胆碱能抗炎通路在炎症反应中的作用.pdf
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胆碱能抗炎通路在炎症反应中的作用*王大伟1?
周荣斌1?
姚咏明2,?
（1北京军区总医院急诊科,北京100700;2解放军总医院第一附属医院烧伤研究所,北京100048）摘要?
胆碱能抗炎通路是调节免疫系统的一种神经生理机制,其在脾脏、肝脏和胃肠道等网状内皮系统通过释放乙酰胆碱抑制细胞因子的合成,控制炎症反应。
乙酰胆碱与巨噬细胞和其他分泌细胞因子细胞表面的?
7烟碱型乙酰胆碱受体相互作用,抑制致炎细胞因子的合成与释放,防止组织损伤。
本文着重综述胆碱能抗炎通路调节炎症反应的神经生理机制及其在炎症性疾病中的干预价值。
关键词?
胆碱能抗炎通路;迷走神经;炎症反应;?
7烟碱型乙酰胆碱受体中图分类号?
R364.5;R363.2?
损伤引发的适度炎症反应可有效地抵御病原体入侵,促进创伤恢复。
但是炎症反应缺乏会使机体防御力下降,出现继发性感染;炎症反应过度将产生过量的细胞因子,诱发广泛的组织损伤和器官功能障碍。
大量致炎细胞因子产生是慢性炎症和失控性炎症反应的特征性表现,它与脓毒症、类风湿性关节炎、克隆病、自身免疫性疾病等病理过程密切相关。
拮抗致炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子（TNF）?
、白细胞介素（IL）?
1和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等,将有助于防止失控性炎症反应的发生与发展。
近年的研究发现,迷走神经介导的胆碱能抗炎通路!
（cholinergicanti?
inflammatorypathway）也能有效调节机体炎症反应1。
本文综述胆碱能抗炎通路调节炎症反应的神经生理机制及其在炎症性疾病中的干预价值。
一、胆碱能抗炎通路迷走神经除调节心率、支气管收缩和胃肠蠕动等经典功能外,它还可以调节TNF?
等致炎细胞因子的生成。
同时,炎症条件下促黑素生成增多也能显著抑制细胞因子的合成。
迷走神经传入纤维在孤束核（NTS）换元,由迷走神经运动背核（DMN）发出传出迷走神经节前纤维,即胆碱能抗炎通路（图1）。
抗炎信号经迷走神经传出纤维到达脾脏、肝脏、心脏、肾脏和胃肠道等网状内皮系统,随后迷走神经释放的乙酰胆碱（ACh）与巨噬细胞及其他分泌细胞因子细胞表达的?
7烟碱型乙酰胆碱受体（?
7nicotinicacetylcholinereceptor,?
7nAchR）相互作用抑制细胞因子的合成。
胆碱能刺激抑制炎症细胞因子生成的细胞内机制还不十分清楚,目前认为抑制细胞内核因子（NF）?
B信号（例如降低NF?
Bp65亚单位的转录活性）和激活Janus激酶2（Januskinase?
2,JAK2）/转录激活因子3（signaltransducerandactiva?
toroftranscription?
3,STAT3）抗炎通路是两种最主要的机制。
图1?
胆碱能抗炎通路二、胆碱能抗炎通路的组成及其效应
（一）迷走神经?
迷走神经传递的胆碱能信号持续调控细胞因子的合成,控制免疫反应的强度。
TNF?
是导致内毒素（脂多糖,lipopolysaccharide,LPS）血症低血压的主要炎症介质。
刺激迷走神经（vagusnervestimulation,VNS）可显著降低内毒素休克动物血中TNF?
水平（Borovikova等.2000）。
相反,切断迷走神经则显著提高啮齿类动物对脓毒性*国家重点基础研究发展规划项目（2005CB522602）、国家自然科学基金（30672178,30872683,30973120）资助课题?
通讯作者217生理科学进展2010年第41卷第3期休克的易感性。
所以迷走神经可以看作是调节免疫反应的一种生理性抗炎系统。
在脓毒症、缺血?
再灌注损伤、失血性休克、心肌缺血、肠梗阻、关节炎和胰腺炎动物模型中,VNS抑制细胞因子活性的同时,体内皮质类固醇或IL?
10水平并未升高。
这一现象提示体液抗炎途径并没有参与VNS的抗炎机制。
另外,VNS发挥抗炎作用时心率变化不大,迷走神经中A纤维成分由于激活阈值最低,也不参与心率的调节,因此很有可能在抗炎过程中发挥重要作用2。
（二）脾神经和脾脏?
内毒素血症时脾脏TNF?
主要由红髓和边缘带的巨噬细胞分泌,红髓巨噬细胞附近有儿茶酚胺能神经纤维。
切断脾神经或用利血平耗竭儿茶酚胺可以取消VNS抑制TNF?
的效应。
这一实验表明脾神经是胆碱能抗炎通路控制内毒素血症TNF?
必需的。
胆碱能抗炎通路经过两级神经元调节巨噬细胞TNF?
的合成:
节前神经元位于DMN,节后神经元来自腹腔肠系膜上神经丛,在脾神经中穿行3。
脾脏是内毒素血症动物循环血中TNF?
的主要来源。
VNS能减少内毒素血症动物循环血中TNF?
的产生,切除脾脏则消除VNS的保护效应;烟碱降低脓毒症动物循环血中HMGB1水平,脾切除后该效应丧失。
由此可见,脾脏对胆碱能抗炎通路的保护作用至关重要（Huston等.2007）。
（三）?
7烟碱型乙酰胆碱受体?
烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）是由多种亚单位（?
1?
10、1?
4、!
、和#单位）构成的同源或异源五聚体受体,属于配体门控离子通道家族（图2）。
根据受体分布的不同,nAChR分为肌肉型nAChR和神经元型nAChR。
神经元型受体又根据与?
银环蛇毒素的亲和力不同分为高亲和力组和低亲和力组。
?
7nAChR是神经元型nAChR的一种亚型,与?
银环蛇毒素有高度的亲和力。
在神经元中,?
7nAChR蛋白是5个?
7亚单位构成的同源五聚体,5个亚单位环绕形成一个中心孔道。
各亚单位接合处共有5个配体结合位点,配体与此位点相互作用改变受体的功能状态。
?
7nAChR对钙离子有高度的通透性,但对乙酰胆碱的敏感性较低。
巨噬细胞?
7亚单位与神经元?
7亚单位的基因序列一致,相对分子量也相同,大约为55kD。
有实验证实,乙酰胆碱可减弱LPS刺激巨噬细胞释放TNF?
、IL?
1、IL?
6和IL?
18,但对抗炎细胞因子IL?
10无明显影响。
乙酰胆碱的这种效应由?
银环蛇毒敏感的烟碱乙酰胆碱受体介导。
其后研究发现该受体是?
7nAChR。
体外实验显示,烟碱与巨噬细胞表面?
7nAChR作用,抑制LPS诱导TNF?
的释放,并且VNS对敲除?
7nAChR的内毒素血症小鼠不产生抗炎作用（Wang等.2003）。
因此?
7nAChR是VNS抗炎效应所必需的,是胆碱能抗炎通路的重要组分。
VNS抑制TNF?
不需要免疫细胞上M受体的激活,进一步支持上述观点。
图2?
烟碱乙酰胆碱受体亚型巨噬细胞、内皮细胞、肠上皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞等均表达?
7nAChR,因此,?
7nAChR激动剂可作用于机体多种器官组织,产生广泛的抗炎效应。
但是胆碱能抗炎通路主要通过迷走神经释放的乙酰胆碱与巨噬细胞表面?
7nAChR发挥作用,尚未见有证据表明其他类型细胞?
7nAChR也接受迷走神经调控。
（四）中枢毒蕈碱受体?
激活中枢毒蕈碱受体可以激活胆碱能抗炎通路,进而发挥抗炎效应。
向脑室注入M受体激动剂明显减低内毒素血症循环中TNF?
水平,同时反映外周迷走神经活性的指标瞬时心率变异升高。
CNI?
1493（四价丙咪腙）脑室内给药激活胆碱能抗炎通路所产生的抗炎效应也是由中枢M受体介导。
还有实验表明,加兰他敏（乙酰胆碱酯酶抑制剂）抑制脑内乙酰胆碱酯酶的活性,提高脑组织的胆碱能活性,通过中枢M受体、迷走神经和?
7nAChR参与的调节机制,控制内毒素血症时全身炎症反应4。
三、胆碱能抗炎通路调控炎症性疾病
（一）脓毒症?
刺激迷走神经可抑制内毒素血症动物脾脏和循环血中TNF?
生成,切断迷走神经218生理科学进展2010年第41卷第3期则作用相反。
迷走神经干远端电刺激能减轻盲肠结扎穿刺（cecalligationandpuncture,CLP）所致脓毒症动物肝组织损伤,该保护效应依赖于?
7nAChR。
经皮刺激迷走神经不仅降低了致死性内毒素血症小鼠循环血中TNF?
水平,而且抑制其外周血HMGB1产生,提高动物的生存率5。
应用胆碱能激动剂激活胆碱能抗炎通路,也可控制脓毒症炎症反应。
体内外实验表明,烟碱能有效降低脓毒症TNF?
和HMGB1水平;?
7nAChR特异性激动剂GTS?
21和胆碱也有类似作用5。
小鼠内毒素血症模型中虽然VNS降低血浆、肝脏和脾脏TNF?
水平比较明显,但是对肺组织的抗炎作用有限。
而?
7nAChR激动剂的抗炎效应较VNS更加广泛。
例如烟碱、胆碱和PNU?
282987可降低乳酸诱导的急性肺损伤,气道内给予GTS?
21有效抑制内毒素血症时肺脏TNF?
的释放。
此外CNI?
1493、催产素和生长激素释放肽均可激活中枢胆碱能系统,提高迷走神经活性,下调脓毒症炎症介质。
有资料提示,胆碱酯酶抑制剂（毒扁豆碱、新斯的明）可下调脓毒症动物炎症反应6。
然而,胆碱酯酶抑制剂用量过高无益于动物的生存,具体原因尚不清楚。
目前认为胆碱酯酶抑制剂通过降低胆碱酯酶活性来提高乙酰胆碱浓度,增强胆碱能活性,最终发挥抗炎效应。
值得注意的是,刺激迷走神经或用药物激活?
7nAChR均导致宿主清除细菌的能力下降（vanWest?
erloo等.2005）。
因为感染时机体产生炎症反应的目的是清除细菌,出现抗炎反应则可防止全身过度的炎症反应,二者之间存在动态平衡状态。
激活胆碱能抗炎通路可能打破了二者间的平衡,对宿主产生不利影响。
（二）失血性休克?
失血性休克过程中大量细胞因子产生促进了组织损伤和器官功能障碍。
实验表明,用多种方式激活胆碱能抗炎通路可有效抑制促炎介质生成,改善动物预后。
例如,VNS逆转失血性休克低血压,延长动物的生存时间,抑制肝脏核因子NF?
B活性和TNF?
的合成;ACTH（1?
24）在中枢激活胆碱能抗炎通路,防止休克的进展,并抑制NF?
B依赖的全身炎症反应;研究证实,胆囊收缩素（cholecystokinin,CCK）对失血性休克大鼠具有抗炎和保护效应。
高脂饮食可以诱导机体产生CCK,进而与CCK受体结合,激活迷走神经传出纤维信号,最终抑制失血性休克动物外周血中TNF?
和IL?
6水平（Luyer等.2005）。
因此,肠道对食物性抗原的低反应性可能与迷走神经传出纤维的抗炎作用有关。
（三）缺血?
再灌注损伤?
VNS或用药物激活迷走神经抗炎信号均可有效抑制缺血?
再灌注过程中细胞因子反应,减轻组织损伤。
在主动脉夹闭诱导的缺血?
再灌注模型中,中枢给予CNI?
1493可激活迷走神经,抑制TNF?
的释放,防止低血压和组织损伤。
VNS还可以激活烟碱受体,抑制内脏血管阻塞性休克动物TNF?
等炎症介质的释放,减轻内脏炎症反应,延缓休克的进展。
在大鼠心肌缺血?
再灌注模型中观察到,VNS显著降低自由基的堆积、心律不齐和猝死的发生率;ACTH（1?
24）通过激活迷走神经,产生类似的保护作用（Mioni等.2005）。
此外,胆碱能激动剂烟碱或GTS?
21还能减轻肾缺血模型中的炎症反应,改善肾功能障碍。
（四）胰腺炎?
胰腺炎病理过程中细胞因子失控性合成与释放将诱发组织损伤甚至死亡,胆碱能抗炎信号可调节胰腺炎的局部和全身炎症反应。
小鼠胰腺炎动物模型中,迷走神经切断后动物组织损伤明显加重。
蛙皮素诱导的急性胰腺炎动物模型中,GTS?
21治疗显著减轻胰腺组织损伤和肺组织炎症;切断迷走神经后GTS?
21仍然发挥作用。
提示迷走神经活性不足时,用烟碱受体激动剂治疗胰腺炎仍然有效（vanWesterloo等.2006）。
（五）肠梗阻?
肠梗阻多发生于腹部大手术或创伤后,肠梗阻早期胃肠运动减弱,胃排空延迟;梗阻晚期肠内产生的大量细胞因子干扰了胃肠平滑肌的功能。
在小鼠肠梗阻模型中观察到,VNS通过小肠巨噬细胞?
7nAChR依赖的STAT3信号途径减轻小肠炎症,防止术后肠梗阻的进一步发展（deJonge等.2005）。
另外?
7nAChR特异性激动剂（ARR17779和烟碱）也可以阻断肠梗阻模型中肠道的炎症反应,促进肠蠕动恢复7。
（六）溃疡性结肠炎?
结肠炎的病理特征是炎症黏膜内致炎细胞因子增加、组织损伤和神经元丢失,提示胆碱能抗炎通路可能受损。
烟碱治疗不仅显著降低实验性结肠炎炎症标记物的水平,还可缓解溃疡性结肠炎患者的症状,但是烟碱的副作用限制了其临床应用。
研究证实,烟碱对溃疡性结肠炎的保护效应依赖于完整的迷走神经,还涉及其他机制。
用?
7nAChR选择性激动剂（假木贼因）治疗结肠炎小鼠,降低髓过氧化物酶和TNF?
水平,抑制肠固有层单核细胞NF?
B活性,减轻结肠组织损伤（Bai等.2007）;烟碱受体拮抗剂处理则逆转上述219生理科学进展2010年第41卷第3期效应。
乙酰胆碱酯酶抑制剂（毒扁豆碱）对大鼠结肠炎也有明显疗效。
（七）阿尔采末病（AD）?
AD属于炎症性疾病,血浆和脑脊液中致炎细胞因子和抗炎细胞因子均升高。
其中激活的小神经胶质细胞引发局部炎症反应导致神经变性,包括斑块形成、轴突生长营养不良和tau蛋白过度磷酸化。
体外实验表明,小神经胶质细胞的炎症反应可以被烟碱抑制,其作用机制与细胞外信号调节激酶（extracellularsignalregulatedkinase,ERK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）活性下降相关。
动物体内实验得出了同样的结论,烟碱通过?
7nAChR抑制ERK和p38MAPK信号途径,阻断NF?
B和c?
Myc通路,减轻局部炎症反应,产生神经保护效应8。
（八）其他炎症疾病?
VNS和胆碱能激动剂（烟碱、AR?
R17779和PNU?
282987）可抑制关节炎动物模型局部炎症反应;CNI?
1493在中枢激活胆碱能抗炎通路,防止Crohn病情进展;VNS能降低慢性心衰动物模型心肌组织中TNF?
水平。
此外,烟碱抗炎通路和雌激素抗炎信号协同作用减轻环磷酰胺诱导的慢性膀胱炎模型炎症反应。
四、迷走神经活性与炎症性疾病的关系多项临床观察表明,炎症性疾病中迷走神经功能障碍与病情密切相关,但还不能确定迷走神经活性下降与炎症疾病加重之间是否存在因果关系。
大样本健康成年男性的调查研究显示,迷走神经活性指标RR间期变异性与外周血C?
反应蛋白和IL?
6等炎症标记物水平呈负相关。
在类风湿性关节炎患者的临床研究中发现,RR间期变异性与病人血清HMGB1水平呈负相关9,且迷走神经活性下降与病人猝死率上升相关。
AD等神经变性疾病存在胆碱能缺陷和迷走神经活性下降。
迷走神经活性下降还与脓毒症、狼疮、结节病、炎性肠病和创伤病人的病死率升高有关。
临床上,许多炎症性疾病的治疗措施（针灸、冥思、催眠、生物反馈、认知、放松疗法、体育锻炼及高脂饮食）均可提高迷走神经的活性,降低TNF?
等致炎细胞因子水平。
五、结语与传统体液抗炎机制相比,胆碱能抗炎通路抗炎信号更直接、迅速,作用于特定的组织。
它可以同时抑制多种炎症介质的产生,比靶向单一炎症介质的治疗措施更具优势。
胆碱能抗炎通路的效应已经在上述多种炎症疾病动物模型及一些临床试验中得到了证实。
并且临床上VNS治疗癫痫和抑郁症是安全的,提示干预胆碱能抗炎通路对慢性炎症疾病的长期治疗是可行的。
?
7nAChR特异性激动剂因其选择性高,副作用相对较小,比其他胆碱能非特异性激动剂更有治疗优势。
因此,开发特异、低毒的?
7nAChR激动剂是未来干预炎症的重要发展方向。
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