莽草酸的合成研究现状.pdf

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陕西科技大学学报文章编号：

（）莽草酸的合成研究现状寇玉辉，雷叶西陇化工股份有限公司，广东汕头；旭丽电子广州有限公司，广东广州）摘要：

综述了莽草酸的结构及分布、化学合成法、微生物发酵合成法，对各种合成方法的优缺点进行了分析，并对其开发前景进行了讨论关键词：

莽草酸；合成；发酵；工业中图法分类号：

文献标识码：

引言莽草酸是一种重要的生物活性物质，在植物和微生物代谢中，它是许多天然产物包括芳香族氨基酸、生物碱、酚类等物质的生物合成中间体，即莽草酸途径莽草酸也是一些特殊酶的抑制剂，是合成神经氨酸酶抑制物的一种重要原料，可用来合成抗流感药物早在年，莽草酸就被发现并分离得到，世纪年代出现了莽草酸的化学合成方法生物提取法虽然也得到了发展，但成本较高，与此同时还出现了微生物发酵法自年禽流感侵袭以来，莽草酸是有效对付致命性禽流感病毒药物“达菲”的重要成分，因此莽草酸的需求日益增大目前，八角茴香是工业上莽草酸的主要来源，但生产成本很高，因此开发莽草酸新型合成法具有重要意义莽草酸结构及分布图莽草酸结构莽草酸（，）属酚类化合物，化学名为（，），三羟基环己烯羧酸，分子式为，结构见图，具有手性，其中具有开发药物的功效它是年从日本莽草“（）”分离提取而得名到目前为止，莽草酸除了在八角茴香中（含量达）被发现大量存在外，在番茄叶、醋栗果实、金丝桃等多种植物中其存在也被发现莽草酸的化学合成莽草酸是合成很多药物的原料，其立体专一性历来为人们关注，早在年等就立体专一地合成出莽草酸年，有科研人员对（）莽草酸全合成中的中间体做了详细的描述年，又报道了以树胶醛糖为原料合成出立体专一、具有光学纯度的莽草酸早期方法虽有立体选择性好、中间某些合成步骤反应条件简单、产率高等优点，但是大都步骤较多，总收率不高近年来合成方法有所改进，取得了一些进展收稿日期：

作者简介：

寇玉辉（），男，河南省漯河市人，博士，研究方向：

精细化学品的开发和生产陕西科技大学学报第卷合成法等以人造纤维为初始原料，经过步反应得到了（）莽草酸，反应示意图如图图莽草酸合成反应式此反应一开始就用氯甲醚（）保护羟基，一直到倒数第二步才还原，这是很好的思路，但反应步骤太多，总收率也很低等以纯的（）（，）（二甲叔丁基硅氧基），六氢，二甲基萘（）酮做为起始反应物，经步制得莽草酸，收率达到，其中为逆反应，产率近，对我们以后进行此类反应有很大启发，步骤如图图莽草酸合成反应式等以（）（，），四氢，二羟氢，亚甲基萘（）酸羧酸甲酯为起始反应物，经步反应制得莽草酸，步骤如图虽然步骤少、反应条件也较简单，但其中逆反应产率仅为，总产率也仅有图莽草酸合成反应式年，等以亚硫酰丙烯酸酯为原料，通过反应，经过中间体，得到二烯亲和体，在高压下与呋喃发生反应得到种混合物、和，其中产率为，消去得到环氧冰片，再通过与反应断裂氧桥键得到环己烯，通过加上保护基制备出它的衍生物，再除去保护基得到，反应式如图此方法合成出（）莽草酸，且较为简易，但其中反应产生种混合物，分离困难且产率不高，还有其中一步产率仅为，如果能够提高反应的选择性和提高个别低产率反应的产率，此方法将大有可为等用顺丁烯二酐为原料，通过乙二烯的反应得到主加成产物，再通过与反应得到产物（），收率为酐通过甲醇分解作用得到（收率），再通过甲基化氢解作用得到酸，通过反应转变为的混合物，后再转化为莽草酸酯第期寇玉辉等：

莽草酸的合成研究现状，其收率为，通过酸解得到葡萄糖和莽草酸，通过离子交换柱分离后，得到莽草酸，产率，反应式如图图莽草酸合成反应式虽然此法步骤仍然较多，产率低，且操作麻烦，工业上应用价值不大，但它首次成功地合成了莽草酸基配糖体并首次完成了对莽草酸的不对称合成，对以后的相关合成有重大的指导意义碳水化合物转化法等用甘露糖为原料酯化得莱苏糖，烷基化作用后得磷酸酯，再在一定条件下转化为亚甲基莽草酸酯，又经过脱酰作用得，在碱性条件下水解得到（，）莽草酸此方法原料易得，且反应步骤较少，但是总产率仍较低，仅为，反应式如图等以核糖为原料经步合成分别得到（）莽草酸和（）莽草酸酯，虽原料简单易得，但过程中的副产物较多，分离过程复杂，产率低，为，为，不适于工业化生产，反应式如图以奎宁为原料合成年，日本专利报道了以奎宁酸为原料制得莽草酸前体而得到莽草酸的方法由奎宁酸酯化得到酯，再通过水解和烷基化得到，又经脱水反应得莽草酸前体和，通过脱保护作用得莽草酸前体，最后经过脱保护得（）莽草酸，反应式如图所示此反应过程在由制的关键步骤中，前体的产率可高达以上，且重结晶纯化后可以回收此法使得对莽草酸前体的合成能做到高产率、高质量、高纯度且低耗费这对莽草酸的工业化合成有陕西科技大学学报第卷重要指导意义图莽草酸合成反应式图莽草酸合成反应式图莽草酸合成反应式其它方法等报道了以合成分支酸过程中的中间产物为原料而合成（）莽草酸的方法水解后得到前体，再水解后得（）莽草酸，反应式如图所示此反应过程各步产率都很高，且反应条件简便易得，总分离收率可高达但毕竟只是其它反应的一个中间产物，如果能提高它的产率或能找到更好的合成、分离或生物提取的方法，将会大大简化（）莽草酸的合成工艺第期寇玉辉等：

莽草酸的合成研究现状图莽草酸合成反应式微生物（酶）法合成年等最初报道从茶树中提取了与莽草酸的合成有关的种酶：

磷酸合成酶（）、合成酶、（）、（），并对其性质进行了阐述，此后，种酶在莽草酸合成途径中被大量利用根据同位素示踪研究和发酵条件研究结果，等人以葡萄糖为基质，采用菌在发酵罐中分批发酵合成莽草酸后，扩大至规模并添加酵母浸液，发酵产物莽草酸浓度达，产率为，但这与理论计量产率相差甚远，其生物合成途径如图所示葡萄糖经糖酵解成磷酸烯醇式丙酮酸（）和磷酸赤藓糖（），在合成酶的催化下，生成，然后经一系列酶促反应图莽草酸合成反应式合成脱氢莽草酸，最后在脱氢酶的作用下得到莽草酸在整个合成过程中，对合成酶起反馈抑制作用，是莽草酸合成途径的一个重要控制因素，提高的转化率就会导致奎尼酸和脱氢奎尼酸等副产物量增多，因此有必要通过改变发酵条件来提高产率通过基因调控手段筛选基因工程菌，优化合成条件可以有效提高产量等人利用上述合成途径，通过比较菌株（）与莽草酸激酶缺失型菌株（）在磷酸盐受限和碳源限制的条件下合成莽草酸的量，结果显示采用在磷酸受限条件下产率更高，是碳源受限条件下的两倍，达（），副产物也最低，但是细胞溶解导致发酵液下游处理困难等人也对上述合成代谢途径进行了综述，分别讨论了碳源的吸收、调节途径、中间代谢和涉及莽草酸摄入的芳香族途径，对提高产物产率和减少副产物有重要影响结束语莽草酸除了可由天然原料直接分离得到，还有多种化学合成与生物合成法目前工业上只能从八角茴香中提取大量的莽草酸以满足市场的需求，但是每八角茴香只能加工出莽草酸，化学合成的发展则可以满足大规模工业化的要求以微生物细胞和酶为代表的生物催化剂，已成为现代化学合成中不可或缺的有利工具，需要配合我国制药工业发展的具体情况研究相关产品普通环境中的有机合成有时只陕西科技大学学报第卷图莽草酸的生物合成途径能得到无旋光的外消旋混合物，而用微生物法则易得到具有旋光活性的相对较纯的产物，也具有很高的实用价值天然莽草酸的主要结构区别在于、和位的侧链，酶法可以保持起特殊作用的结构和构型寻求更好更廉价的方法合成莽草酸有很好的应用前景参考文献，（）：

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，第期寇玉辉等：

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