证28.Inexceptionalcircumstancesitmaybeacceptablenottocompleteavalidationprogrambeforeroutineproductionstarts.在特殊情况下可以接受在常规生产开始之前没有完成验证的情况。

29.Thedecisiontocarryoutconcurrentvalidationmustbejustified,documentedandapprovedbyauthorizedpersonnel.关于进行同步验证的决定，必须要有权威人士进行决策、文件性证明以及批准。

30.Documentationrequirementsforconcurrentvalidationarethesameasspecifiedforprospectivevalidation.对于同步验证的文件要求与预验证相同。

Retrospectivevalidation回顾性验证31.Retrospectivevalidationisonlyacceptableforwell-establishedprocessesandwillbeinappropriatewheretherehavebeenrecentchangesinthecompositionoftheproduct,operatingproceduresorequipment.回顾性验证仅适用于已经完善的工艺，对于近期在产品组成、操作程序或者设备方面有过变更的情况是不适用的。

32.Validationofsuchprocessesshouldbebasedonhistoricaldata.Thestepsinvolvedrequirethepreparationofaspecificprotocolandthereportingoftheresultsofthedatareview,leadingtoaconclusionandarecommendation.该工艺验证应该以历史