纳他霉素Natamycin的特性应用及生产和研究状况.pdf
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食品添TJ1）,U纳他霉素（Natamycin）的特性应用及生产和研究状况岳昊博，岳喜庆，（1沈阳农业大学，沈阳110161；李靖，于小磊z2辽宁医学院，锦州121001）摘要：
介绍了纳他霉素作为新一代天然生物防腐剂的特性、作用机理、安全性。
在应用方面。
纳他霉素以具有用量低、pH值使用范围广、热稳定性及防腐效果好等优点在食品工业中呈现出广阔的应用前景。
详述了当前纳他霉素的生产及研究状况。
关键词：
生物防腐剂；纳他霉素；食品工业；应用；研究现状中图分类号：
TS2023文献标识码：
B文章编号：
10059989（2007）03016205TheproperitiesandapplicationofNatamycinanditsproductionandadvancedresearchYUEHao_boI2，YUE-qmgLIJing，YUXiao-lei（1ShenyangAgriculturalUniversity，Shenyang110161；2LiaoningMedicalcollege，Jinzhou121001）Abstract：
Thisarticleintroducestheproperties，activemechanism，safetyofNatmycin，whichisanewnaturalbiologicalpreservativeTheapplicationofnatamycininfoodindustryshowsgoodprospectforitslowdose，widepHvalues，hotstabilityandgoodanti-microbialeffectAnditsproductionandadvancedresearcharedescribedKeywor：
biologicalpreservative；natamycin；foodindustry；application；advancedresearch纳他霉素（Natamycin）称游链霉素、匹马菌素（Pimaricin）或海松素l】1。
是一种重要的多烯类抗菌素，可以由Streptomycesnatalensis和Streptomyceschattanoogensis等链霉素发酵产生。
该抗生素是一种很强的抗真菌试剂。
能有效地抑制酵母菌等真菌的生长，有些真菌能产生真菌毒素（Mycotoxins），真菌毒素对人类有致癌、致畸、致震巅、致出血、致皮炎等作用。
因此，纳他霉素用于食品防腐不仅可以解决食品腐败，还能减少真菌毒素对人类的毒害与其他抗菌成分相比，纳他霉素对哺乳动物细胞的毒性极低，可以广泛应用于真菌引起的疾病13。
除此之外，由于纳他霉素的溶解度低，可用其对食品的表面进行处理以增加食品保质期却不影响食品的风味和口感。
目前，纳他霉素作为一种天然的生物防腐剂已被批准用于某些乳制品、肉类、饮料、水果等许多食品的生产和保藏之中。
美国FDA建议纳他霉素作为食品添加剂使用的抗生素，还被归类为GRAS产品之列。
我国1996年中食品添加剂委员会对纳他霉素进行评价并建议批准使用，现已列入食品添加剂使用标准，其商品名为霉收稿日期：
20060927通讯作者作者简介：
岳昊博（1978一），男（汉族），辽宁锦州人，硕士研究生，助教，主要从事食品加工方面的研究工作。
维普资讯http:
/克（NatamaxinTM）。
美国cFR编码：
21CFR17255，其中对纳他霉素的DAI值是03mgkg，根据我国食品添加剂使用卫生标准（GB2760）规定，食品中的使用量为10数量级。
因此，纳他霉素是一种高效、安全的新型生物防腐剂。
1纳他霉素特性11理化特性和稳定性纳他霉素是一种多烯大环内酯类抗真菌剂，其分子是一种具有活性的环状四烯化合物，可含3tool结晶水，其外观白色或奶油色，无味的结晶粉末，分子式cH舯NO相对分子量66573。
纳他霉素分子结构中的四烯系统是全顺式，内酯环上c一c部位是半缩醛结构，含有一个由糖苷键连接的碳水化合物基团，即氨基二脱氧甘露糖（Mycosamine）。
纳他霉素是两性物质，分子中有一个碱性基团和一个酸性基团，其电离常数pKa值为835和46，相应的等电点为65，熔点为280Ct1。
其结构上存在两种典型构型：
烯醇式结构和酮式结构，这就决定了它在许多溶剂中的低溶解性。
纳他霉素微溶于水、甲醇，溶于稀酸、冰醋酸及二甲苯甲酰胺，难溶于大部分有机溶剂，不溶于非极性溶剂。
室温下水中的溶解度为30100mgL，在pH值低于3或高于9时，其溶解度都会有所提高，在大多数食品pH值范围内非常稳定51。
pH值57时活性最高。
纳他霉素具有一定的抗热处理能力，在干燥状态下相对稳定，能耐受短暂高温（100C）：
但由于它具有环状化学结构，对氧化剂和紫外线较为敏感，故不宜与氧化剂和阳光接触啕。
纳他霉素活性的稳定性受pH值、温度、光照强度和氧化剂及重金属的影响，所以产品应该避免与氧化物及硫氢化合物等接触。
建议纳他霉素的使用pH值为47，避免光照和高温。
12抗微生物特性及抑菌机理纳他霉素是一种广谱的抗霉菌、酵母菌、某些原生动物和某些藻类的多烯大环内酯类抗生素，但它没有抗细菌、病毒和其他微生物（如原虫等）活性。
1956年Tresner曾测试过纳他霉素对500种霉菌的抗性，所有菌种都被1010mgkg的纳他霉素抑制：
1959年，Klis比较了纳他霉素、山梨酸钾、放线菌酮、制霉菌素、龟裂霉素等的抑菌效果，发现对于在肉汤和琼脂中培养的16种霉菌而言纳他霉素是最有效的抑制剂15。
纳他霉素是26种多烯烃大环内酯类抗真菌剂的一种，多烯是平面大环内酯环状结构，能与甾醇化合物相互作用且具有高度亲和性对真菌有抑制活一目品添加剂性。
纳他霉素的抑菌机理为：
纳他霉素分子的疏水部分即大环内酯的双键部分以范德华力和整个甾醇分子结合，形成抗生素一甾醇复合物，破坏细胞质膜的渗透性：
分子的亲水部分即大环内酯的多醇部分则在膜上形成水孔，损伤膜的通透性，从而引起菌内氨基酸、电解质等重要物质渗出而死亡181。
当某些微生物的细胞壁及细胞不存在这些类似固醇的化合物时，纳他霉素就不产生抗菌活性，因此纳他霉素被列为抗真菌类产品。
13安全性评价纳他霉素对所有的霉菌和酵母菌几乎都有极强的抑制力，但对细菌、病毒等其他微生物则无效。
一般认为纳他霉素很难被吸收，因为纳他霉素难溶于水和油脂，大部分摄入的纳他霉素会随粪便排出。
据报道人体口500g纳他霉素后，在血液中含量少于lmgmL，说明纳他霉素很难从动物或人体的胃肠吸收。
给奶牛喂饲高剂量的纳他霉素，结果表明，90的纳他霉素及其分解产物可以排出191。
毒性实验确定经口服值为：
小鼠15-25gkg体重。
大鼠2747gkg体重，家兔14gkg体重，狗1Ogkg体重。
对狗连续喂饲含0125；gkg或0250kg纳他霉素的饲料没有发现不良反应。
经卫生学和皮肤斑点实验，表明纳他霉素无过敏反应。
1966年，Levinskas等研究纳他霉素的急性毒性和慢性毒性，证明纳他霉素对人体的器官没有明显的影响，也不产生伤害。
1973年HamiltonMiller报道纳他霉素口服毒性最小，静脉注射毒性极大。
1977年，DeBoer和StolkHorsthuis研究了真菌对纳他霉素形成抗性的可能性，他连续几年使用纳他霉素的食品仓库中，没有发现真菌形成抗性的证据，使用大于MIc（最低有效抑制浓度）的纳他霉素量，人为诱导也没有发现真菌形成抗性的证据11。
1982年，RavIBullertman报道纳他霉素能减少黄曲霉产生的黄曲霉毒素、赭曲霉产生的赭曲霉毒素、圆弧青霉产生的青霉酸、展开青霉产生的青霉素191。
因此，纳他霉素能减少真菌素给人类造成的危害。
14食品中应用的特点纳他霉素作为天然生物防腐剂在食品中应用具有以下的特点141低剂量、高效率纳他霉素对霉菌和酵母菌的抑制功效是山梨酸钾的100200倍20mgkg的纳他霉素相当1ooo2000mkg的山梨酸钾。
142适用pH范围宽纳他霉素与常用的山梨酸钾等防腐剂相比，在pH3-9范围内有潘l生，其适用范围更宽。
14-3无特殊感官气味纳他霉素是白色、无气味、无味道的粉状物，它对产品的口感特性无任何影响，维普资讯http:
/食品添加剂更适合作食品中的防腐剂。
144专一性好由于纳他霉素对细菌不起作用，可直接加到酸奶等发酵品中，从而抑制了接种产品中的霉菌、酵母菌等有害真菌，却不作用于酸奶中的细菌（双歧杆菌等有益菌），保证了产品质量，而其他防腐剂尚不具备这一功能。
145安全性高一般认为纳他霉素很难被人体消化吸收因为难溶于水和油质，大部分摄人的纳他霉素会随粪便排出。
它是一种高效、安全的新型生物防腐剂。
2纳他霉素的应用21在食品中的应用1997年3月，我国卫生部批准纳他霉素（美pfizer公司的产品Natamax）作为食品防腐剂可以在我国使用，适用范围为：
乳酪、肉制品、广式月饼和糕点表面，果汁原浆表面，易发霉食品、加工器皿表面，一般采用200300mgkg悬浮液浸泡或喷洒，残留量不超过10mgkg：
纳他霉素还可以用于沙拉酱和发酵酒，用量分别限定为002gkg和lOmgL。
211乳酪制品纳他霉素用于干酪皮防止其表面发霉，它不会渗透到干酪内部，仅仅停留在酪皮外层1mm处，而这一部分一般不会被取食，干酪放置510周后，纳他霉素基本消失，此时酪皮变硬不易受到霉菌侵染，纳他霉素对细菌无效，因而不会影响干酪和干酪制品的熟化。
使用方法一般有浸泡薄片状、方块状或车轮状乳酪；喷洒于乳酪制品的表面；或作为乳剂覆膜于乳酪制品上面。
无论采取哪一种处理方式在乳酪成熟的1520d后，纳他霉素的浓度下降到卫生标准所要求的水平，甚至在极低（01mgdm2）的水平下仍发挥良好的抑菌作用。
2001年6月，BasilicoJC等人报道05（vv）的纳他霉素用于奶酪就可以有效防止丝状真菌的污染。
212肉制品在肉制品中使用200mgkg的纳他霉素混悬液对其进行浸泡或喷洒，可达到纳他霉素含量为8gcm安全而有效的防腐水平。
在干的咸香肠纳他霉素的最大允许量是lmcmz，渗透深度不超过5mm。
对香肠来说，纳他霉素可在以下数个步骤中添加：
发酵前，肠衣浸泡，已灌料香肠的浸泡，已灌料香肠的表面喷洒。
对于硬香肠来说，纳他霉素的推荐用量为肠衣浸渍液质量的00502。
213饮料纳他霉素在果汁中的应用很广泛。
纳他霉素对番茄汁的防腐保鲜效果很好，最佳的使用浓度为70mgkg：
葡萄汁中添120mgkg纳他霉素就能防止酵母发酵，添加100mgkg可以完全终止发酵活性：
对于254下保存的橙汁，自然条件下保存一周就会受到真菌污染，而仅使用125mgkg剂量的纳他霉素就能保质8周：
苹果汁中添130mgkg的纳他霉素能在6周内防止发酵变质，并且使果汁的原有风味基本保持不变。
1999年，CirilianoMC等人报道，纳他霉素用于茶饮料，可以有效防止真菌腐败，并给予茶饮料更好的感官特性。
214水果1981年，JGOostendorp报道，纳他霉素用于水果储存中，可有效防止真菌引起的有氧降解。
我国也有关于纳他霉素应用于水果中的报道。
将整个苹果浸泡在含有500mgkg纳他霉素的悬液中12min后，经过8个月的存放，能有效降低苹果变质的数目。
用卵磷脂一纳他霉素混合液浸洗苹果可有效防止水果出现的霉腐斑点。
纳他霉素用于浸洗苹果防霉的推荐浓度是质量的001004。
用50mgkg的纳他霉素悬浮液浸泡李子、草莓、樱桃等软质水果，均可延长水果的保质期。
215焙烤食品纳他霉素X3种含水量高、极易生霉变质的豆沙月饼、莲蓉月饼和咸鸭蛋黄莲蓉月饼进行防霉试验，结果表明：
400mgkg的纳他霉素对月饼有良好的防霉效果，贮藏60d以上不发霉，且残留量仅为5mgkg，低于GB27601996中10mgkg的规定，而对照者约25d111发霉。
当黑面包和白面包表面洒有100500mgkg的纳他霉素混悬液时，防霉效果不错。
用纳他霉素对生面团进行处理，也收到了理想效果。
在蛋黄派生产中，使用纳他霉素的酒精溶液对派类食品表面做抑霉保鲜处理，可有效防止霉变，显著延长产品货架期，并保证良好的1：
3感。
216调味品向酱油、食醋等调味品中添加一定量的纳他霉素可防止霉菌和酵母菌引起的变质。
在酱油中添加15mgkg的纳他霉素可有效抑制酵母菌的生长和繁殖且对酱油的1：
3感和风味无任何影响。
将纳他霉素和乳酸链球菌素结合起来应用于酱油防霉，可以更有效地抑菌，并降低抑菌浓度。
在蚝油中添加15mgkg的纳他霉素可使蚝油保质期达4个月以上，且1：
3感、风味均无变化。
此外，纳他霉素还可用于沙拉酱、豆瓣酱和豆豉等产品的防腐。
217乳制品在酸奶中添；0H510mgkg的纳他霉素，可使酸奶的货架期延长4周以上，且不影响酸奶的发酵、后熟，对产品的口感风味无任何影响。
218在其他食品中的应用纳他霉素在年糕、馒头中使用可防止发霉，有效延长货架期。
在啤酒、葡萄酒中添J125mgkg的纳他霉素可使保质期大大延长。
此外，JGOostendorp还报道了纳他霉素用于卷心菜维普资讯http:
/叶的防腐，以及在草、马铃薯种子和水仙花球茎中的应用都取得了满意的效果。
目前，纳他霉素在我国的应用也越来越广泛。
纳他霉素用于人造奶油、水果糖浆、果冻、酱菜和鱼、禽等防腐效果均很好。
22在其他方面的应用纳他霉素除了用做食品防腐剂，还用于医疗。
近年来，报道纳他霉素在医疗上应用的文章越来越多，临床用的范围也越来越广。
纳他霉素可用于治疗阴道、肺部的真菌感染，对真菌引起的儿童皮肤黏膜感染非常有效。
最新文献显示，纳他霉素已成功用于真菌性角膜炎的治疗。
也有纳他霉素治疗马角质层炎症、犬类真菌性外耳炎的报道。
纳他霉素也被用于青储饲料的防霉，与其他防霉剂配合使用效果很好。
此外，纳他霉素还用于家禽的养殖中。
纳他霉素的应用范围还有更大的空间，有待于更深入的研究开发。
3纳他霉素的生产和研究状况纳他霉素目前主要由国外的公司生产，如美国Cyanamid公司生产的纳他霉素的商品名Myprozine，美国GB发酵工业公司生产的纳他霉素的商品名是Delvocid，美国Pfizer公司生产的纳他霉素商品名是Natamax。
我国目前只有少数几家科研院校进行纳他霉素的研究，尚无纳他霉素的生产。
31纳他霉素的生产研究概况1960年，Cyanamid报道了发酵产生纳他霉素的方法。
之后的30年有关纳他霉素的报道非常少，直lJ20世纪90年代，纳他霉素的生产研究受到关注。
1993年，M-A|艾森申克等的专利CN1071460A报道了发酵法生产纳他霉素的菌种培养和繁殖方法：
用一种适宜的生孢子琼脂培养基，种菌繁殖所用的孢子悬浮液应包含的孢子浓度约为10s10cfumL。
适宜的种菌细胞密度含有约1-5gL的干细胞质量并且是纳他霉素产生培养基体积的0110，通过给链霉菌属提供一个改进的环境，可以把纳他霉素的产率提高到至少大约512gL的范围内。
1993年，M-A|艾森申克等在专lJCN1072959A中报道，通过控制培养基的pH值可以提高纳他霉素的生产速率：
在纳他霉素发酵主阶段即抗生素生产阶段，向发酵液中加入适宜的pH值控制剂（如氢氧化钠、柠檬酸等）以控制发酵液的pH值，使其维持在5065，可提高纳他霉素产生速率和产率，一般生产时间可减少2060，产量至少可达5gLt“I。
1993年，PT奥尔森的专IJCN1070688A报道了连食品添加剂续发酵产生纳他霉素的工艺。
第一阶段，进行有效的菌体繁殖，伴随部分纳他霉素的产生。
在发酵的第二阶段进行连续生产，维持发酵液的体积基本不变，使加入的培养基的速度和取出发酵液的速度基本一致，这样最终产量可达412gU21。
1944和1997年，Eisenschink和MichaelAllen等人的专利报道了流加碳、氮源进行纳他霉素发酵的方法。
指出发酵培养集中至少应有15gL的蛋白类氮源和80250gL的碳源，其中碳源要不断流加，使其浓度保持在530gL，纳他霉素产量可以达15gLE31。
1997年，OlsonPT的专1J5591438报道了通过调节pH值和控制温度来提取纳他霉素的方法，该方法要求发酵液中纳他霉素的含量在2gL1）2J2，回收率至少在80以上口411999年，美国专1J5942611报道了一种有效的提取高质量纳他霉素的方法。
该方法通过错流过滤和调节pH的方法得到纳他霉素的晶体。
通过这种方法，干燥产品纯度可达9499，纳他霉素回收率可达4070t。
1999年，D一拉格霍斯纳的专qCN1210561A从含生物量和纳他霉素的发酵液中回收纳他霉素，该方法是从破碎生物量的发酵液中利用非有机溶剂来分离纳他霉素。
2000年，EnshasyHA和FaridMA等人报道了接种物类型和培养条件对纳塔尔链霉菌产生纳他霉素发酵的影响。
指出用孢子悬液而不用营养细胞接种，且孢子悬液浓度应在10ScfumL。
培养条件主要研究了溶氧水平对发酵的影响，并指出向培养基中添加水溶性生物聚合物如褐藻酸钠可以降低溶解氧，使纳他霉素的产量下降。
2004年，杜连祥在专利CN1515678A中阐述了采用褐黄孢链霉菌，经孢子悬浮液的制备、种子培养、发酵、提取工序，通过控制pH值和溶解氧水平，及在发酵期间分批次流加葡萄糖的方式制备纳他霉素。
纳他霉素的含量达4056gLt61。
英国专IJGB846933报道了从发酵液中用混合性极性溶剂如甲醇、丁醇和丙酮，采用吸附、洗脱法提取纳他霉素；美国专IJNO3378441报道了用限制性水溶性有机溶剂萃取纳他霉素；专利GB2106498报道了体积浓缩法和从过滤后的发酵液中用丁醇回收纳他霉素：
世界专qW09210580报道了在fpH条件下用甲醇溶解纳他霉素，除去固形物后提高pH值以沉淀析出纳他霉素。
只是这些提取的过程成本高，提取量低。
此外，专qW09300913描述了纳他霉素在治疗和维普资讯http:
/目品添加剂预防家禽真菌病方面的应用：
wO9301720使用纳他霉素处理干的整颗的谷粒：
WO9300911描述纳他霉素在控制和预防家禽曲霉病方面的应用和WO9300912描述纳他霉素在预防和控制家禽趾炎（Dactylariosis）方面的应用等。
32纳他霉素的基因工程研究进展1999年AparicioJF和ColinaAJ等人研究了纳他霉素生长菌纳塔尔链霉菌的生物合成基因簇，发现其染色体组包含110Kb碱基对。
报道了由功能基因分隔的两个亚簇编码的聚酮合酶基因组，包含两个主要的基因pimS0和pimS1pimS0编码一个相对较小的（约193kDa）的乙酸激活聚酮合酶（PKS）基因，pimS1编码一个大约710kDa的多酶基因Il7j。
2000年AparicioJF和FoucesR等人报道了纳塔霉素生产菌纳塔尔链霉菌的一个含16个开放读码框，84985bp基因簇序列它编码聚酮合酶（PKS）的13个同源酶基因PKS被分配在五个巨大的多烯系统中（PIMS0一PIMS4）旧。
同年MariaVMendes和JesusFAparicio等人研究报道了纳塔尔链霉菌中的一个隐
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