亚洲太平洋地区慢性乙型肝炎处理共识一.docx

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亚洲太平洋地区慢性乙型肝炎处理共识一

亚洲太平洋地区慢性乙型肝炎处理共识

（一）

 [2005-9-2711:

20:

18]

（2005年最新报告）

Yun-FanLiaw,NancyLeung,RichardGuan,etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:

a2005update.Liverinternational2005;25:

472-489.

摘要：

背景/目的：

自2003年亚太共识报告修订后，很快又有大量关于慢性乙型肝炎治疗新资料的报道，因此有必要对共识进行修改和更新。

方法：

召开专家预备会对新资料进行分析和讨论并起草修改方案，修改内容在APASL全体会议上讨论并最后定稿。

结果：

对包括原有和新出现药物的有效性和安全性资料回顾后，形成19条推荐建议并提出需要进一步研究的问题和方向。

结论：

目前对于慢性乙型肝炎的治疗已有一定的效果，但仍不理想，需要研发新的药物和治疗策略以进一步改善治疗的预后。

共识建议事项

根据已经具有的背景知识，推荐为慢性乙型肝炎的建议如下。

对建议依据的资料进行分级：

Ⅰ级，至少有1个大系列联好设计、随机、对照试验。

Ⅱ级：

良好设计的大样本队列研究或病例对照研究。

Ⅲ级，病例系列、病例报道或有缺陷的临床试验。

Ⅳ级，根据临床专家经验的意见，描述性研究或专家委员会报告。

（注：

下列建议后括弧内的罗马字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ指分级）。

一般处理

在进行积极治疗前，对病人进行全面评估十分重要。

包括完整的生化检查、血液学检查和HBV复制状态等。

除针对肝病的治疗外，与病人商量和提出忠告不仅十分重要而且是关键的。

提供感染性/传播途径和家庭成员预防措施的知识，对生活方式诸如活动、饮食、饮酒、危险行为和导致合并其它肝病病毒等的劝告。

仔细随访和长期检测并合并给予的治疗方法，对每种治疗的选择包括适应症、风险/益处比、优缺点、价格和可能出现的问题，均应向病人详细解释。

治疗前仔细分析评价每个病人的具体情况是绝对必要的。

建议1：

在考虑进行药物治疗前必须做全面的评价并和病人商讨（Ⅳ）。

治疗适应症：

现有资料提示ALT正常病人对药物治疗的应答差，因而对这种病人不推荐药物治疗。

单药加强随访，第1年每隔3个月随访1次；以后对HBeAg阴性者每6个月检测一次。

对HCC高危人群（男性、年龄大于40岁，肝硬化，有严重肝病家族史）用超声和甲胎蛋白作为指标每3～6月监测一次。

有活动性HBV复制（HBeAg和/或HBV-DNA阳性）和ALT增高者，是治疗的候选人员。

治疗前建议做肝活检以了解肝纤维化的分期、坏死炎症分级和排除引起ALT升高的其它可能原因，作为抗病毒治疗的依据。

建议2：

除了肝硬化以外，ALT持续正常或轻微升高的病人不应给予治疗，但需每隔3－6月进行随访及对肝癌（HCC）进行监测（Ⅰ）。

建议3：

有病毒血症和ALT升高的病人，在治疗前建议做肝活检检查（Ⅳ）。

何时开始治疗

如果病人持续ALT增高>2ULN（至少间隔1个月的观察），应立即开始治疗。

病人如ALT有轻微增高的趋势（从正常或轻度水平）或ALT>5ULN（正常值上限），可能发生病情加剧和严重肝炎或肝脏失代偿，特别在有进展期肝纤维化。

应每1周或2周监测血清胆红素和凝血酶原时间，并立即开始治疗以防止肝脏失代偿的发生或恶化。

另一方面，这种病情加剧可能为自发性HBeAg血清转换的前奏，随后出现疾病缓解。

据此，如果没有肝脏失代偿问题，暂缓治疗观察3个月是合理的。

建议4：

血清HBV-DNA阳性（>105拷贝/ml）且ALT>2ULN的病人应该考虑进行治疗（Ⅰ）。

如有失代偿肝病或倾向的病人应尽早开始治疗（Ⅱ），否则应观察3－6个月（Ⅱ）。

亚洲太平洋地区慢性乙型肝炎处理共识

（二）

 [2005-9-2711:

24:

43]

（2005年最新报告）

用什么药物和何种策略

目前已经批准治疗慢性乙型肝炎的药物其长期持续疗效有一定的限度，因此在选择药物时需要仔细权衡疗效应答的几率、病人的年龄、疾病严重程度、不良反应和并发症等。

在确定的疗程，干扰素α（IFN－α）和聚乙二醇干扰素α（PegIFN－α2a）所达到的持久应答率比拉米夫定或阿得福韦高。

但IFN和PegIFN的不良反应较多，需密切监测。

除了肝脏失代偿的病人外，常规IFN、PegIFN－α2a、拉米夫定或阿得福韦均可考虑为起始的治疗。

根据病人的病情、肝功能、作用的快慢、不良反应、药物价格和病人的选择，作出个体化的用药选择。

无论HBeAg阳性或阴性，成人或儿童，有病毒血症伴有ALT>5ULN的病人，推荐拉米夫定，特别适用于涉及肝脏失代偿者。

阿得福韦可以是另外一种选择，但其抑制不能够度和作用速度略逊于拉米夫定。

虽然IFN疗法对ALT高水准病人也更有效，但不建议在这种情况下应用，因为不是立即有效和可能使病人出现失代偿。

肝硬化病人在用IFN后的肝炎发作可导致失代偿。

对于HBeAg阳性、ALT水平介于2－5×ULN的病人，选择常规IFN、PegIFNα2a、拉米夫定和阿得福韦哪一种治疗还不很明确，以上药物均可选用。

医师和病人在选择药物时需考虑每种药物的差别、价格等因素。

一般来说，不推荐在IFN或拉米夫定治疗前先用皮质激素诱导，只有在资深专家的医学中心才可审慎地使用，且不能用于进展期地病人。

对于ALT间歇或持续增高、HBeAg阴性、肝活检有中度至重度炎症和纤维化、HBV-DNA>105拷贝/ml的病人。

应用为期12个月的干扰素或PegIFNα2a的持续疗效高于相同疗效的拉米夫定。

拉米夫定和阿得福韦是另一种选择，当用拉米夫定时，需要权衡长期应用产生的耐药性病毒变异。

应按个体化的基础，根据疾病严重程度、肝炎发作的病史、肝脏功能、不良反应、药物价格和病人的选择作用用药的抉择。

建议5：

慢性乙型肝炎病人可以采用常规或聚乙二醇干扰素（Ⅰ）、拉米夫定（Ⅰ）、阿得福韦（Ⅰ）治疗，也可采用α1胸腺肽（Ⅱ）。

如果病人有失代偿性肝病，建议选用拉米夫定（Ⅱ）。

聚乙二醇干扰素α2b尚无在HBeAg阴性病人中的研究结果，尚没有被批准用于治疗慢性乙型肝炎。

如何监测

为了使治疗更具有最佳成本/效果，治疗后的充分监测至关重要。

建议6：

治疗期间，ALT、HBeAg和/或HBV-DNA应至少每3个月检测一次（Ⅰ）。

如用阿得福韦，应检查肾功能（Ⅰ）。

在IFN治疗期间，必须监测各种不良反应（Ⅰ）。

建议7：

在治疗结束后，ALT和HBV标志物（包括HBV-DNA）在最初的3个月应每月检测1次，以监测早期的复发。

然后每3个月（主要针对肝硬化病人和哪些HBeAg/HBV-DNA仍然阳性病人）或6个月（针对有应答者）检测1次（Ⅱ）。

对于无应答者，需要进一步的监测以发现延迟应答或当达到适应症时计划进行再治疗（Ⅱ）。

何时停止治疗

HBeAg阳性病人，不论有无应答，IFN疗法推荐疗程为4-6个月；HBeAg阴性病人为12个月。

停用IFN或建议观察6－12个月，了解延迟应答和应答持久性，以便考虑是否需再治疗或其它治疗。

α1胸腺肽的疗程为6个月，停药后观察12个月。

鉴于随着疗程延长，拉米夫定所致的YMDD变异也增加，如病人治疗后连续2次，间隔6个月，HBeAg血清学转换伴有HBV-DNAPCR法阴性或至少<105拷贝/ml，建议可停药。

拉米夫定治疗1年后，如HBeAg仍阳性，应根据个体的临床/病毒学应答和疾病程度考虑继续用药或停药。

拉米夫定可继续应用直至达到终点疗效或出现YMDD变异改用阿得福韦。

对于HBeAg阴性病人，最合适的疗程尚不明确，是否停药可根据临床应答和肝病程度来决定。

建议8：

IFN目前推荐疗程：

HBeAg阳性病人为4-6个月，而HBeAg阴性者则至少12个月（Ⅰ）。

对HBeAg阳性和阴性的病人，PegIFN的推荐疗程分别为6个月（Ⅱ）和12个月（Ⅰ）。

α1胸腺肽在HBeAg阳性（Ⅰ）和阴性（Ⅱ）病人中的推荐疗程均为6个月。

建议9：

拉米夫定或阿得福韦治疗的推荐疗程至少为1年（Ⅰ），对HBeAg阳性病人，当2次至少间隔6个月的检测，HBeAg血清学转换并伴有HBV－DNA检测不出时，可以停药（Ⅱ）。

对HBeAg阴性的病人，当3次至少6个月检测，HBV-DNA（PCR法）测不出和ALT正常时可以停药（Ⅱ）。

特殊情况病人的治疗

每个HIV病人如果有活动性HBV复制和ALT增高可考虑治疗。

根据病人的HIV状态决定治疗的需要。

如HIV尚不需治疗，可考虑对HBV用阿得福韦10mg/天单一疗法；但不宜用拉米夫定或替诺夫韦（Tenofuvir）的单一疗法，因易产生HIV耐药性。

如病人的HIV感染已经在治疗，建议在高活性抗逆转病毒疗法中运用替诺夫韦或拉米夫定/替诺夫韦联合。

建议10：

HIV感染者如不需治疗，优先用阿得福韦或IFN（如CD4>400），如病人的HIV在治疗中，抗逆转录病毒治疗方案中应包括替诺夫韦或拉米夫定/替诺夫韦联合（Ⅱ）。

在失代偿肝病病人，IFN常因有严重不良反应通常为禁忌或需减量治疗。

建议11：

具有明显的或即将失代偿性肝病的病人以拉米夫定为首选（Ⅱ）。

在免疫受损的病人，包括进行免疫抑制治疗或化学疗法的病人，HBV的再激活应认为是严重的并发症。

HBV激活通常发生于化疗的最初2个或3个疗程周期。

在明显黄疸和失代偿出现以前，早期应用拉米夫定治疗是有效的。

在化疗期间预防性抑制HBV是一个合理的措施。

目前尚无阿得福韦预防性治疗的报告。

建议12：

在接受免疫抑制治疗或化疗前，病人应查HBsAg（Ⅲ）。

如HBsAg阳性，在开始治疗前应预防性的给予拉米夫定，在免疫抑制治疗或化疗停止后，拉米夫定至少要用6周或以上（Ⅱ）。

正在用拉米夫定治疗的病人出现YMDD变异，一般是继续用拉米夫定以进一步抑制或防止回复野生株。

考虑到YMDD变异株的不良后果，以及发生一些YMDD变异株复制缺陷的完全恢复。

2个亚洲的研究建议停用拉米夫定。

他们认为继续应用拉米夫定无益处，且停药后是较安全的。

如有阿得福韦供应，可加用或改用阿得福韦。

如果不能获得“挽救治疗”药物，可选择停用拉米夫定及密切监测。

建议13：

拉米夫定治疗过程中如出现耐药性，可换用阿得福韦（Ⅰ）。

如果无法获得替补的药物，只能选择停用拉米夫定并密切观察（Ⅱ）。

对于同时感染HCV和/或HDV病人的治疗，目前资料有限，需进一步的研究。

亚洲太平洋地区慢性乙型肝炎处理共识（三）

 [2005-9-2711:

26:

38]

（2005年最新报告）

关于肝移植

肝移植的指征：

建议14：

如出现下列情况之一，可考虑肝移植（Ⅳ）：

①Child－Pugh积分≥10分。

②对利尿剂无效的腹水。

③门脉高压性消化道出血不能用内镜或TIPPS纠正。

④自发性腹膜炎。

⑤难以控制的肝性脑病。

⑥可逆性的危及生命肝外表现，如肝肺综合征、门脉肺动脉高压症和蛋白质热量营养不良等。

⑦不能切除的HCC，单个肝癌结节直径小于5cm，或3个以下直径小于3cm的癌结节，且不浸入血管和肝外器官。

最近核苷类似物治疗慢乙肝的进展，使肝移植前病人的治疗、预防（与HBIG合用）移植后的HBV复发和HBV相关的同种移植物感染有更多的选择。

建议15：

对所有PCR法HBV-DNA阳性和列入肝移植名单的HBV相关肝功能衰竭（急性或慢性）病人，应给予拉米夫定（100mg/天）（如耐药，用阿得福韦）。

对择期肝移植的病人最好在血清病毒载量至少下降2个Log10或测不出时在做肝移植（Ⅲ）。

建议16：

下列措施可以预防HBV再感染：

拉米夫定加每日肌注乙肝免疫球蛋白（HBIG）400－800单位，共1周，以后每月肌注400－800单位。

作为长期预防HBV再感染。

对血清抗HBs水平尚无确定的目标（Ⅲ）。

建议17：

如出现HBV相关的移植肝损伤应给予拉米夫定或阿得福韦（对已接受过拉米夫定的病人）（Ⅱ），同时减少皮质激素的用量，停用HBIG（Ⅲ）。

对于某些“低危”病人组，在移植后12个月，拉米夫定单一疗法可以替代HBIG加拉米夫定，这些病人包括在肝移植前未用拉米夫定治疗HBV-DNA阴性（杂交法）的病人，以及肝移植后接种疫苗持续产生抗HBs滴度达到保护水平者。

建议18：

肝移植后超过12个月或以上，对于“低危”病人可考虑将HBIG加拉米夫定改为单用拉米夫定（Ⅰ）。

建议19：

原来无HBV感染的病人，接受抗HBc（+）的供体时，应接受拉米夫定或HBIG长期预防性治疗（Ⅲ）。

未解决和需进一步研究的问题

核苷类似物治疗慢乙肝虽已取得进展，但仍有不足之处，特别是下列问题需进一步解决。

①ALT<2×ULN是否需治疗？

如治疗何时开始治疗和如何治疗？

②HBV基因型在治疗中的作用。

③在目前直接抗HBV药物中，何者为第一线药物？

④合并HCV何/或HDV感染者有何有效的治疗？

⑤皮质激素诱导/撤除、拉米夫定脉冲何免疫调节剂在治疗中的作用以及免疫调节剂的作用机制。

⑥联合治疗的价值。

⑦各种治疗策略的成本和效果。

⑧中医中药和其它草药在治疗中有何作用。

新药的开发、新的治疗策略如联合或序贯治疗，有望改进治疗结果。

（增补：

2005年5月中国的SFDA和美国的FDA先后批准聚乙二醇干扰素α2啊（派罗欣）可用于慢性乙型肝炎病人的治疗。

恩替卡韦在2005年3月被美国FDA批准上市，预期中国也将在近期被SFDA批准上市。

）