骨科创伤类产品.pdf

骨科创伤类产品.pdf

《骨科创伤类产品.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《骨科创伤类产品.pdf（73页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

骨科创伤内固定产品的审评要求骨科创伤内固定产品的审评要求及常见问题及常见问题审评二处审评二处刘英慧刘英慧第一部分第一部分产品概述产品概述及注册单元的划分及注册单元的划分医疗器械产品的注册单元原则上以医疗器械产品的注册单元原则上以技术结构技术结构、性能指标性能指标和和预期用途预期用途为划分为划分依据。

（局依据。

（局16号令第二十七条）号令第二十七条）一、注册单元划分的法规依据一、注册单元划分的法规依据骨折骨折绝对稳定绝对稳定相对稳定相对稳定螺钉螺钉接骨板接骨板张力带张力带二、二、骨折的治疗方式及相关产品骨折的治疗方式及相关产品髓内钉髓内钉桥接钢板桥接钢板外固定架外固定架内固定架内固定架一期愈合一期愈合二期愈合二期愈合骨折骨折绝对稳定绝对稳定相对稳定相对稳定螺钉螺钉张力带张力带髓内钉髓内钉桥接钢板桥接钢板外固定架外固定架内固定架内固定架一期愈合一期愈合二期愈合二期愈合骨折骨折绝对稳定绝对稳定相对稳定相对稳定螺钉螺钉接骨板接骨板张力带张力带骨折内固定的主要目标是尽可能迅速、骨折内固定的主要目标是尽可能迅速、完全地恢复肢体的功能完全地恢复肢体的功能

（一）

（一）骨折的治疗目标骨折的治疗目标髓内钉髓内钉桥接钢板桥接钢板外固定架外固定架内固定架内固定架一期愈合一期愈合二期愈合二期愈合骨折骨折绝对稳定绝对稳定相对稳定相对稳定螺钉螺钉接骨板接骨板张力带张力带又称为直接愈合，仅发生在绝对稳定又称为直接愈合，仅发生在绝对稳定固定时。

是骨单位固定时。

是骨单位直接跨越骨折间隙直接跨越骨折间隙的生物过程；的生物过程；很少或者没有骨痂形成很少或者没有骨痂形成；进展慢于骨痂形成的愈合，力学性；进展慢于骨痂形成的愈合，力学性能的恢复与间接愈合相似。

能的恢复与间接愈合相似。

（二）

（二）骨折愈合的两种类型之一：

一期愈合骨折愈合的两种类型之一：

一期愈合AO/ASIF（内固定研究学会，德语内固定研究学会，德语AO:

Arbeitsge-meinschaftfrOsteosynthesefragen/英语英语ASIF:

TheAssociationfortheStudyofInternalFixation）治疗骨折的治疗骨折的4个原则：

个原则：

骨折块的骨折块的解剖复位解剖复位；对各骨折块对各骨折块坚坚强强内固定内固定；保护骨折断端血运；保护骨折断端血运；早期关节及肌肉活动早期关节及肌肉活动（三）（三）坚强内固定坚强内固定-传统的传统的AO原则原则骨折骨折绝对稳定绝对稳定相对稳定相对稳定螺钉螺钉钢板钢板张力带张力带（四）、（四）、遵循传统遵循传统AO原则设计的产品原则设计的产品髓内钉髓内钉桥接钢板桥接钢板外固定架外固定架内固定架内固定架一期愈合一期愈合二期愈合二期愈合骨折骨折绝对稳定绝对稳定相对稳定相对稳定螺钉螺钉接骨板接骨板张力带张力带（五）（五）传统接骨板的五种功能传统接骨板的五种功能-保护、加压、支撑、张力带、桥接保护、加压、支撑、张力带、桥接1、保护、保护/中和接骨板：

拉力中和接骨板：

拉力螺钉对骨折进行固定可达到螺钉对骨折进行固定可达到绝对稳定，但仅能耐受很小绝对稳定，但仅能耐受很小的负荷。

横跨骨折部位的夹的负荷。

横跨骨折部位的夹板可减少螺钉所承受的负荷。

板可减少螺钉所承受的负荷。

因此，拉力螺钉通常与接骨因此，拉力螺钉通常与接骨板一起使用，后者可通过减板一起使用，后者可通过减少剪切和弯曲应力来保护螺少剪切和弯曲应力来保护螺钉。

钉。

2、加压接骨板：

通过在接骨板上偏心放置、加压接骨板：

通过在接骨板上偏心放置螺钉沿着骨骼的长轴对骨折进行加压，仅对螺钉沿着骨骼的长轴对骨折进行加压，仅对横断或短斜行骨折有作用。

横断或短斜行骨折有作用。

3、支撑接骨板：

对干骺端、支撑接骨板：

对干骺端/骨骨骺的剪切或劈裂骨折，使用骺的剪切或劈裂骨折，使用接骨板发挥支撑作用对抗轴接骨板发挥支撑作用对抗轴向负荷。

向负荷。

4、张力带接骨板：

接骨板置于、张力带接骨板：

接骨板置于骨折的张力侧，将张力转化为对骨折的张力侧，将张力转化为对侧皮质的压力。

侧皮质的压力。

5、桥接接骨板：

对复杂、桥接接骨板：

对复杂的粉碎性骨折，接骨板的粉碎性骨折，接骨板固定在两个主要骨折块，固定在两个主要骨折块，维持长度、对线和旋转，维持长度、对线和旋转，并提供相对稳定性。

骨并提供相对稳定性。

骨折端不处理。

接骨板五折端不处理。

接骨板五种功能中唯一的相对稳种功能中唯一的相对稳定固定。

定固定。

髓内钉髓内钉桥接钢板桥接钢板外固定架外固定架内固定架内固定架一期愈合一期愈合二期愈合二期愈合骨折骨折绝对稳定绝对稳定相对稳定相对稳定螺钉螺钉接骨板接骨板张力带张力带又称为间接愈合，发生于又称为间接愈合，发生于相对稳定相对稳定固定时固定时（弹性固定方法），包括膜内成骨和软骨成（弹性固定方法），包括膜内成骨和软骨成骨。

特点是骨。

特点是骨痂形成骨痂形成，包括炎症期、软骨痂，包括炎症期、软骨痂形成期、硬骨痂形成期、重塑形期形成期、硬骨痂形成期、重塑形期4个阶段。

个阶段。

松质骨的愈合不会出现大量的外骨痂，以膜松质骨的愈合不会出现大量的外骨痂，以膜内成骨为主。

内成骨为主。

（六）（六）骨折愈合的两种类型之二：

二期愈合骨折愈合的两种类型之二：

二期愈合（七）（七）接骨板的发展接骨板的发展-内固定架内固定架髓内钉髓内钉桥接钢板桥接钢板外固定架外固定架内固定架内固定架一期愈合一期愈合二期愈合二期愈合骨折骨折绝对稳定绝对稳定相对稳定相对稳定螺钉螺钉接骨板接骨板张力带张力带传统接骨板传统接骨板-动力加压接骨板（动力加压接骨板（DCP）-有限接触动力加压接骨板（有限接触动力加压接骨板（LC-DCP）-锁定接骨板锁定接骨板/锁定加压接骨板（锁定加压接骨板（LCP）-微创固定系统（微创固定系统（LISS）三、注册单元的划分三、注册单元的划分

（一）

（一）传统接骨板分为三个注册单元传统接骨板分为三个注册单元结构型式结构型式预期用途预期用途图示图示直型直型四肢骨干四肢骨干解剖型解剖型四肢骨干骺端四肢骨干骺端角度型角度型股骨近端、股骨股骨近端、股骨远端、胫骨近端远端、胫骨近端

（二）

（二）锁定接骨板为单独的注册单元锁定接骨板为单独的注册单元传统接骨板与锁定接骨板传统接骨板与锁定接骨板结构型式结构型式孔型孔型固定原理固定原理图示图示传统传统接骨板接骨板骨板与骨之间骨板与骨之间的摩擦力的摩擦力锁定锁定接骨板接骨板内支架内支架普通接骨板依靠摩擦力固定骨折普通接骨板依靠摩擦力固定骨折锁定接骨板的内支架固定锁定接骨板的内支架固定以单独的注册单元申报；以单独的注册单元申报；临床应用于神经外科、口腔颌面、整形临床应用于神经外科、口腔颌面、整形外科；外科；主要包括钛板、钛网，材料为纯钛；主要包括钛板、钛网，材料为纯钛；新版行业标准新版行业标准YY0018修改产品适用范修改产品适用范围，不再适用于颅颌面接骨板；围，不再适用于颅颌面接骨板；可参照可参照YY0018制定性能指标，不强制制定性能指标，不强制要求四点弯曲试验，根据临床使用的需要求四点弯曲试验，根据临床使用的需要，网板须规定柔韧性指标要，网板须规定柔韧性指标;（三）（三）特殊接骨板特殊接骨板-颅颌面接骨板颅颌面接骨板注意：

注意：

由于结构、原理及预期用途的由于结构、原理及预期用途的不同，颅骨锁为单独的注册单元，不不同，颅骨锁为单独的注册单元，不应与颅颌面接骨板并入一个注册单元应与颅颌面接骨板并入一个注册单元申报。

申报。

新版行业标准修改产品适用范围，该新版行业标准修改产品适用范围，该标准不再适用于标准不再适用于脊柱脊柱接骨接骨板板,相应型号相应型号及图例给予删除；注册单元的划分见及图例给予删除；注册单元的划分见脊柱类产品的申报要求。

脊柱类产品的申报要求。

（四）（四）特殊接骨板特殊接骨板-脊柱接骨板脊柱接骨板（六）（六）特殊接骨板特殊接骨板-形状记忆合金接骨板形状记忆合金接骨板（五）（五）特殊接骨板特殊接骨板-聚髌器聚髌器以单独的注册单元申报。

以单独的注册单元申报。

以单独的注册单元申报。

以单独的注册单元申报。

（七）（七）接骨螺钉接骨螺钉1、单独申报、单独申报传统接骨螺钉分为空心螺钉与实心螺钉两个传统接骨螺钉分为空心螺钉与实心螺钉两个注册单元；注册单元；锁定接骨螺钉单独形成注册单元锁定接骨螺钉单独形成注册单元2、与接骨板共同申报、与接骨板共同申报可与配合使用的接骨板组成系统共同申报；可与配合使用的接骨板组成系统共同申报；应在注册申报资料中提交配合性能的检测报应在注册申报资料中提交配合性能的检测报告告髓内钉、植入性金属骨针（配合外髓内钉、植入性金属骨针（配合外固定架用）、钢丝（张力带）分别形成固定架用）、钢丝（张力带）分别形成单独的注册单元单独的注册单元（八）（八）其他骨折治疗相关产品其他骨折治疗相关产品第二部分第二部分技术要求技术要求技术要求技术要求物理要求物理要求化学要求化学要求显微组织显微组织生物学评价生物学评价临床验证临床验证一、一、化学成分与显微组织化学成分与显微组织不锈钢、纯钛、钛合金不锈钢、纯钛、钛合金产品产品的化学的化学成分及显微组织应分别符合成分及显微组织应分别符合相应相应国家国家/行行业标准的要求，注意：

业标准的要求，注意：

1、材料牌号与引用标准的统一，如、材料牌号与引用标准的统一，如TC4钛合钛合金金-GB/T13810；Ti6Al4V钛合金钛合金-ISO5832-3；2、应规定对终产品而非原材料的性能要、应规定对终产品而非原材料的性能要求。

求。

1、尺寸允差应按照、尺寸允差应按照/参照行业标准的要求制定，参照行业标准的要求制定，如应注意如应注意YY0018对不同直径接骨螺钉的允差要对不同直径接骨螺钉的允差要求不同：

求不同：

HA2.5的顶径的顶径/底径允差为底径允差为-0.100，HA2.7为为-0.150；2、表面粗糙度应根据产品的实际情况，按照行、表面粗糙度应根据产品的实际情况，按照行业标准的要求制定，应注意业标准的要求制定，应注意YY0017YY0018对对钛合金及不锈钢接骨螺钉表面粗糙度的要求形钛合金及不锈钢接骨螺钉表面粗糙度的要求形同；同；二、二、物理性能物理性能3、接骨板的弯曲强度和等效弯曲刚度、接骨板的弯曲强度和等效弯曲刚度

（1）符合）符合YY/T0342-2002外科植入物外科植入物接骨板弯接骨板弯曲强度和刚度的测定曲强度和刚度的测定标准规定的接骨板：

标准规定的接骨板：

长度大于长度大于50mm；直型接骨板、有一定角度接骨板的直板部分、为了直型接骨板、有一定角度接骨板的直板部分、为了在安装时对骨产生预载而又小的初始弯曲的接骨板在安装时对骨产生预载而又小的初始弯曲的接骨板

（2）符合）符合YY/T0342规定的接骨板均应在标准中制规定的接骨板均应在标准中制定对弯曲强度和等效弯曲刚度的要求；定对弯曲强度和等效弯曲刚度的要求；（3）制定的弯曲强度和等效弯曲刚度应合理、有依）制定的弯曲强度和等效弯曲刚度应合理、有依据。

据。

44、接骨螺钉的最大扭矩及最大扭转角、接骨螺钉的最大扭矩及最大扭转角（11）应规定不同材料、不同螺纹型式、不同）应规定不同材料、不同螺纹型式、不同标称直径、不同头部型式螺钉的最大扭矩标称直径、不同头部型式螺钉的最大扭矩及最大扭转角；及最大扭转角；（22）符合）符合GB4234不锈钢的球形下表面螺钉不锈钢的球形下表面螺钉的的最大扭矩及最大扭转角应按照最大扭矩及最大扭转角应按照/参照参照YY0018中表中表1010的要求制定；的要求制定；（33）其余材料接骨螺钉最大扭矩及最大扭转）其余材料接骨螺钉最大扭矩及最大扭转角的制定应合理、有依据。

角的制定应合理、有依据。

三、三、生物学评价生物学评价1、根据、根据YY0341，部分金属产品可豁免生物，部分金属产品可豁免生物学评价，如符合学评价，如符合ISO5832系列标准、系列标准、GB4234、GB/T13810规定的产品；规定的产品；2、需要进行生物学评价的产品（如镍钛记忆、需要进行生物学评价的产品（如镍钛记忆合金产品、纯钛及钛合金产品的合金产品、纯钛及钛合金产品的表面阳极表面阳极氧化氧化等），应提供充分的生物学评价资料；等），应提供充分的生物学评价资料；或者应按照或者应按照GB/T16886的要求在标准中规的要求在标准中规定生物学评价指标及试验方法。

定生物学评价指标及试验方法。

钛合金及纯钛材料的表面处理方式钛合金及纯钛材料的表面处理方式-表面阳极氧化表面阳极氧化

（一）过程

（一）过程当活性金属悬浮置于电解槽中时，会作为阳极存在；当活性金属悬浮置于电解槽中时，会作为阳极存在；当电流回流通过电解槽时，在活性金属阳极表面就当电流回流通过电解槽时，在活性金属阳极表面就会产生氧气；会产生氧气；生成的氧气与原金属材料发生反应，在金属表面形生成的氧气与原金属材料发生反应，在金属表面形成薄层氧化膜；成薄层氧化膜；所生成透明氧化膜的厚度与所采用的电压大小有关所生成透明氧化膜的厚度与所采用的电压大小有关着色阳极氧化着色阳极氧化型阳极氧化型阳极氧化

（二）分类

（二）分类11、着色阳极氧化、着色阳极氧化钛表面形成的氧化薄层因光的干涉作用而表钛表面形成的氧化薄层因光的干涉作用而表现出不同的颜色；现出不同的颜色；由于薄膜厚度的增加，产生不同频率的光波，由于薄膜厚度的增加，产生不同频率的光波，从而使材料带有一系列不同的颜色从而使材料带有一系列不同的颜色；可选择多种颜色，提供产品的可识别性，美可选择多种颜色，提供产品的可识别性，美化产品外观；化产品外观；-提高产品生物相容性；在一定程度上提高提高产品生物相容性；在一定程度上提高耐磨性能；耐磨性能；材料在处理前后无尺寸变化；材料在处理前后无尺寸变化；2、型阳极氧化型阳极氧化II型表面显示硬质氧化物嵌入到基底材料中。

型表面显示硬质氧化物嵌入到基底材料中。

他们由此成为材料不可分割的组成部分；他们由此成为材料不可分割的组成部分；提高材料的耐疲劳、耐腐蚀及耐磨损性能；提高材料的耐疲劳、耐腐蚀及耐磨损性能；提高产品生物相容性；提高产品生物相容性；处理前后产品无尺寸变化；处理前后产品无尺寸变化；处理后带有典型的阳极氧化处理金属钛的颜处理后带有典型的阳极氧化处理金属钛的颜色（灰色）色（灰色）对材料属性的影响对材料属性的影响阳极氧化阳极氧化IIII型型着色着色减少摩擦减少摩擦+减少摩损减少摩损+增加疲劳强度增加疲劳强度+?

减少骨长入减少骨长入+?

着色着色00+3、II型阳极氧化与着色阳极氧化的比较型阳极氧化与着色阳极氧化的比较+=改善的影响；改善的影响；0=无影响；无影响；?

=未知未知（四）阳极氧化影响产品性能的可控因素包（四）阳极氧化影响产品性能的可控因素包括：

产品清洁效果和表面处理效果，电解括：

产品清洁效果和表面处理效果，电解质溶液配置过程中的有效限制和控制，电质溶液配置过程中的有效限制和控制，电压范围的有效限制和控制，温度范围的有压范围的有效限制和控制，温度范围的有效限制和控制以及对阳极氧化工艺处理材效限制和控制以及对阳极氧化工艺处理材料的后期处理和包装。

料的后期处理和包装。

1、首次注册产品：

根据、首次注册产品：

根据GB/T16886的要求在产品标的要求在产品标准中规定生物学评价指标及试验方法，并提供注册检准中规定生物学评价指标及试验方法，并提供注册检测报告；测报告；2、重新注册产品：

如其提供了详细的质量跟踪报告，重新注册产品：

如其提供了详细的质量跟踪报告，无产品质量本身引起的不良事件，且符合无产品质量本身引起的不良事件，且符合16号令或号令或国食药监械国食药监械2007345号文件相关要求，可不再要求号文件相关要求，可不再要求进行生物学评价，须按要求提交产品无变化的声明。

进行生物学评价，须按要求提交产品无变化的声明。

三、对阳极氧化产品的生物学评价三、对阳极氧化产品的生物学评价3、同一生产企业已有纯钛、同一生产企业已有纯钛、Ti6Al4V钛合金阳极钛合金阳极氧化产品通过生物学评价，申请注册其他同材质阳氧化产品通过生物学评价，申请注册其他同材质阳极化产品，如果能够提供相关支持性资料证明生产极化产品，如果能够提供相关支持性资料证明生产工艺（如电解液成分、电解液温度、氧化电压、氧工艺（如电解液成分、电解液温度、氧化电压、氧化时间等）保持不变，符合化时间等）保持不变，符合16号令或国食药监械号令或国食药监械2007345号文件要求。

此种情况，不再进行生物号文件要求。

此种情况，不再进行生物学评价。

学评价。

44、涉及第二、三条的产品注册标准，根据、涉及第二、三条的产品注册标准，根据GB/T16886.1GB/T16886.1的要求在注册产品标准中规的要求在注册产品标准中规定生物学评价指标，标准编制说明中需要定生物学评价指标，标准编制说明中需要明确申请豁免生物学评价的相关依据，并明确申请豁免生物学评价的相关依据，并详述相对于原标准的修订对比情况。

详述相对于原标准的修订对比情况。

附相关法规文件：

附相关法规文件：

1、局、局16号令第十二条：

同一生产企业使用相同原材号令第十二条：

同一生产企业使用相同原材料生产的同类产品，如果生产工艺和预期用途保持料生产的同类产品，如果生产工艺和预期用途保持不变，重新注册时，对产品的生物学评价可以不再不变，重新注册时，对产品的生物学评价可以不再进行生物相容性试验。

同一生产企业使用已经通过进行生物相容性试验。

同一生产企业使用已经通过生物学评价的原材料生产的同类产品，如果生产工生物学评价的原材料生产的同类产品，如果生产工艺保持不变，预期用途保持不变或者没有新增的潜艺保持不变，预期用途保持不变或者没有新增的潜在生物学风险，申请注册时，对产品的生物学评价在生物学风险，申请注册时，对产品的生物学评价可以不再进行生物相容性试验。

可以不再进行生物相容性试验。

2、345号文件第四款第

（一）条：

在下列情况下，制造者号文件第四款第

（一）条：

在下列情况下，制造者应当考虑进行生物安全性重新评价：

应当考虑进行生物安全性重新评价：

（1）制造产品所用材料制造产品所用材料来源或技术条件改变时；来源或技术条件改变时；

（2）产品配方、工艺、初级包装产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时；或灭菌改变时；（3）贮存期内最终产品发生变化时；贮存期内最终产品发生变化时；（4）产产品用途改变时；品用途改变时；（5）有迹象表明产品用于人体会产生不良有迹象表明产品用于人体会产生不良反应时。

反应时。

若企业提交了没有发生第四条第

（一）款所规定的重若企业提交了没有发生第四条第

（一）款所规定的重新评价情况的声明，在该产品重新注册时，可不要求重新新评价情况的声明，在该产品重新注册时，可不要求重新开展和补充开展生物学评价。

当产品的国家标准、行业标开展和补充开展生物学评价。

当产品的国家标准、行业标准和准和GB/T16886ISO10993的系列标准重新修订后，若的系列标准重新修订后，若企业提交了没有发生第四条第

（一）款规定的情况的声明，企业提交了没有发生第四条第

（一）款规定的情况的声明，在该产品重新注册时，不要求补充生物学评价。

在该产品重新注册时，不要求补充生物学评价。

（一）根据产品的具体情况，确定临床试验

（一）根据产品的具体情况，确定临床试验目的并选择临床试验设计类型：

目的并选择临床试验设计类型：

四、临床验证四、临床验证等效等效非劣效非劣效优效优效

（二）确定主要评价指标

（二）确定主要评价指标/次要评价指标次要评价指标1、考虑因素：

临床表现、临床体检、考虑因素：

临床表现、临床体检、X线线影像、活动功能；影像、活动功能；2、指标及评价标准的确定应有充分依据、指标及评价标准的确定应有充分依据（建议提供权威出版物及（建议提供权威出版物及/或文献资料）。

或文献资料）。

（三）确定临床试验的样本量（三）确定临床试验的样本量1、根据临床试验设计类型选择正确的样本、根据临床试验设计类型选择正确的样本量估算公式；量估算公式；2、以主要评价指标（单一指标、以主要评价指标（单一指标/联合指标）联合指标）为依据确定样本量。

为依据确定样本量。

3、样本量估算公式举例：

、样本量估算公式举例：

（1）计数资料）计数资料

（2）计量资料）计量资料44、样本量估算举例（计数资料的非劣效试验）、样本量估算举例（计数资料的非劣效试验）（11）根据确定的）根据确定的、计算计算C1C1（22）关键是确定）关键是确定PP以及以及（33）应符合统计学原则且满足临床需要应符合统计学原则且满足临床需要（44）PP值的确定应有充分依据，建议提供权值的确定应有充分依据，建议提供权威出版物及威出版物及/或文献资料且其观察指标及随访或文献资料且其观察指标及随访时间应与此次试验具有可比性时间应与此次试验具有可比性四、选择试验对象范围的考虑因素；四、选择试验对象范围的考虑因素；

（一）产品的临床适用范围；

（一）产品的临床适用范围；举例：

金属解剖型接骨板（传统接骨板）若申举例：

金属解剖型接骨板（传统接骨板）若申报的适用范围包括骨盆及锁骨内固定，则临床报的适用范围包括骨盆及锁骨内固定，则临床试验应对该类产品进行验证。

试验应对该类产品进行验证。

（二）产品的临床禁忌症；

（二）产品的临床禁忌症；（三）临床试验可能的影响因素（三）临床试验可能的影响因素

（一）考虑因素：

（一）考虑因素：

1、骨折愈合时间、骨折愈合时间一期愈合：

进展慢于骨痂形成的愈合（二一期愈合：

进展慢于骨痂形成的愈合（二期愈合）期愈合）二期愈合：

临床常见愈合方式二期愈合：

临床常见愈合方式2、延迟愈合与不愈合、延迟愈合与不愈合五、临床试验随访时间的确定五、临床试验随访时间的确定

（二）骨折二期愈合的四个阶段

（二）骨折二期愈合的四个阶段1、血肿及肉芽组织修复期：

、血肿及肉芽组织修复期：

骨折后骨折后1-7天天2、原始骨痂形成期：

、原始骨痂形成期：

骨折后骨折后3周周3、成熟骨板期：

、成熟骨板期：

骨折后骨折后3周周3-4月月4、塑形期：

、塑形期：

几个月到几年几个月到几年（三）延迟愈合与不愈合的判定标准（三）延迟愈合与不愈合的判定标准延迟愈合：

骨折后超过延迟愈合：

骨折后超过4个月个月不愈合（骨不连）：

骨折后超过不愈合（骨不连）：

骨折后超过8个月个月愈合时间因部位、因人、因伤情而异愈合时间因部位、因人、因伤情而异（四）综合以上因素，目前临床试验（四）综合以上因素，目前临床试验的观察周期多为的观察周期多为68个月个月六、统计处理方法六、统计处理方法

（一）假设检验

（一）假设检验

（二）区间估计

（二）区间估计七、必要时对照组的设置七、必要时对照组的设置

（一）对照组设置的必要性

（一）对照组设置的必要性随机对照试验要求严格、科学性强，随机对照试验要求严格、科学性强，研究证据可靠，现已被广泛推崇研究证据可靠，现已被广泛推崇

（二）同期对照试验？

（二）同期对照试验？

同期对照组的选择方法？

如何保证实同期对照组的选择方法？

如何保证实验组与对照组的基线平衡、处理方法一验组与对照组的基线平衡、处理方法一致？

致？

（三）单组目标值法需考虑的问题？

（三）单组目标值法需考虑的问题？

11、产品是否适用该方法？

产品本质没有发生改变、产品是否适用该方法？

产品本质没有发生改变,仅仅进行少许改进（如外形设计等）或仅进行仿制；进行少许改进（如外形设计等）或仅进行仿制；22、是否可满足目标值的制定要求？

、是否可满足目标值的制定要求？

（1）

（1）有足够多的文献有足够多的文献数据，数据，FDAFDA建议数据来自建议数据来自10,00010,000以上患者；以上患者；

（2）

（2）根根据现有文献，试验确定的主要终点事件可以确定目标据现有文献，试验确定的主要终点事件可以确定目标值；值；（3）OPC（3）OPC单侧可信区间界限必须被广泛认可和接单侧可信区间界限必须被广泛认可和接受受（4）（4）考虑随访时间等因素。

考虑随访时间等因素。

33、试验结果的解释是否合理？

研究结果的解释涵义必、试验结果的解释是否合理？

研究结果的解释涵义必须限定在某些特定条件之下；研究结果的解释还要考须限定在某些特定条件之下；研究结果的解释还要考虑一些重要因素的影响（如医疗水平、护理水平等）虑一些重要因素的影响（如医疗水平、护理水平等）第三部分第三部分相关文件要求相关文件要求一、境外上市证明文件一、境外上市证明文件11、申请申请首次注册