特罗凯凯美纳易瑞沙三药比较.pdf
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治疗晚期治疗晚期NSCLC3个个EGFR-TKI药物比较分析药物比较分析目目录录化学结构化学结构药代动力学药代动力学临床疗效临床疗效其他方面的比较其他方面的比较药物结构与分子量药物结构与分子量/分子式：
分子式：
通用名称通用名称厄洛替尼厄洛替尼（Erlotinib）埃克替尼埃克替尼（Icotinib）吉非替尼吉非替尼（Gefitinat）商品名商品名特罗凯特罗凯凯美纳凯美纳易瑞沙易瑞沙生产厂家生产厂家罗氏罗氏贝达贝达阿斯利康阿斯利康分子式分子式C22H23N3O4HClC22H21N3O4HClC22H24ClFN4O3分子量分子量429.90427.88446.90上市时间上市时间2004年年2011年年2003年年MIMSannual中国药品手册年刊中国版2011/2012第15版P421,P1045,P860.NNHNoNNNHNooClFooooNNHN三药有相同的喹唑啉母环三药有相同的喹唑啉母环,埃克替尼与厄洛替尼的差别仅在侧链的开环与闭环埃克替尼与厄洛替尼的差别仅在侧链的开环与闭环,厄厄洛替尼于洛替尼于20042004年上市，埃克替尼于年上市，埃克替尼于20112011年上市。
年上市。
目目录录化学结构化学结构药代动力学药代动力学临床疗效临床疗效其他方面的比较其他方面的比较分子水平：
分子水平：
EGFR激酶抑制激酶抑制62nM（25ng/ml）100%抑制抑制细细胞水平：
胞水平：
EGFR激酶抑制激酶抑制250nM（100ng/ml）100%抑制抑制厄洛替尼欧美人体稳态血药浓度（厄洛替尼欧美人体稳态血药浓度（150mgQd）：
）：
2500nM（1000ng/ml）埃克替尼中国人体稳态血药浓度（埃克替尼中国人体稳态血药浓度（125mgTid）：
）：
2500nM（1000ng/ml）吉非替尼欧美人体稳态血药浓度（吉非替尼欧美人体稳态血药浓度（300mgQd）：
）：
750nM（300ng/ml）EGFR激酶的抑制水平激酶的抑制水平&人体血药浓度人体血药浓度:
血药浓度与药效的关系呈线性相关，随着血药浓度增加，药效也逐渐增强血药浓度与药效的关系呈线性相关，随着血药浓度增加，药效也逐渐增强11达到同样血药浓度厄洛替尼剂量为达到同样血药浓度厄洛替尼剂量为150mg150mg，埃克替尼为，埃克替尼为375mg375mg，吉非替尼为，吉非替尼为1000mg1000mghttp:
/BetaPharmaDataonfile.2.MIMSannual中国药品手册年刊中国版2011/2012第15版.3.RansonM,etal.JournalofClinicalOncology2002;20（9）:
2240-2250.4.HidalgoM,etal.JournalofClinicalOncology2001;19（137-3279.厄洛替尼半衰期是埃克替尼的厄洛替尼半衰期是埃克替尼的6倍，每天仅需服药一次，埃克替尼每天需服用三倍，每天仅需服药一次，埃克替尼每天需服用三次次。
推荐剂量下，厄洛替尼治疗浓度是吉非替尼的推荐剂量下，厄洛替尼治疗浓度是吉非替尼的4倍倍,并优于埃克替尼，谷底浓度也最高。
并优于埃克替尼，谷底浓度也最高。
埃克替尼峰谷浓度波动大，血药浓度埃克替尼峰谷浓度波动大，血药浓度不稳定不稳定厄洛替尼2,4埃克替尼1,2吉非替尼2,3给药方法150mgqd125mgtid250mgqd达峰时间（小时）40.5-43-7半衰期（小时）36.2641-48峰/谷浓度（ng/ml）1737/11682050/995378/330达稳态时间（天）7-87-117-10血浆蛋白结合率（%）9398.590蓄积效应无无有主要代谢途径CYP3A4CYP2C19/CYP3A4CYP3A4生物利用度的影响：
厄洛替尼生物利用度的影响：
厄洛替尼VS吉非替尼吉非替尼12343543566547678厄洛替尼较吉非替尼生物利用度高厄洛替尼较吉非替尼生物利用度高（F值值）时量曲线下面积时量曲线下面积（AUC）是表示药物吸收入血液循环量的最好指标。
是表示药物吸收入血液循环量的最好指标。
厄洛替尼的厄洛替尼的AUC是吉非替尼的是吉非替尼的5倍倍N.P.vanErpetal.CancerTreatmentReviews.2009;35:
692706HidalgoM,etal.JClinOncol2001;19:
326779RansonM,etal.JClinOncol2002;20:
224050Cmax（ng/mL）AUC024（nghour/L）Erlotinib150mg/dayGefitinib225mg/dayGefitinib525mg/dayGefitinib700mg/day2,5002,0001,5001,000500045,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000药物动力学比较药物动力学比较（每日剂量每日剂量）Cmax和AUC剂量比重复每日给药并不影响药物蓄积厄洛替尼在每日口服150mg时有最高血浆浓度150mg厄洛替尼与厄洛替尼与700mg吉非替尼有相同药物动力学吉非替尼有相同药物动力学IC50值比较值比较厄洛替尼厄洛替尼IC50值最低，诱导能力最强，作用值最低，诱导能力最强，作用最最好好1、http:
/5nM27nM细胞水平（IC50）20nM50nM80-90nM细胞生长（IC50）1M1M8.8M动物水平（60mg/kg）56%52%38%厄洛替尼服用剂量少，人体稳态血药浓度高，有助于获得厄洛替尼服用剂量少，人体稳态血药浓度高，有助于获得更好的临床疗效更好的临床疗效推荐剂量下厄洛替尼治疗浓度是吉非替尼的4倍,并优于埃克替尼厄洛替尼、吉非替尼半衰期是埃克替尼的6倍，每天仅需服药一次埃克替尼每天需服用三次厄洛替尼较吉非替尼生物利用度高厄洛替尼较吉非替尼生物利用度高厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍150mg厄洛替尼与700mg吉非替尼有相同药物动力学厄洛替尼厄洛替尼IC50IC50值最低，诱导能力最强，疗效作用更好值最低，诱导能力最强，疗效作用更好药代动力学小结药代动力学小结目目录录化学结构化学结构药代动力学药代动力学临床疗效临床疗效其他方面的比较其他方面的比较临床研究的比较临床研究的比较厄洛替尼一线，二线，维持等研究多，埃克替尼仅有二线厄洛替尼一线，二线，维持等研究多，埃克替尼仅有二线ICOGEN研究，研究，且目前该研究尚未全文发表，亦无第三方评价，资料可靠性无法保证！
且目前该研究尚未全文发表，亦无第三方评价，资料可靠性无法保证！
厄洛替尼厄洛替尼埃克替尼埃克替尼吉非替尼吉非替尼一线治疗一线治疗OPTIMALIPASSEURTACNEJ002TORCHWJTOG3405FIELTFirst-SIGNALCALGB30406SLCG维持治疗维持治疗SATURNINFORM二线治疗二线治疗BR.21ICOGENISELTITANINTERESTV-15-32在突变人群在突变人群厄洛替尼和吉非替尼的比较厄洛替尼和吉非替尼的比较TarcevaistheonlyEGFRTKItoextendPFSbeyond12monthsinaphaseIIItrialAcrossmajorstudiesinEGFRMut+NSCLC,medianPFSwasconsistentlylongerwithTarcevathanwithgefitinibOnlyTarcevahasproducedamedianPFSof12monthsinaphaseIIItrialAccompanyingtext:
MedianPFSforstudiesofEGFRTKIsinEGFRMut+NSCLCIntheOPTIMALstudy,whichwasperformedinChina,TarcevaproducedamedianPFSof13.1months;thisisconsistentwithotherstudiesofTarcevainthisdisease,andgreaterthanthatobservedwithgefitinibRosell,etal.LancetOncol2012;DeGreve,etal.ASCO2011;Rosell,etal.NEJM2009;Janne,etal.JClinOncol2012;Zhou,etal.LancetOncol2011;Mok,etal.NEJM2009;Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEJM2010TarcevaGefitinib9.71314.113.19.588.410.85.24.66.36.35.35.414MedianPFS（months）1614121086420SLCGCALGB30406OPTIMALIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002EURTACEURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405OPTIMALNEJSG002Platinum-doubletchemotherapyFIELTFollowingbarshavebeenchanged:
TarcevaOPTIMAL,GefitinibFirst-SIGNAL,chemotherapyFirst-SIGNALWJTOG3405:
stageIIIB/IVptsLinktosupportinginfoAlldatatobeupdated厄洛替尼厄洛替尼vs吉非替尼吉非替尼:
一线临床一线临床研究研究厄洛替尼较吉非替尼在一线治疗晚期厄洛替尼较吉非替尼在一线治疗晚期NSCLC患者上有优势。
患者上有优势。
埃克替尼并无相关一线研究埃克替尼并无相关一线研究ApooledanalysisshowedthatTarcevaproduceslongestPFSinEGFRMut+Apooledanalysisofdatafromover90publishedstudiesconfirmedthatmedianPFSislongerwithTarcevathanwithgefitinibinEGFRMut+NSCLCAccompanyingtext:
MedianPFSfrompooledanalysisofstudieswithEGFRTKIsandchemotherapyinEGFRMut+NSCLCPaz-Ares,etal.ESMO2012Supportinginfo0.050.10.250.51.0HRFavoursEGFRTKI0.190.39TarcevaGefitinibFavourschemoMeta-analysisconfirmslongerPFSwithTarcevavsgefitinibAccompanyingtext:
Meta-analysisofPFSin8randomised,controlledstudiesincludingpatientswithEGFRMut+NSCLC（mixedline）Petrelli,etal.ClinLungCancer2012Ameta-analysisofPFSin8randomised,controlledtrials,showedasignificantdifferenceinthebenefitoverchemotherapyprovidedbyTarcevavsgefitinibinEGFRMut+NSCLC（anylineoftherapy）SupportinginfoStatisticallysignificantdifferencebetweentreatmentsMeta-analysisconfirmslongerPFSwithTarcevavsgefitinibSupportinginfoAccompanyingtext:
Meta-analysisofPFSin6randomised,controlledstudiesincludingpatientswithEGFRMut+NSCLC（first-line）Gao,etal.IntJCancer20110.260.43FavoursEGFRTKIvschemoHR0.050.10.250.51.0StatisticallysignificantdifferencebetweentreatmentsAmeta-analysisofPFSin6randomised,controlledtrials,showedasignificantdifferenceinthebenefitoverchemotherapyprovidedbyfirst-lineTarcevavsgefitinibinEGFRMut+NSCLCTarcevahasasimilartolerabilityprofiletogefitinibinEGFRMut+NSCLCStudyEGFRTKIRash,%All（grade3）Diarrhoea,%All（grade3）NEJSG002Gefitinib71（5）34
（1）WJTOG30405Gefitinib74
（2）47
（1）OPTIMALTarceva73
（2）25
（1）InphaseIIItrialsincludingAsianpatientswithEGFRMut+NSCLC,thetolerabilityprofilesofTarcevaandgefitinibwereverysimilarAccompanyingtext:
IncidenceofrashanddiarrhoeainphaseIIIstudiesincludingAsianpatientswithEGFRMut+NSCLC（mixedline）Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Zhou,etal.LancetOncol2011在二线人群在二线人群厄洛替尼和吉非替尼的比较厄洛替尼和吉非替尼的比较BR.21vsISEL：
亚裔亚裔人群以安慰剂为对照组的研究人群以安慰剂为对照组的研究EGFRTKI安慰剂HR0.400.600.801.001.20特罗凯（厄洛替尼）特罗凯（厄洛替尼）Erlotinib（BR.21）1减少死亡风险30%p=0.001易瑞沙易瑞沙（吉非替尼）（吉非替尼）Gefitinib（ISEL）2减少死亡风险11%1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:
123322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:
152737厄洛替尼较吉非替尼生存获益更明显厄洛替尼较吉非替尼生存获益更明显BR.21andISEL对照组群的存活曲线显示对照组群的存活曲线显示它们它们是相似的组群是相似的组群Proportionsurviving1.00.80.60.40.200246810121416182022242628Time（months）安慰剂安慰剂（BR.21）1安慰剂安慰剂（ISEL）21ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:
123322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:
152737在未检测人群在未检测人群厄洛替尼和吉非替尼的比较厄洛替尼和吉非替尼的比较台湾晚期非小细胞肺癌易瑞沙与特罗凯的比较台湾晚期非小细胞肺癌易瑞沙与特罗凯的比较多中心逆溯型研究多中心逆溯型研究胸腔医学会2009北荣范纹健Total:
1122Female45%Never/lightsmoker53%Adenocarcinoma77%StageIV79%Chemo-naive41%GefitinibErlotinib*PN715407ORR34.4%35.6%0.68DCR58.9%65.6%0.02PFS3.6m4.6m*Erlotinibgroup:
moremale,smokerandnon-adeno.厄洛替尼生存厄洛替尼生存优于吉非替尼优于吉非替尼在野生人群在野生人群厄洛替尼和吉非替尼的比较厄洛替尼和吉非替尼的比较EGFR野生型：
厄洛替尼野生型：
厄洛替尼vs吉非替尼吉非替尼*TTF=至治疗失败时间至治疗失败时间ISEL（吉非替尼吉非替尼vs安慰剂安慰剂）3BR.21和和SATURN（特罗凯特罗凯vs安慰剂安慰剂）1,2,4,5TTF或或OS没有获益没有获益接受安慰剂治疗的患者接受安慰剂治疗的患者疗效比吉非替尼好疗效比吉非替尼好特罗凯特罗凯治疗治疗PFS和和OS获益明确获益明确1.Cappuzzoetal.2009;2.Roche,dataonfile;3.GefitinibSmPC4.Cappuzzoetal.2009;5.Zhuetal.20080.40.60.81.01.52.0EGFRTKI更好更好安慰剂更好PFS/TTFSATURN1BR.212ISEL3*EGFRTKI更好更好安慰剂更好OSSATURN4BR.215ISEL30.40.60.81.01.52.0HRHREGFR野生型患者厄洛替尼疗效明确野生型患者厄洛替尼疗效明确在在EGFR野生型患者中野生型患者中TKI和化疗的疗效比较和化疗的疗效比较多个临床试验显示，在二线多个临床试验显示，在二线EGFR野生型患者中，化疗疗效野生型患者中，化疗疗效优于优于TKI药物药物TAILOR（PhaseIIIinItaly）DELTA（PhaseIIIinJapan）C-TONG0806（PhaseIIinChina）ErlN=109DocN=110ErlN=109DocN=89GefN=81PemN=76PFS（m）,HR（95%CI）,pvalue2.43.41.32.91.64.80.69（95%CI0.52-0.93）,p=0.0141.44（95%CI1.08-1.92）,p=0.0130.51（95%CI0.36-0.73）,p0.001OS（m）,HR（95%CI）,pvalueNRNR9.09.2NRNR-0.98（95%CI0.69-1.39）,p=0.914-ORR,（%）2.213.9NRNR14.713.3p=0.004-p=0.814DCR,（%）41.522.8NRNR3261.3p=0.007-p0.001在脑转移人群在脑转移人群厄洛替尼和吉非替尼的比较厄洛替尼和吉非替尼的比较脑脊液浓度脑脊液浓度&渗透率：
厄洛替尼渗透率：
厄洛替尼vs吉非替尼吉非替尼P=0.0008P0.0001厄洛替尼的脑脊液浓度及渗透率均优于吉非替尼，适用于脑转移患者厄洛替尼的脑脊液浓度及渗透率均优于吉非替尼，适用于脑转移患者YosukeTogashi,etal.CancerChemotherPharmacol.（2012）70:
399405CTONG0803研究：
厄洛替尼二线治疗晚期无症状脑转移NSCLCCTONG0803研究结果显示厄洛替尼二线治疗晚期无症状脑转移NSCLC患者安全有效,患者可耐受毒性作用。
受试人群中位PFS为10.1个月（95%CI8.9713.966），总体ORR为56.3%。
ASCO2011厄洛替尼适用晚期脑转移患者，目前吉非替尼及埃克替尼无此方面研究厄洛替尼适用晚期脑转移患者，目前吉非替尼及埃克替尼无此方面研究埃克替尼的临床数据埃克替尼的临床数据ICOGEN试验患者试验患者基线基线条件条件SunY,etal.ASCO2011Ab7522吉非替尼组中既往化疗方案个数多的患者较多，试验结果可能不利于吉非替尼吉非替尼组中既往化疗方案个数多的患者较多，试验结果可能不利于吉非替尼PFS（m）ORR（%）DCR（%）OS（m）TTP（m）*一年一年总生总生存存（%）AE（%）FAS突突变变野野生生FAS突突变变野野生生总总AE*腹腹泻泻*总总体体突变突变野野生生凯美纳凯美纳n=2004.56.62.427.6595.175.413.320.97.85.158.860.518.5易瑞沙易瑞沙n=1993.45.32.227.2613.174.913.920.26.93.658.270.427.6突变和野生：
指突变和野生：
指EGFR突变型和野生型突变型和野生型*指有统计学显著意义指有统计学显著意义ICOGEN试验：
试验：
埃克替尼埃克替尼vs吉非替尼吉非替尼III期临床双盲对照试验期临床双盲对照试验埃克替尼埃克替尼PFS不劣于吉非替尼，不劣于吉非替尼，OS相似，不良反应较少相似，不良反应较少埃克替尼与吉非替尼临床疗效相似埃克替尼与吉非替尼临床疗效相似ASCO2012埃克替尼可在非腺癌患者中尝试ICOGEN试验：
试验：
埃克替尼非腺癌疗效优于吉非替尼埃克替尼非腺癌疗效优于吉非替尼目目录录化学结构化学结构药代动力学药代动力学临床疗效临床疗效其他方面的比较其他方面的比较UnknownStatushasbeenexcludedinOpen/ClosedstudiesandLung/OtherCancerSource:
www.clinicaltrials.gov6273318936532829427223402011341373个药物的临床个药物的临床实验数量实验数量厄洛替尼临床实验数量是吉非替尼厄洛替尼临床实验数量是吉非替尼2倍，结论更全面可靠倍，结论更全面可靠埃克替尼仅有二线埃克替尼仅有二线ICOGEN研究研究3个个TKI药物价格比较药物价格比较特罗凯特罗凯易瑞沙易瑞沙埃克替尼埃克替尼标准价格198001650013200价格比例100%83%67%进入PAP需要时间4个月5个月6个月？
进PAP所需费用792008250079200？
PAP价格比例100%100%80%考虑到考虑到PAP项目：
项目：
1-吉非替尼和特罗凯的价格一样，特罗凯提前一个月进入赠药项目；吉非替尼和特罗凯的价格一样，特罗凯提前一个月进入赠药项目；2-埃克替尼增药情况不清楚埃克替尼增药情况不清楚*赠药情况有更新，凯美纳情况不不清楚。
3个公司的比较个公司的比较罗氏罗氏阿斯利康阿斯利康浙江贝达浙江贝达公司性质全球性企业肿瘤领域的全球领导者全球企业国内高新企业研发能力基因泰克有着业界最好的研发部门研发后继乏力目前没有其他药物肺癌后续产品线Avastin，Metmab，BRAF抑制剂等等多个药物在研发中多个药物失败，目前没有新产品-罗氏是肿瘤领域的领导者，后续产品丰富，未来对肺癌的治疗还有一系列罗氏是肿瘤领域的领导者，后续产品丰富，未来对肺癌的治疗还有一系列产品。
产品。
总总结结临床数据：
临床数据：
厄洛替尼临床研究众多，临床应用广泛；吉非替尼的临床研究数量远少于厄洛替尼；埃克替尼目前只有一个国内III期临床，疗效和安全性有待确认。
药物特性：
药物特性：
埃克
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